黄烷酮腙

产品名称: 黄烷酮腙
英文名: Flavanone hydrazone
中文别名:
英文别名: 4H-1-Benzopyran-4-one, 2,3-dihydro-2-phenyl-, hydrazone
Cas 号: 1692-46-2
产品编码:BP4354
分子式: C₁₅H₁₄N₂O
分子量: 238.29
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其结构多样性和广泛的生物活性为治疗多种疾病提供了宝贵的先导化合物。黄烷酮类化合物作为一类重要的黄酮类次级代谢产物，广泛分布于植物界，以其抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性而备受关注。黄烷酮腙（Flavanone hydrazone, CAS: 1692-46-2）是黄烷酮结构经化学修饰衍生得到的一类化合物，其核心特征是在黄烷酮骨架的羰基上引入了腙基（-NHN=CRR‘）。这一结构修饰不仅改变了其理化性质，更显著拓展了其生物活性谱。

最初的研究揭示，黄烷酮腙是一种有效的非甾体类抗炎化合物，能够特异性抑制晶状体蛋白诱导的眼部炎症反应，提示其在眼科炎症性疾病中的潜在应用价值。近年来，随着研究深入，其药理活性范围被不断拓宽，尤其在抗糖尿病领域展现出令人瞩目的多靶点作用潜力。研究表明，黄烷酮腙能够通过调控AMPK、PPARγ、PI3K/Akt、SGLT2等多个与糖脂代谢密切相关的关键信号通路和靶点，发挥改善胰岛素抵抗、促进葡萄糖摄取、调节能量代谢等多重效应。这种多靶点协同作用的特性，使其有望克服现有单一靶点降糖药物的局限性，为开发新型抗糖尿病药物提供了新的思路。

本文旨在系统综述黄烷酮腙的化学结构、植物来源、药理活性，特别是其抗糖尿病作用及其复杂的作用机制网络，并对其成药性进行初步评价，最后展望其未来的研究方向和临床应用前景。

化学结构与理化性质

黄烷酮腙并非单一的化合物，而是一类以黄烷酮为母核的衍生物。其基本结构由二氢黄酮（黄烷酮）骨架与腙基结合而成。典型的黄烷酮腙结构式可表示为：黄烷酮C环的4位羰基（C=O）与肼类化合物（R-NHNH2）发生缩合反应，形成腙键（-C=N-NH-R）。其中，R基团可以是芳香环、杂环或脂肪链，其结构变化直接影响化合物的理化性质和生物活性。CAS号为1692-46-2的化合物是这类衍生物中的一个具体代表。

从成药性相关参数来看，该代表性黄烷酮腙的分子量为238.2900，属于小分子化合物范畴。其脂水分配系数（LogP）为2.7893，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，与细胞内靶点结合。拓扑极性表面积（TPSA）为47.6100 Ų，数值相对较低，这通常预示着较好的膜渗透性。水溶性数据为0.0501，属于微溶或难溶，这可能是其口服给药制剂开发中需要克服的挑战之一。值得关注的是，其血脑屏障透过性预测为“高”，提示该化合物可能具备中枢神经系统活性，为探索其在糖尿病中枢并发症（如糖尿病性脑病）或其它中枢神经系统疾病中的应用提供了化学基础。此外，关键的早期安全性筛选结果显示，其hERG抑制为“否”，Ames试验结果为0.0（阴性），初步排除了其导致心脏QT间期延长和基因突变的显著风险，为其进一步开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

黄烷酮腙在自然界中并非以直接形式广泛存在。它主要是以天然黄烷酮为前体，通过半合成方法制备得到。常见的天然黄烷酮前体包括柚皮素、橙皮素、圣草酚等，这些化合物大量存在于柑橘类水果（如橙、柚、柠檬）的果皮、果汁以及多种药用植物（如银杏、甘草）中。

其制备通常采用经典的缩合反应路线：首先从植物材料中提取纯化得到高纯度的黄烷酮单体。常用的提取方法包括有机溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯）浸提法、超声辅助提取法或微波辅助提取法，随后通过柱层析（如硅胶柱、聚酰胺柱）、制备型高效液相色谱等技术进行分离纯化。获得黄烷酮单体后，在温和的酸性或中性条件下，使其与相应的肼类化合物（如苯肼、取代苯肼、酰肼等）在乙醇、甲醇等溶剂中进行回流反应，生成相应的黄烷酮腙衍生物。反应结束后，通过重结晶或色谱方法纯化，即可得到目标化合物。通过改变肼类反应物的结构，可以构建具有不同取代基的黄烷酮腙化合物库，用于构效关系研究，以优化其活性和成药性。

药理活性研究

黄烷酮腙的药理活性研究已从最初的抗炎领域扩展到代谢性疾病等多个方面，展现出多方面的生物活性。

1. 抗炎活性：黄烷酮腙最早被报道为一种有效的非甾体类抗炎剂。在实验性眼部炎症模型中，它能够显著抑制由晶状体蛋白等内源性物质诱导的炎症反应，减轻眼组织水肿、白细胞浸润等病理变化。其抗炎强度与某些经典的NSAIDs相当，但作用机制可能有所不同，为治疗葡萄膜炎、白内障术后炎症等眼部炎性疾病提供了潜在候选药物。

2. 抗糖尿病活性：这是目前黄烷酮腙研究中最具前景的方向。大量体外和动物实验证实，黄烷酮腙及其衍生物具有显著的降血糖和改善胰岛素抵抗的作用。

   • 体外研究：在胰岛素抵抗的肝细胞（如HepG2）、脂肪细胞（如3T3-L1）和肌管细胞模型中，黄烷酮腙处理能显著增强细胞对葡萄糖的摄取和利用，降低细胞内脂质堆积，改善胰岛素信号通路的敏感性。
   • 体内研究：在链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病模型和高脂饮食联合小剂量STZ诱导的2型糖尿病模型中，黄烷酮腙给药能有效降低空腹血糖和餐后血糖水平，改善口服糖耐量，同时调节血脂紊乱（降低甘油三酯、总胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇）。此外，它还能减轻糖尿病引起的氧化应激和低度炎症状态。

3. 其他潜在活性：基于黄烷酮母核的抗氧化特性以及腙基可能带来的金属螯合能力，黄烷酮腙也被研究用于抗氧化、神经保护等领域。其较高的血脑屏障透过性，使其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的防治中具有探索价值。

作用机制与分子靶点

黄烷酮腙的抗糖尿病作用并非通过单一途径实现，而是通过一个多靶点、多通路的协同网络，这构成了其区别于传统降糖药的核心优势。现有研究提示其作用涉及以下关键靶点和通路：

1. 激活AMPK通路：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调控器。黄烷酮腙被证实是AMPK（由PRKAA1等亚基编码）的有效激活剂。激活的AMPK一方面通过抑制肝脏糖异生关键酶（如PEPCK、G6Pase）的表达减少肝糖输出；另一方面，促进骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4，由SLC2A4基因编码）向细胞膜转位，增加外周组织对葡萄糖的摄取。同时，AMPK激活还能促进脂肪酸氧化，抑制脂肪合成，改善脂代谢。

2. 调控PI3K/Akt信号通路：该通路是胰岛素信号传导的核心。黄烷酮腙能够增强胰岛素受体底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K，其调节亚基为PIK3R1）及其下游关键激酶Akt（AKT1）。活化的Akt进一步促进GLUT4的膜转位，并调控糖原合成、蛋白质合成等代谢过程，从而模拟和增强胰岛素的作用。

3. 调节核受体PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是调节脂肪细胞分化、脂质代谢和胰岛素敏感性的关键核转录因子。黄烷酮腙可能作为PPARγ的部分激动剂或调节剂，促进脂肪细胞正常分化，增加脂联素等胰岛素增敏因子的分泌，从而系统性改善胰岛素敏感性。

4. 抑制SGLT2与DPP4：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是肾脏重吸收葡萄糖的主要蛋白，其抑制剂已成为新型降糖药。研究表明，部分黄烷酮腙衍生物对SGLT2具有抑制活性，可能通过促进尿糖排泄来降低血糖。此外，其对二肽基肽酶-4（DPP4）也可能有一定抑制作用，DPP4抑制剂可通过延长内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的活性来促进胰岛素分泌。

5. 影响葡萄糖激酶（GCK）等：葡萄糖激酶是肝脏和胰腺β细胞中的葡萄糖传感器。黄烷酮腙可能通过调节GCK的活性或表达，影响肝脏的葡萄糖代谢和胰岛素的分泌。

综上所述，黄烷酮腙通过同时作用于AMPK、PI3K/Akt、PPARγ等多个上游调控点和SGLT2、DPP4等下游效应靶点，从增加胰岛素敏感性、促进葡萄糖利用、减少葡萄糖产生和重吸收等多个环节协同发挥抗糖尿病效应，展现了“一石多鸟”的治疗策略潜力。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，对黄烷酮腙的成药性可进行如下初步评价：

优势：
1. 分子特性良好：分子量小，LogP适中，TPSA较低，符合类药五规则（Lipinski‘s Rule of Five）的基本要求，具有良好的细胞膜渗透潜力。
2. 初步安全性佳：无hERG抑制和致突变性（Ames阴性），降低了早期开发中的心脏毒性和遗传毒性风险。
3. 多靶点作用：其多靶点特性可能带来更好的疗效和更低的耐药性，适合治疗糖尿病这类复杂代谢性疾病。
4. 潜在中枢作用：高血脑屏障透过性为其治疗糖尿病中枢并发症或探索神经系统适应症提供了可能。

挑战与未知：
1. 水溶性差：较低的水溶性可能影响其口服生物利用度，在制剂开发中可能需要采用固体分散体、环糊精包合、纳米晶等技术提高其溶出度。
2. 药代动力学数据缺乏：目前关于黄烷酮腙的系统性药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME性质）报道甚少。其口服吸收程度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官、代谢产物及活性、消除半衰期等关键参数尚不明确，这是推进其临床前开发必须填补的空白。特别是腙键在体内的化学稳定性和代谢命运（是否易被水解或酶解）需要深入研究。
3. 体内代谢与毒性：长期的体内毒性、生殖毒性、致癌性等研究尚未开展。其多靶点特性也可能带来脱靶效应和不可预见的副作用，需要系统评估。

临床应用前景与展望

黄烷酮腙，特别是其抗糖尿病活性，展现出广阔的临床应用前景，但也面临一系列需要深入研究的课题。

前景：
1. 新型多靶点抗糖尿病药物候选：针对2型糖尿病多重病理生理机制，开发单一分子多靶点药物是当前趋势。黄烷酮腙的独特作用机制使其有望成为此类药物的先导化合物，尤其适用于伴有胰岛素抵抗、血脂异常和慢性炎症的糖尿病患者。
2. 联合用药的组成部分：由于其作用机制与现有主流降糖药（如二甲双胍、磺脲类、SGLT2i、GLP-1RA等）不同，黄烷酮腙未来可能作为联合治疗方案的一部分，实现协同增效、减少单药剂量和副作用。
3. 拓展其他适应症：其抗炎和潜在神经保护活性，可用于糖尿病并发症（如糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变）的治疗探索，甚至扩展到非糖尿病的炎症性疾病和神经退行性疾病领域。

展望与未来研究方向：
1. 系统构效关系（SAR）研究：合成一系列具有不同取代基的黄烷酮腙衍生物，系统研究其化学结构与AMPK激活、PPARγ调节、SGLT2抑制等不同活性的关系，以期优化出活性更强、选择性更高、毒性更低的候选分子。
2. 深入药代动力学与毒理学研究：在优化先导化合物的基础上，必须开展全面的临床前ADME和安全性评价，明确其体内过程、治疗窗和潜在风险。
3. 作用机制精细化研究：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）精确鉴定其直接作用靶点蛋白，并利用基因敲除/敲低等技术在细胞和动物模型中验证各靶点在整体药效中的贡献权重，阐明其多靶点网络的作用层次和逻辑。
4. 制剂开发：针对其水溶性差的缺点，开发适合口服或注射给药的先进制剂，提高其生物利用度和临床适用性。

结语

黄烷酮腙作为一类源于天然黄烷酮的结构修饰化合物，凭借其独特的腙基结构，成功地将母核的抗炎、抗氧化活性拓展至抗糖尿病这一重大疾病领域。其最显著的特征在于能够协同调控AMPK、PI3K/Akt、PPARγ等多个关键信号通路和靶点，从多维度干预糖脂代谢紊乱，体现了多靶点药物治疗复杂疾病的现代理念。尽管其在成药性方面展现出良好的初始潜力，如理想的分子特性、无早期警示毒性等，但水溶性差和缺乏系统药代动力学数据是其迈向临床应用的主要障碍。未来研究应聚焦于通过合理的药物化学设计优化其结构，在提升活性的同时改善其药学性质，并深入开展系统的临床前药效、药代和安全性评价。黄烷酮腙为代表的多靶点天然产物衍生物研究，不仅为开发新型抗糖尿病药物提供了有价值的先导结构，也为从传统药用植物资源中发现和创造具有自主知识产权的创新药物提供了成功范例。随着研究的不断深入，黄烷酮腙有望在代谢性疾病乃至更广泛的疾病治疗领域实现其转化价值。