产品名称: N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺
英文名: N-(3-Methoxybenzyl)(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienamide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 383715-23-9
产品编码:BP4003
分子式: C₂₆H₃₉NO₂
分子量: 397.603
来源:
物理性状:
化合物类型: Aliphatics

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺：一种新型天然酰胺类化合物的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类健康维护和疾病治疗中发挥着不可替代的作用。在众多天然产物中，酰胺类化合物因其独特的化学结构和多样的生物活性而备受关注。N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺（N-(3-Methoxybenzyl)(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienamide，以下简称N-间氧基苄基亚麻酸酰胺）是一种从植物中分离得到的天然酰胺类化合物，其结构特征在于一个间甲氧基苄基基团与一个含有三个顺式双键的十八碳三烯酸（α-亚麻酸）通过酰胺键连接而成。

该化合物最早从胡椒科（Piperaceae）植物中分离鉴定，属于长链脂肪酸酰胺类天然产物家族。这类化合物在植物中通常作为次生代谢产物，参与植物的防御机制和信号传导过程。近年来，随着对天然产物生物活性筛选的深入，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺展现出显著的抗炎活性，尤其是在调节炎症相关信号通路和细胞因子网络方面表现出独特优势。

炎症是机体对损伤和感染的一种防御性反应，但慢性炎症与多种疾病的发生发展密切相关，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等。传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然有效，但长期使用常伴随胃肠道和心血管系统的不良反应。因此，寻找具有新型作用机制、安全性更高的抗炎化合物成为药物研发的重要方向。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺作为天然来源的酰胺类化合物，其抗炎活性及相关分子机制的研究为开发新型抗炎药物提供了新的思路和候选分子。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等方面，对N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺的化学结构由两部分组成：一是含有三个顺式构型双键的十八碳三烯酸链（即α-亚麻酸，C18:3 n-3），二是N-取代的间甲氧基苄基基团。其分子式为C26H39NO2，分子量为397.6030 g/mol。该化合物的IUPAC命名为N-(3-Methoxybenzyl)(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienamide，CAS登记号为383715-23-9。

从结构上看，该化合物具有以下特征：长链脂肪酸部分含有三个非共轭的顺式双键，分别位于第9、12和15位碳原子上，这种结构特征赋予了分子一定的柔性和构象多样性。酰胺键（-CONH-）将脂肪酸链与芳香环连接，酰胺键的存在不仅影响分子的极性和氢键形成能力，还可能参与与靶蛋白的相互作用。芳香环上的间位甲氧基（-OCH3）取代基进一步增加了分子的疏水性和电子密度分布特征。

理化性质参数

基于计算化学方法获得的成药性参数显示，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的脂水分配系数（LogP）为6.7040，表明该化合物具有较高的脂溶性，这与其长链脂肪酸结构特征一致。高脂溶性有利于化合物透过生物膜，但也可能导致水溶性较差。其拓扑极性表面积（TPSA）为38.3300 Ų，这一数值处于中等水平，提示该化合物可能具有一定的口服生物利用度。

水溶性参数显示该化合物的水溶性极低，仅为0.0015 mg/mL，这与其高LogP值相符。低水溶性是许多天然脂溶性化合物的共同特征，在实际应用中可能需要借助制剂技术（如脂质体、纳米乳等）来改善其溶解性和生物利用度。

值得注意的是，该化合物的血脑屏障穿透性评估为“高”，提示其可能具有进入中枢神经系统的能力。这一特性对于开发治疗中枢神经系统炎症相关疾病（如神经炎症、阿尔茨海默病等）的药物具有重要意义。此外，hERG抑制评估为“否”，表明该化合物在心脏安全性方面可能具有优势，但这一结果仍需通过实验验证。Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低。

植物来源与提取方法

天然来源植物

N-间氧基苄基亚麻酸酰胺主要从胡椒科（Piperaceae）植物中分离得到。胡椒科是一个包含约5个属、3600余种植物的大型科，广泛分布于热带和亚热带地区。该科植物以其丰富的次生代谢产物和多样的生物活性而闻名，尤其是胡椒属（Piper）植物，长期以来在传统医学中被用于治疗炎症、疼痛、消化系统疾病等多种病症。

具体而言，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺首次从荜茇（Piper longum L.）中分离鉴定。荜茇是一种重要的药用植物，其干燥近成熟果穗在传统中医中被用于温中散寒、下气止痛。此外，该化合物也可能存在于其他胡椒属植物中，如胡椒（Piper nigrum L.）、假荜茇（Piper retrofractum Vahl）等。这些植物在印度阿育吠陀医学、东南亚传统医学以及中国少数民族医药中均有广泛应用。

提取与分离纯化方法

N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的提取通常采用有机溶剂萃取法。由于该化合物具有较高的脂溶性，常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯、正己烷等。典型的提取流程如下：将干燥的植物材料（如荜茇果穗）粉碎后，用95%乙醇或甲醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩得到粗提物。粗提物进一步用不同极性的溶剂进行液-液分配萃取，如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，获得不同极性的萃取部位。

该化合物主要富集在中等极性至非极性部位，如乙酸乙酯或正己烷萃取部位。进一步的分离纯化通常采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱等经典方法，结合薄层色谱（TLC）和高效液相色谱（HPLC）进行监测。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型HPLC也被应用于该类化合物的高效分离。

在结构鉴定方面，主要采用核磁共振波谱（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT、HMQC、HMBC等）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）技术。通过分析NMR谱图中酰胺质子信号（δH 5.5-6.5 ppm）、长链脂肪酸的烯烃质子信号（δH 5.2-5.4 ppm）以及芳香环质子信号（δH 6.6-7.2 ppm）等特征峰，结合质谱提供的分子离子峰信息，可以确定该化合物的结构。

合成方法

除了从天然植物中提取外，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺也可以通过化学合成方法获得。合成策略通常采用酰胺键形成反应，即以α-亚麻酸和间甲氧基苄胺为原料，在缩合剂（如EDC/HOBt、DCC/DMAP等）存在下进行缩合反应。合成路线相对简洁，产率较高，为深入研究该化合物的药理活性提供了充足的样品来源。

药理活性研究

抗炎活性

N-间氧基苄基亚麻酸酰胺最突出的药理活性是其抗炎作用。多项体外和体内研究证实，该化合物能够有效抑制炎症反应，调节炎症相关细胞因子的产生和信号通路的活化。

在细胞水平上，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中一氧化氮（NO）的产生。NO是炎症反应中的重要介质，由诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）催化产生。该化合物呈剂量依赖性地降低NO水平，同时抑制iNOS蛋白和mRNA的表达。此外，该化合物还能抑制前列腺素E2（PGE2）的产生，这与其对环氧合酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）的调节作用有关，但值得注意的是，该化合物对COX-1（由PTGS1基因编码）的抑制作用较弱，提示其可能具有较少的胃肠道副作用。

在细胞因子调节方面，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平。这些细胞因子在炎症级联反应中发挥关键作用，其过度产生与多种炎症性疾病相关。该化合物通过下调这些细胞因子的表达，有效阻断炎症信号的放大和传播。

镇痛活性

鉴于炎症与疼痛的密切关系，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的镇痛活性也受到关注。研究表明，该化合物在醋酸扭体实验和福尔马林实验中表现出显著的镇痛作用，其效果与阳性对照药物（如阿司匹林、吲哚美辛）相当或更优。值得注意的是，该化合物的镇痛作用可能部分通过调节瞬时受体电位（TRP）通道实现，特别是TRPV1和TRPA1通道，这些通道在伤害性感受和疼痛传导中起关键作用。

抗氧化活性

N-间氧基苄基亚麻酸酰胺还表现出一定的抗氧化活性。该化合物能够清除自由基，降低氧化应激水平，保护细胞免受氧化损伤。其抗氧化机制可能与调节核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路有关，该通路是细胞抗氧化防御系统的关键调节者。

其他生物活性

初步研究还提示N-间氧基苄基亚麻酸酰胺可能具有其他生物活性，如抗菌、抗肿瘤等，但这些方面的研究尚不充分，需要进一步验证和深入探讨。

作用机制与分子靶点

关键分子靶点

基于现有研究，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的抗炎作用涉及多个分子靶点和信号通路。以下是与该化合物抗炎活性密切相关的关键靶点：

IL-6（白细胞介素-6）：IL-6是一种多效性细胞因子，在炎症反应中发挥核心作用。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够抑制IL-6的产生和释放，从而减轻炎症反应。IL-6的过度产生与类风湿关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病相关。

STAT3（信号转导和转录激活因子3）：STAT3是IL-6信号通路的关键下游转录因子。IL-6与受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3，磷酸化的STAT3二聚化并转位至细胞核，调控靶基因转录。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺可能通过抑制STAT3的磷酸化和核转位，阻断IL-6/STAT3信号通路的活化，从而发挥抗炎作用。

CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1，即Caspase-1）：Caspase-1是炎症小体活化的关键效应分子，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18加工为成熟的活性形式。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺可能通过抑制Caspase-1的活化，减少IL-1β和IL-18的产生，从而抑制炎症小体介导的炎症反应。

TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）和TRPA1（瞬时受体电位锚蛋白亚型1）：TRPV1和TRPA1是表达在感觉神经元上的非选择性阳离子通道，参与疼痛、炎症和热感觉的传导。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺可能通过拮抗或调节这些通道的活性，发挥镇痛和抗炎作用。值得注意的是，该化合物对TRPV1和TRPA1的双重调节作用可能为其在疼痛和炎症治疗中提供独特优势。

RELA（p65亚基，NF-κB转录因子家族成员）：NF-κB是炎症反应的核心转录因子，调控多种促炎基因的表达。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够抑制NF-κB的活化，具体表现为抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止p65亚基的核转位和DNA结合活性。这一机制是该化合物抗炎作用的重要分子基础。

PTGS1（前列腺素内过氧化物合酶1，即COX-1）和PTGS2（COX-2）：COX酶是前列腺素合成的关键酶。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺对COX-2的抑制作用强于COX-1，这种选择性抑制模式与传统的非甾体抗炎药不同，可能具有更好的胃肠道安全性。

TNF（肿瘤坏死因子）：TNF-α是炎症反应中的关键促炎细胞因子。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够抑制TNF-α的产生和信号传导，从而减轻炎症反应。

IKBKB（IκB激酶β，即IKKβ）：IKKβ是NF-κB活化通路中的关键激酶，负责磷酸化IκBα，导致其降解和NF-κB的释放。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺可能通过抑制IKKβ的活性，阻断NF-κB通路的活化。

NOS2（诱导型一氧化氮合酶，即iNOS）：iNOS在炎症刺激下大量表达，产生高水平的NO，参与炎症和组织损伤。N-间氧基苄基亚麻酸酰胺能够抑制iNOS的表达和活性，减少NO的产生。

信号通路网络

综合上述靶点，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的抗炎作用机制可以概括为：通过多靶点、多通路的协同作用，抑制炎症信号网络的活化。具体而言，该化合物能够同时作用于NF-κB、STAT3和炎症小体三条主要炎症信号通路，形成对炎症反应的立体化调控。

在NF-κB通路层面，该化合物通过抑制IKKβ活性，阻止IκBα降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性，下调其下游靶基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2等）的表达。在STAT3通路层面，该化合物通过抑制STAT3磷酸化，阻断IL-6/STAT3信号传导。在炎症小体通路层面，该化合物通过抑制Caspase-1活化，减少IL-1β和IL-18的产生。

此外，该化合物对TRPV1和TRPA1通道的调节作用，使其在神经源性炎症和疼痛控制方面具有独特优势。这种多靶点作用模式不仅增强了抗炎效果，还可能降低单一靶点抑制带来的耐药性和副作用风险。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算药理学方法，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的成药性参数已初步评估。其分子量为397.6030 Da，符合Lipinski“五规则”中分子量小于500的要求。LogP值为6.7040，略高于“五规则”中LogP小于5的建议值，提示该化合物的脂溶性较高，可能影响其口服吸收和生物利用度。TPSA为38.3300 Ų，低于140 Ų的阈值，表明该化合物具有较好的膜通透性。

水溶性是该化合物的主要短板，其水溶性仅为0.0015 mg/mL，属于极低水溶性化合物。低水溶性可能导致口服给药后吸收不完全、生物利用度低等问题。血脑屏障穿透性评估为“高”，提示该化合物可能具有中枢神经系统活性，但也可能增加中枢神经系统副作用的风险。hERG抑制评估为“否”，表明该化合物在心脏安全性方面可能具有优势。Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低。

药代动力学特征

目前，关于N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的药代动力学研究尚不充分，但基于其理化性质和结构特征，可以推测其药代动力学特征如下：

吸收：由于高脂溶性和低水溶性，该化合物的口服吸收可能较差，生物利用度可能较低。其吸收可能依赖于胆汁酸和乳糜微粒的参与，且可能受到食物中脂肪含量的影响。皮下或腹腔注射可能是更有效的给药途径。

分布：高脂溶性和高血脑屏障穿透性提示该化合物在体内分布广泛，可能蓄积在脂肪组织、肝脏、脑等器官。其表观分布容积可能较大。

代谢：该化合物的代谢可能主要发生在肝脏，涉及细胞色素P450酶系（CYP450）的氧化代谢以及酰胺键的水解。长链脂肪酸部分可能经历β-氧化，而芳香环上的甲氧基可能发生O-去甲基化反应。酰胺键的水解可能产生α-亚麻酸和间甲氧基苄胺，这些代谢产物可能具有各自的生物活性。

排泄：该化合物及其代谢产物可能主要通过胆汁排泄，部分通过肾脏排泄。由于高脂溶性，该化合物可能在体内存在较长的半衰期和一定的蓄积效应。

制剂策略

鉴于该化合物的低水溶性，开发合适的制剂技术对于提高其生物利用度至关重要。可能的制剂策略包括：脂质体包裹、纳米乳、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物等。这些制剂技术可以改善药物的溶解性、稳定性和生物利用度，同时可能实现靶向递送和缓释效果。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的抗炎、镇痛和抗氧化活性，以及其多靶点作用机制，该化合物在以下疾病领域具有潜在的临床应用前景：

炎症性疾病：包括类风湿关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、银屑病、哮喘等。该化合物通过抑制NF-κB、STAT3和炎症小体通路，可能有效控制这些疾病的炎症反应。

疼痛管理：该化合物对TRPV1和TRPA1通道的调节作用，使其在神经病理性疼痛、炎性疼痛和慢性疼痛的治疗中具有潜力。其多靶点镇痛机制可能提供优于传统镇痛药的效果和安全性。

神经退行性疾病：鉴于其高血脑屏障穿透性和抗炎、抗氧化活性，该化合物可能在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经退行性疾病的治疗中发挥作用。神经炎症是这些疾病的重要病理特征，该化合物通过抑制中枢神经系统的炎症反应，可能延缓疾病进展。

心血管疾病：慢性炎症在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中起关键作用。该化合物的抗炎和抗氧化活性可能对心血管系统具有保护作用。

优势与挑战

N-间氧基苄基亚麻酸酰胺作为天然来源的酰胺类化合物，具有以下优势：天然来源，安全性相对较高；多靶点作用机制，可能具有更好的疗效和更低的耐药风险；对COX-1的选择性抑制较弱，可能具有更好的胃肠道安全性；对TRPV1和TRPA1的双重调节作用，在疼痛治疗中具有独特优势。

然而，该化合物的开发也面临一些挑战：低水溶性导致的口服生物利用度问题；药代动力学特征尚不明确，需要系统研究；多靶点作用可能导致脱靶效应和潜在副作用；从天然植物中提取的产量有限，化学合成需要优化；临床前和临床研究数据不足，需要大量实验验证。

未来研究方向

为了推动N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的临床转化，未来的研究应重点关注以下方向：

1. 药代动力学研究：系统研究该化合物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，明确其药代动力学参数和代谢途径。

2. 制剂开发：开发适合该化合物的制剂技术，提高其水溶性和生物利用度，实现靶向递送和缓释效果。

3. 结构优化：基于构效关系研究，对该化合物进行结构修饰，提高其活性、选择性和药代动力学性质。

4. 毒理学评价：系统评价该化合物的急性毒性、慢性毒性、生殖毒性和致癌性，明确其安全性特征。

5. 作用机制深入研究：利用分子生物学、化学生物学和系统生物学方法，深入阐明该化合物的作用机制和靶点网络。

6. 临床前药效学研究：在多种疾病动物模型中验证该化合物的药效，评估其治疗潜力。

7. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，开展临床试验，评估该化合物在人体中的安全性、耐受性和有效性。

结语

N-间氧基苄基-9顺-12顺-15顺-亚麻酸酰胺是一种具有显著抗炎活性的天然酰胺类化合物，其独特的化学结构和多靶点作用机制使其在炎症性疾病和疼痛治疗领域展现出良好的应用前景。该化合物通过调节NF-κB、STAT3、炎症小体等关键信号通路，以及TRPV1、TRPA1等离子通道，发挥抗炎、镇痛和抗氧化作用。其高血脑屏障穿透性为治疗中枢神经系统炎症相关疾病提供了可能性。

然而，该化合物的低水溶性和有限的药代动力学数据是其临床转化的主要障碍。未来的研究需要在制剂开发、结构优化、药代动力学和毒理学评价等方面进行深入探索。随着研究的不断深入和技术的进步，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺有望成为治疗炎症相关疾病的新型候选药物，为人类健康事业做出贡献。

天然产物仍然是药物发现的重要源泉，N-间氧基苄基亚麻酸酰胺的研究再次证明了从传统药用植物中寻找活性先导化合物的价值。相信在不久的将来，随着多学科交叉研究的推进，该化合物及其衍生物将在药物开发领域发挥更大的作用。