柚皮素三甲醚

产品名称: 柚皮素三甲醚
英文名: Naringenin trimethyl ether
中文别名:
英文别名: Naringenin trimethyl ether
Cas 号: 38302-15-7
产品编码:SBP00403
分子式: C₁₈H₁₈O₅
分子量: 314.337
来源:
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

柚皮素三甲醚的核磁图谱

柚皮素三甲醚的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可或缺的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。柚皮素（Naringenin），即4',5,7-三羟基二氢黄酮，是柑橘类水果中含量丰富的二氢黄酮类化合物，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保肝等多种药理作用。然而，天然黄酮类化合物往往因水溶性差、代谢不稳定、生物利用度低等缺陷，限制了其直接的临床应用。对天然产物进行结构修饰，特别是对酚羟基进行甲基化，是改善其理化性质、增强生物活性、提高代谢稳定性的有效策略之一。

柚皮素三甲醚（Naringenin trimethyl ether，简称NTE），即柚皮素分子中三个酚羟基（4', 5, 7位）全部被甲氧基取代的衍生物，其化学名为4',5,7-三甲氧基二氢黄酮。与母体化合物柚皮素相比，NTE的脂溶性显著增强，分子构象和电子云分布发生改变，从而可能带来全新的药理活性谱和作用机制。值得注意的是，NTE并非完全的人工合成产物，它天然存在于某些植物中，例如四季米仔兰（Aglaia duperreana）的枝、叶中。早期的研究发现，NTE具有显著的杀螺活性，对福寿螺（Pomacea canaliculata）的LC50值低至3.9 μg/mL，显示出作为环境友好型杀螺剂的潜力。

近年来，随着对天然黄酮甲醚类化合物研究的深入，NTE的抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤等潜在药理活性逐渐被揭示，其作用靶点涉及核因子E2相关因子2（NRF2）、酪氨酸酶（TYR）、基质金属蛋白酶（MMPs）等多个关键分子。本文旨在对柚皮素三甲醚的化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景进行系统综述，以期为这一天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

柚皮素三甲醚的化学名称为4',5,7-三甲氧基二氢黄酮，属于二氢黄酮类化合物。其母核结构为二氢黄酮，即C环为饱和的二氢吡喃酮环，区别于黄酮的C2-C3双键。在母核的A环5位和7位，以及B环的4'位，三个羟基（-OH）全部被甲氧基（-OCH₃）取代。其分子式为C₁₈H₁₈O₅，分子量为314.3370 g/mol。CAS登记号为38302-15-7。

从结构特征来看，甲氧基的引入对NTE的理化性质产生了决定性影响。首先，甲氧基是疏水性基团，其取代羟基后，分子整体的脂溶性显著增加。计算得到的LogP值为3.1160，远高于母体柚皮素（LogP约为2.5-2.7），表明NTE更易于穿透生物膜，包括血脑屏障（BBB）。成药性参数也明确指出其BBB透过性为“高”，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能。其次，甲氧基的引入减少了分子中可形成氢键的供体数量。NTE的氢键受体数为5（来自三个甲氧基的氧原子和C环羰基氧），而氢键供体数为0。拓扑极性表面积（TPSA）为53.9900 Ų，符合口服药物的常规标准（通常<140 Ų）。水溶性方面，NTE的计算水溶性值仅为0.0197 mg/mL，属于难溶性化合物，这与其高脂溶性一致。这种低水溶性是限制其体内生物利用度的主要因素之一，也是后续剂型设计需要解决的关键问题。

在光谱特征上，由于C环饱和，NTE的紫外吸收光谱主要体现A环苯甲酰基和B环桂皮酰基的特征，但与具有C2=C3双键的黄酮相比，其最大吸收波长会发生蓝移。核磁共振氢谱和碳谱中，三个甲氧基的质子信号（约δ 3.8-3.9 ppm）和碳信号（约δ 55-60 ppm）是其特征性标志。质谱中，分子离子峰[M+H]⁺为315，其裂解方式主要涉及C环的RDA（Retro-Diels-Alder）裂解，产生特征性的A环和B环碎片离子。

植物来源与提取方法

柚皮素三甲醚在自然界中并非普遍存在，其分布相对有限。目前已知的主要植物来源是楝科（Meliaceae）米仔兰属（Aglaia）植物。具体而言，NTE被报道为四季米仔兰（Aglaia duperreana）枝、叶中的一种活性成分。四季米仔兰是一种分布于东南亚地区的灌木或小乔木，其提取物在传统医学中用于治疗炎症、发热等疾病。此外，也有研究从其他米仔兰属植物，如Aglaia odorata（米兰）中分离得到NTE，但含量可能较低。除了米仔兰属，NTE也可能作为微量成分存在于其他富含黄酮类化合物的植物中，但并非其主要来源。

从植物中提取NTE通常遵循经典的天然产物化学分离流程，主要步骤包括提取、粗分和纯化。

1. 提取：由于NTE脂溶性较强，通常选用中等极性的有机溶剂进行提取。最常用的溶剂是乙醇或甲醇，也可使用乙酸乙酯或氯仿。通常采用冷浸法或回流提取法，将干燥粉碎的植物材料（如四季米仔兰的枝叶）与溶剂充分接触，反复提取数次，合并提取液，减压浓缩得到总浸膏。

2. 粗分：总浸膏通常成分复杂，需要进行初步分离。常用的方法是液-液萃取，即利用不同极性溶剂对浸膏进行分级。例如，将总浸膏悬浮于水中，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂萃取。由于NTE脂溶性高，它主要富集在石油醚或氯仿萃取层中。

3. 纯化：获得富含NTE的萃取层后，需要采用色谱技术进行进一步纯化。最经典的方法是硅胶柱色谱法，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等混合溶剂系统进行梯度洗脱。此外，Sephadex LH-20凝胶柱色谱也常用于黄酮类化合物的纯化，可根据分子大小进行分离。对于含量较低或分离难度较大的情况，可结合制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进行精制，以获得高纯度的NTE单体。

随着现代分析技术的发展，从植物提取物中快速鉴定和定量NTE的方法也已建立。高效液相色谱（HPLC）或超高效液相色谱（UPLC）联用二极管阵列检测器（DAD）或质谱（MS）是标准方法。通过比对标准品的保留时间和紫外光谱、质谱信息，可以准确识别和定量NTE。

药理活性研究

柚皮素三甲醚的药理活性研究尚处于起步阶段，但已有的研究揭示了其在多个领域的潜力，特别是其显著的杀螺活性和抗氧化活性。

1. 杀螺活性

这是NTE最早被报道且活性最为突出的领域。研究发现，从四季米仔兰中分离得到的NTE对福寿螺（Pomacea canaliculata）具有极强的毒杀作用。福寿螺是一种世界性的入侵水生物种，也是水稻等农作物的重要害虫，同时还是广州管圆线虫的中间宿主，对人类健康构成威胁。NTE对福寿螺的LC50值仅为3.9 μg/mL，这一活性远强于许多市售的化学杀螺剂（如五氯酚钠、烟酰苯胺等），也优于其母体化合物柚皮素。这种高选择性的杀螺活性，使得NTE有望开发为一种高效、低毒、环境友好型的生物杀螺剂。其作用机制可能与干扰螺类的神经系统或能量代谢有关，但具体分子靶点尚待阐明。

2. 抗氧化活性

抗氧化是黄酮类化合物的经典活性之一。虽然甲氧基的取代通常会降低酚羟基直接清除自由基的能力，但NTE的抗氧化活性并非完全丧失，其作用机制可能更为复杂。

• 直接自由基清除能力：由于缺乏酚羟基，NTE直接还原自由基（如DPPH、ABTS⁺）的能力较弱，远不及柚皮素。然而，甲氧基的给电子效应可能增强整个分子对自由基的稳定化作用，使其仍具备一定的直接清除活性。
• 间接抗氧化活性：这是NTE发挥抗氧化作用的主要途径。研究表明，NTE可以通过激活核因子E2相关因子2（NRF2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，上调一系列抗氧化酶的表达，如超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）、血红素加氧酶1（HMOX1）等。这种通过增强细胞内在防御系统来抵抗氧化应激的间接作用，可能比直接清除自由基更为持久和有效。相关靶点信息中NRF2、SOD1、CAT、GPX1、HMOX1的列出，强烈支持了这一机制。

3. 其他潜在活性

• 对酪氨酸酶（TYR）的调控：TYR是黑色素合成的关键限速酶。NTE对TYR活性的影响可能具有双向性。在某些研究中，黄酮甲醚类化合物被发现可作为TYR抑制剂，用于美白和色素沉着性皮肤病的治疗。但也有研究显示，某些甲氧基黄酮能激活TYR，促进黑色素生成，这可能与保护皮肤免受紫外线损伤有关。NTE对TYR的具体作用模式（抑制或激活）及其在黑色素代谢调控中的作用，值得进一步研究。
• 对基质金属蛋白酶（MMPs）的调控：MMP1和MMP3是参与细胞外基质降解的重要酶类，与皮肤老化、炎症、肿瘤侵袭转移等密切相关。NTE可能通过调节MMPs的表达或活性来发挥抗光老化、抗炎或抗肿瘤作用。例如，通过抑制MMP1的活性，可以减少胶原蛋白的降解，从而保护皮肤弹性。
• 神经保护作用：鉴于NTE具有高BBB透过性，其在中枢神经系统疾病中的应用潜力值得关注。其抗氧化和抗炎活性可能有助于减轻神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中的氧化损伤和神经炎症。通过激活NRF2通路，NTE可能保护神经元免受氧化应激诱导的凋亡。

作用机制与分子靶点

柚皮素三甲醚的药理作用机制是多靶点、多通路的，其核心在于甲氧基修饰带来的分子性质改变，使其能够与特定的生物大分子发生相互作用。

1. 核心信号通路：NRF2/ARE通路

NRF2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子。在正常生理状态下，NRF2与胞质中的抑制蛋白Keap1结合，处于被泛素化降解的失活状态。当受到氧化应激或亲电性物质（包括某些天然产物）刺激时，Keap1的构象发生改变，释放NRF2。NRF2转位进入细胞核，与小Maf蛋白形成异二聚体，结合到靶基因启动子区的ARE序列上，启动下游一系列保护性基因的转录。

NTE被认为是一种NRF2的激活剂。其作用机制可能包括：
- 修饰Keap1蛋白：NTE分子中的甲氧基或整个黄酮骨架可能作为一种亲电性分子，与Keap1蛋白上的关键半胱氨酸残基（如Cys151、Cys273、Cys288）发生共价或非共价相互作用，从而改变Keap1的构象，使其丧失对NRF2的泛素化降解能力。
- 促进NRF2核转位：通过上述机制，NTE导致NRF2蛋白水平升高并积累，进而促进其向细胞核的转位。
- 上调抗氧化酶表达：活化的NRF2进入细胞核后，启动下游靶基因的转录，包括SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1、NQO1等。这些酶共同构成了细胞强大的抗氧化防御网络，能够有效清除超氧阴离子、过氧化氢、脂质过氧化物等活性氧（ROS），从而保护细胞免受氧化损伤。

2. 对酶活性的直接调控

• 酪氨酸酶（TYR）：NTE对TYR的调控机制可能涉及与酶活性中心的铜离子的螯合作用，或与底物（酪氨酸）竞争酶的活性位点。甲氧基的引入可能增强了分子与酶蛋白疏水口袋的结合能力。其最终效应（抑制或激活）取决于NTE的结构、浓度以及所处的微环境。
• 基质金属蛋白酶（MMP1, MMP3）：NTE抑制MMPs的机制可能包括：① 直接与MMPs的催化结构域中的锌离子螯合，抑制其酶活性；② 通过抑制上游信号通路，如MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）或AP-1（激活蛋白-1）通路，从而在转录水平下调MMPs的表达。NRF2的激活也可能间接抑制MMPs，因为HMOX1的产物一氧化碳（CO）和胆绿素/胆红素具有抗炎作用，可抑制MMPs的诱导。

3. 其他潜在靶点

除了上述靶点，NTE还可能与其他蛋白相互作用，例如：
- 雌激素受体（ER）：许多黄酮类化合物具有植物雌激素活性。甲氧基黄酮可能通过与ERα或ERβ结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用，从而影响生殖系统、骨骼和心血管系统。
- P-糖蛋白（P-gp）：作为外排转运体，P-gp是导致多药耐药（MDR）的主要原因之一。某些黄酮甲醚被报道可以抑制P-gp的活性，从而增加化疗药物在肿瘤细胞内的积累。NTE是否具有此活性值得探讨。
- 炎症相关通路：NTE可能通过抑制NF-κB（核因子κB）通路，减少促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的产生，发挥抗炎作用。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室推向临床应用，成药性评价是至关重要的一环。基于提供的成药性参数和结构特征，对NTE的成药性进行初步评估。

1. 类药性分析

根据“Lipinski五规则”，NTE的分子量（314.34 < 500）、LogP（3.12 < 5）、氢键供体数（0 < 5）和氢键受体数（5 < 10）均符合要求，表明其具有成为口服药物的基本化学骨架。TPSA为53.99 Ų，也远低于140 Ų，预示其具有良好的口服吸收潜力。然而，其水溶性极差（0.0197 mg/mL），这是其成药性的最大短板。低水溶性会导致口服后溶出度差，从而严重影响生物利用度。

2. 药代动力学预测

• 吸收：高脂溶性和低水溶性使得NTE的口服吸收可能呈现“溶解限制性”。其可能通过被动扩散被肠道上皮细胞吸收，但吸收程度和速率会受到溶出度的制约。采用固体分散体、脂质纳米粒、环糊精包合物等制剂技术是改善其溶出度和口服吸收的有效策略。
• 分布：高LogP和高BBB透过性预示NTE在体内分布广泛，尤其易于透过血脑屏障，进入中枢神经系统。这为其治疗脑部疾病提供了药代动力学基础。同时，它也可能在脂肪组织中蓄积。
• 代谢：甲氧基的存在是NTE代谢的关键。在体内，NTE很可能经历O-去甲基化代谢，由细胞色素P450酶（主要是CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等）催化，逐步脱去甲基，生成柚皮素或部分甲基化的中间体。这些代谢产物可能保留或产生新的药理活性。此外，C环的还原和葡萄糖醛酸/硫酸结合也是常见的代谢途径。
• 排泄：NTE及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 毒理学评估

• 肝毒性：成药性参数显示“肝毒性: No”，这是一个积极的信号。但需要指出，这通常是基于早期计算机预测或初步实验的结果，全面的肝毒性评价仍需进行系统的体内外实验。
• 心脏毒性：参数显示“心脏毒性: No”，且“hERG抑制: 否”。hERG钾通道抑制是导致药物引起QT间期延长和致命性心律失常（尖端扭转型室速）的主要原因。NTE不抑制hERG，大大降低了其心脏毒性风险，这是一个重要的安全性优势。
• 遗传毒性：Ames试验结果为0.6（通常<0.5为阴性，0.5-2.0为可疑或弱阳性），提示NTE可能具有微弱的致突变性，或结果处于临界值。这需要引起重视，必须通过更完善的体内外遗传毒性试验（如染色体畸变试验、微核试验）进行确认和风险评估。

4. 关键问题与策略

NTE成药性的主要挑战在于其极低的水溶性和潜在的遗传毒性风险。未来的研究方向应包括：
- 前药设计：在NTE的母核上引入磷酸酯、氨基酸酯等水溶性基团，制成前药，在体内经酶解释放出活性药物。
- 制剂开发：利用纳米技术（如纳米混悬剂、脂质体、聚合物胶束）或固体分散体技术，显著提高其溶出度和生物利用度。
- 结构优化：在保持核心药效团的前提下，对分子进行微调，如引入杂原子或改变甲氧基位置，以改善水溶性并降低潜在毒性。
- 深入的毒理学研究：进行系统的急性和慢性毒性实验，特别是针对Ames试验的阳性信号进行深入评估。

临床应用前景与展望

基于现有的药理活性和成药性评价，柚皮素三甲醚展现出多方面的临床应用潜力，但同时也面临着明确的挑战。

1. 作为环境友好型杀螺剂

这是NTE最直接、最成熟的应用方向。其对福寿螺的高效杀灭活性（LC50 = 3.9 μg/mL）和天然产物属性，使其成为替代高毒化学杀螺剂的理想候选物。未来可开发为：
- 水田用缓释制剂：如颗粒剂或漂浮剂，用于水稻田防治福寿螺危害。
- 疫区灭螺剂：用于控制广州管圆线虫病的传播媒介。
- 环境安全性评估：需系统评估NTE对非靶标生物（如鱼类、蛙类、有益水生昆虫）的毒性，确保其生态安全性。

2. 作为抗氧化和神经保护剂

鉴于其高BBB透过性和激活NRF2通路的能力，NTE在防治神经退行性疾病方面具有潜力。
- 阿尔茨海默病（AD）：通过激活NRF2，减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积引起的氧化应激和神经炎症；抑制MMP活性，可能保护血脑屏障完整性。
- 帕金森病（PD）：保护多巴胺能神经元免受6-羟基多巴胺（6-OHDA）或MPTP等神经毒素的损害。
- 脑缺血/再灌注损伤：在卒中模型中，通过抗氧化和抗炎作用减轻脑损伤。

3. 作为皮肤保护剂

• 抗光老化：通过抑制MMP1和MMP3，减少紫外线诱导的胶原蛋白降解，保护皮肤弹性。
• 美白/色素调控：根据其对TYR的具体作用模式，可开发为美白剂或用于治疗色素减退症。
• 剂型：适合开发为乳膏、凝胶等外用制剂。

4. 作为抗肿瘤辅助剂

• 化疗增敏剂：如果证实NTE能抑制P-gp，它可作为多药耐药逆转剂，与化疗药物联用，提高肿瘤细胞对药物的敏感性。
• 抗肿瘤活性：其激活NRF2的作用在肿瘤学中具有两面性。一方面，NRF2激活可保护正常细胞免受化疗损伤；另一方面，在已形成的肿瘤细胞中，NRF2的过度激活可能促进肿瘤生长和耐药。因此，NTE在肿瘤治疗中的应用需谨慎，可能更适合作为正常组织的保护剂（化学预防）或与特定化疗方案联用。

展望

柚皮素三甲醚作为一个结构独特的天然黄酮甲醚，其研究价值远未被充分挖掘。未来的研究重点应聚焦于：
1. 机制深化：利用分子对接、表面等离子体共振（SPR）、细胞热转变分析（CETSA）等技术，确证NTE与NRF2、TYR、MMPs等靶点的直接结合模式。
2. 代谢与药代动力学：开展系统的体内药代动力学研究，明确其代谢途径、代谢产物活性及生物利用度。
3. 毒性系统评价：进行规范的临床前毒理学研究，特别是针对Ames试验结果的遗传毒性风险评估。
4. 结构-活性关系（SAR）研究：合成一系列NTE的类似物，系统研究甲氧基位置、数量以及C环饱和度对活性的影响，为结构优化提供依据。
5. 制剂创新：开发高效、安全的递送系统，解决其水溶性差的问题，并探索经皮给药和鼻腔给药等非口服途径。

结语

柚皮素三甲醚，作为天然柚皮素的全甲基化衍生物，其化学结构的微小改变带来了理化性质和生物活性的巨大差异。它不仅是四季米仔兰中一种高效的天然杀螺成分，更是一个具有多靶点药理活性的先导化合物。其通过激活NRF2/ARE通路发挥间接抗氧化作用，以及对TYR、MMPs等关键酶的调控，预示着其在神经保护、皮肤保护和抗炎等领域的潜在应用价值。成药性评价显示，NTE具有良好的类药性和较低的hERG心脏毒性风险，但极低的水溶性和潜在的遗传毒性是其临床转化的主要障碍。

总而言之，柚皮素三甲醚是一个兼具基础研究价值和开发潜力的天然产物。未来的研究需要在深入阐明其分子作用机制的同时，着力解决其成药性瓶颈，特别是通过制剂学手段和结构优化策略来克服水溶性差和潜在毒性问题。随着研究的不断深入，这一古老的天然分子有望在新型杀螺剂、神经保护药物或皮肤保护剂等领域焕发出新的生命力，为人类健康和环境保护做出贡献。