产品名称: 草大戟素
英文名: Steppogenin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 56486-94-3
产品编码:BPF8949
分子式: C₁₅H₁₂O₆
分子量: 288.255
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

草大戟素（Steppogenin）：一种多靶点天然产物的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。从青蒿素到紫杉醇，自然界中蕴藏的化学多样性为现代药物研发提供了丰富的先导化合物库。在众多具有生物活性的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的药理活性和相对较低的毒性而备受关注。草大戟素（Steppogenin），作为一种具有独特化学结构的黄酮类化合物，近年来因其显著的抗肿瘤活性和多靶点调控能力而成为天然产物药理学研究的热点之一。

草大戟素（CAS号：56486-94-3）最初从桑科植物中分离得到，其化学名称为5,7,2',4'-四羟基黄酮，属于黄酮类化合物中的黄酮醇亚类。该化合物最引人注目的药理特性是其对缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和Delta样配体4（DLL4）的双重抑制活性，IC50值分别为0.56 μM和8.46 μM。这一独特的双重抑制机制使其在血管生成相关疾病，尤其是实体瘤的治疗中展现出巨大的应用潜力。

实体瘤的生长和转移高度依赖于新生血管的形成，而HIF-1α和DLL4是调控肿瘤血管生成的两个关键分子。HIF-1α作为细胞对低氧环境应答的核心转录因子，在肿瘤微环境中被异常激活，进而上调一系列促血管生成因子的表达。DLL4作为Notch信号通路的关键配体，在血管内皮细胞中调控尖端细胞和柄细胞的分化，对血管分支和网络形成至关重要。草大戟素同时靶向这两个关键节点，为开发新型抗血管生成药物提供了新的策略。

此外，草大戟素还表现出对多种与肿瘤发生发展密切相关的分子靶点的调控活性，包括MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、TOP2A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等。这种多靶点作用特征使其在抗肿瘤治疗中可能具有更广泛的适应症和更低的耐药性风险。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对草大戟素的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的进一步开发和应用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

草大戟素的化学结构属于黄酮类化合物中的黄酮醇亚类，其基本骨架由两个苯环（A环和B环）通过一个含氧杂环（C环）连接而成。具体而言，草大戟素的化学结构特征为5,7,2',4'-四羟基黄酮，即A环的5位和7位、B环的2'位和4'位各有一个羟基取代基。这种独特的羟基取代模式赋予了草大戟素特殊的化学性质和生物活性。

从结构-活性关系（SAR）角度来看，草大戟素的四个羟基基团对其生物活性至关重要。其中，5位和7位的羟基能够与C环的4位羰基形成分子内氢键，这一结构特征不仅影响分子的平面性和构象，还对其与靶蛋白的结合能力产生重要影响。B环2'位和4'位的羟基则提供了额外的氢键供体和受体位点，增强了分子与生物大分子的相互作用能力。

与其它常见黄酮类化合物相比，草大戟素的B环羟基取代模式较为特殊。大多数黄酮类化合物在B环的3'位和4'位具有羟基取代（如槲皮素、山奈酚等），而草大戟素的羟基位于2'位和4'位，这种差异可能导致其与靶蛋白结合模式的独特性。此外，草大戟素不含糖基取代，属于黄酮苷元，这使其具有较好的脂溶性和细胞膜通透性。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，草大戟素的关键理化性质参数如下：

• 分子量：288.2550 Da。这一分子量符合Lipinski“五规则”中分子量小于500的要求，表明其具有良好的口服药物潜力。

• 脂水分配系数（LogP）：1.9135。LogP值反映了化合物的脂溶性，草大戟素的LogP值约为1.91，处于适中范围。这一数值表明该化合物既具有一定的脂溶性以穿透细胞膜，又保持适当的水溶性以在体液中分布。值得注意的是，其LogP值低于许多已知的黄酮类化合物（如槲皮素的LogP约为2.16），这可能与其分子中四个羟基的存在有关。

• 拓扑极性表面积（TPSA）：107.22 Ų。TPSA是预测化合物口服吸收和血脑屏障通透性的重要参数。草大戟素的TPSA值略高于100 Ų，根据经验规则，TPSA大于140 Ų的化合物口服吸收较差，而小于60 Ų的化合物则容易透过血脑屏障。因此，草大戟素的TPSA值表明其口服吸收可能较为有限，但同时也意味着其血脑屏障通透性较低，这在一定程度上可以降低中枢神经系统毒性的风险。

• 水溶性：0.4190 mg/mL。草大戟素的水溶性较低，这与其黄酮苷元的性质相符。低水溶性是许多天然产物在药物开发中面临的共同挑战，可能影响其口服生物利用度和体内药代动力学行为。

• 血脑屏障通透性：低。基于TPSA和LogP等参数的预测结果，草大戟素透过血脑屏障的能力较低。这一特性对于治疗外周实体瘤而言可能是有利的，因为可以降低中枢神经系统相关的不良反应。

• hERG抑制：否。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要预测指标。草大戟素不抑制hERG通道，表明其心脏毒性风险较低，这是一个重要的安全性优势。

• Ames试验：0.6。Ames试验用于评估化合物的致突变性，结果以诱变指数表示。草大戟素的Ames试验结果为0.6，低于1.0的阳性阈值，提示其遗传毒性风险较低。

综合以上理化性质参数，草大戟素在药物化学角度展现出一定的成药性潜力，但也面临水溶性较低等挑战，需要通过适当的制剂技术或结构修饰来改善。

植物来源与提取方法

植物来源

草大戟素最初从桑科（Moraceae）植物中分离鉴定，其名称“Steppogenin”来源于其原始植物来源——草原大戟（Steppogenin spp.）的种加词。随着研究的深入，发现草大戟素在多种植物中均有分布，主要来源包括：

1. 桑科植物：桑树（Morus alba L.）的根皮和茎皮是草大戟素的重要来源。桑树作为传统中药材，其根皮（桑白皮）在中医中用于治疗水肿、咳喘等疾病。研究表明，桑白皮中含有丰富的黄酮类化合物，草大戟素是其中的活性成分之一。

2. 大戟科植物：部分大戟属（Euphorbia）植物也含有草大戟素。大戟属植物以其丰富的二萜类化合物而闻名，但同时也含有多种黄酮类成分。

3. 豆科植物：某些豆科植物，如鸡血藤（Spatholobus suberectus Dunn）等，也被报道含有草大戟素。

4. 其他来源：近年来，通过植物化学研究，草大戟素在菊科、蔷薇科等植物中也有发现。

值得注意的是，不同植物来源中草大戟素的含量差异较大，且常与其他结构相似的黄酮类化合物共存，这给分离纯化带来了一定挑战。桑树根皮因其相对较高的含量和广泛的栽培，目前被认为是草大戟素最实用的天然来源。

提取方法

草大戟素的提取通常遵循天然产物化学的经典流程，包括提取、分离和纯化三个主要阶段。

提取阶段：常用的提取方法包括溶剂提取法、超声辅助提取法和微波辅助提取法等。由于草大戟素属于中等极性的黄酮苷元，通常选择极性适中的有机溶剂进行提取。甲醇和乙醇是最常用的提取溶剂，其水溶液（如70%-80%乙醇）对草大戟素的提取效率较高。提取条件（如温度、时间、料液比）需要根据具体植物材料进行优化。例如，采用80%乙醇在60℃下回流提取2小时，可获得较高的提取率。

分离纯化阶段：粗提物中含有大量杂质，需要通过液-液萃取、柱色谱等方法进行初步分离。常用的分离方法包括：

1. 液-液萃取：利用不同溶剂对草大戟素的选择性溶解差异进行初步分离。通常将粗提物悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂萃取。草大戟素主要富集在乙酸乙酯萃取部位。

2. 柱色谱分离：硅胶柱色谱是最常用的分离方法，以氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等混合溶剂为流动相进行梯度洗脱。此外，聚酰胺柱色谱对黄酮类化合物具有较好的分离效果，可利用其与酚羟基的氢键作用实现选择性分离。

3. 高效液相色谱（HPLC）：对于高纯度草大戟素的制备，常采用制备型HPLC进行精制。反相C18柱是常用的固定相，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相。

结构鉴定：分离得到的化合物需要通过波谱学方法进行结构确认。紫外光谱（UV）可提供黄酮类化合物的特征吸收信息；红外光谱（IR）可鉴定羟基、羰基等官能团；质谱（MS）可提供分子量和碎片信息；核磁共振波谱（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）是确定化合物结构最有力的工具，通过化学位移和耦合常数可以确定羟基的取代位置和糖基的连接方式。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些环境友好的提取方法也开始应用于草大戟素的提取，如超临界流体萃取（SFE）和深共晶溶剂（DES）提取等。这些方法在提高提取效率的同时，减少了有机溶剂的使用，具有较好的应用前景。

药理活性研究

抗血管生成活性

草大戟素最受关注的药理活性是其抗血管生成作用。血管生成（Angiogenesis）是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉形成新血管的过程，在肿瘤生长、转移以及多种缺血性疾病中发挥关键作用。草大戟素通过双重抑制HIF-1α和DLL4，展现出独特的抗血管生成机制。

研究表明，草大戟素在低氧条件下能够显著抑制多种肿瘤细胞（如乳腺癌MCF-7细胞、肝癌HepG2细胞等）中HIF-1α蛋白的积累，IC50值为0.56 μM。HIF-1α是细胞对低氧应答的核心调控因子，其稳定化后进入细胞核与HIF-1β形成异二聚体，进而转录激活一系列促血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）等。草大戟素通过抑制HIF-1α的积累，从源头上阻断了低氧诱导的血管生成信号。

同时，草大戟素还能抑制DLL4的表达，IC50值为8.46 μM。DLL4是Notch信号通路的配体，在血管内皮细胞中调控尖端细胞（Tip cell）和柄细胞（Stalk cell）的分化，对血管出芽和分支形成至关重要。DLL4的抑制会导致血管分支过度增加，形成功能不良的血管网络。然而，适度的DLL4抑制反而可以“正常化”肿瘤血管，改善药物递送。草大戟素对DLL4的抑制活性可能通过调节Notch信号通路，实现肿瘤血管的正常化。

抗肿瘤活性

除抗血管生成作用外，草大戟素还表现出直接的抗肿瘤活性，涉及多种肿瘤类型和分子机制。

诱导细胞凋亡：草大戟素能够通过调控凋亡相关蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现，草大戟素处理可下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，激活线粒体凋亡通路。此外，草大戟素还能抑制STAT3的磷酸化，阻断其抗凋亡信号传导。

抑制细胞增殖和迁移：草大戟素对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，包括乳腺癌、肝癌、肺癌和结肠癌细胞等。其作用机制涉及细胞周期阻滞，主要表现为G0/G1期阻滞。同时，草大戟素还能抑制基质金属蛋白酶MMP2的活性，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。

拓扑异构酶抑制活性：草大戟素对拓扑异构酶TOP1和TOP2A具有抑制活性。拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中的关键酶，其抑制剂（如喜树碱、依托泊苷）是临床上常用的抗肿瘤药物。草大戟素通过抑制拓扑异构酶的活性，干扰DNA的拓扑结构，导致DNA损伤和细胞死亡。

雌激素相关活性：草大戟素对雌激素受体ESR1和芳香化酶CYP19A1具有调控作用。在雌激素受体阳性乳腺癌中，草大戟素可能通过拮抗雌激素信号或抑制雌激素合成发挥抗肿瘤作用。

其他药理活性

除了抗肿瘤和抗血管生成活性外，草大戟素还表现出其他多种药理活性：

抗氧化活性：作为多酚类化合物，草大戟素具有显著的抗氧化活性，能够清除自由基、螯合金属离子，保护细胞免受氧化应激损伤。

抗炎活性：草大戟素能够抑制炎症介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生，表现出抗炎作用。

神经保护活性：部分研究表明，草大戟素对神经细胞损伤具有一定的保护作用，可能与其抗氧化和抗凋亡机制有关。

作用机制与分子靶点

HIF-1α抑制机制

草大戟素对HIF-1α的抑制是其最核心的作用机制之一。HIF-1α的调控涉及多个层面，包括转录、翻译、翻译后修饰和降解等。草大戟素主要通过以下途径抑制HIF-1α：

1. 促进HIF-1α降解：在常氧条件下，HIF-1α被脯氨酰羟化酶（PHDs）羟化，随后被von Hippel-Lindau（VHL）蛋白识别并泛素化降解。在低氧条件下，PHD活性受抑制，HIF-1α稳定化。草大戟素可能通过恢复PHD活性或促进VHL介导的降解，加速HIF-1α的降解。

2. 抑制HIF-1α蛋白合成：草大戟素可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，减少HIF-1α的翻译。mTOR是调控蛋白质合成的关键激酶，其活性受PI3K/Akt信号调控。草大戟素能够抑制Akt的磷酸化，进而抑制mTOR活性，减少HIF-1α蛋白的合成。

3. 干扰HIF-1α与p300/CBP的相互作用：HIF-1α的转录活性需要与共激活因子p300/CBP结合。草大戟素可能通过干扰这一相互作用，抑制HIF-1α的转录活性。

DLL4/Notch信号通路调控

DLL4是Notch信号通路的配体，在血管发育和肿瘤血管生成中发挥关键作用。草大戟素对DLL4的抑制机制尚不完全清楚，但可能与以下途径有关：

1. 转录调控：草大戟素可能通过抑制DLL4基因的转录，减少DLL4蛋白的表达。DLL4的转录受多种转录因子调控，包括HIF-1α、VEGF等。草大戟素对HIF-1α的抑制可能间接下调DLL4的表达。

2. Notch信号通路抑制：DLL4与Notch受体结合后，激活Notch信号通路，调控下游靶基因的表达。草大戟素可能通过抑制DLL4与Notch受体的结合，或干扰Notch受体的剪切和活化，阻断Notch信号传导。

多靶点作用网络

草大戟素的药理活性不仅限于HIF-1α和DLL4，还涉及多个与肿瘤发生发展密切相关的分子靶点。这些靶点构成了一个复杂的信号网络，共同介导草大戟素的抗肿瘤作用：

1. 凋亡调控网络：草大戟素通过下调MCL1和BCL2、上调BAX，激活线粒体凋亡通路。同时，抑制STAT3信号通路，阻断其抗凋亡转录活性。

2. 细胞周期调控：草大戟素通过调控细胞周期蛋白（Cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的表达，诱导G0/G1期细胞周期阻滞。

3. 侵袭和转移抑制：通过抑制MMP2的活性和表达，减少细胞外基质的降解，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

4. MAPK信号通路：草大戟素对MAPK1（ERK2）具有调控作用，可能通过抑制MAPK/ERK信号通路，影响细胞增殖和分化。

5. 雌激素信号通路：草大戟素对ESR1和CYP19A1的调控，使其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中具有潜在的治疗价值。

这种多靶点作用特征使草大戟素在抗肿瘤治疗中具有独特的优势：一方面，多靶点作用可以同时干扰肿瘤细胞的多个生存信号通路，提高治疗效果；另一方面，多靶点作用可以降低肿瘤细胞产生耐药性的可能性，因为同时突变多个靶点的概率较低。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述理化性质参数和初步的药理学数据，草大戟素的成药性可从以下几个方面进行评价：

符合Lipinski“五规则”：草大戟素的分子量（288.26 Da）小于500，LogP（1.91）小于5，氢键供体数（4个羟基）小于5，氢键受体数（6个氧原子）小于10。完全符合Lipinski“五规则”，表明其具有良好的口服药物潜力。

安全性评价：草大戟素在初步安全性评价中表现良好。hERG抑制试验阴性，提示心脏毒性风险较低；Ames试验阴性，提示遗传毒性风险较低。这些安全性数据为其进一步开发奠定了基础。

代谢稳定性：黄酮类化合物通常具有较好的代谢稳定性，但草大戟素作为多酚化合物，可能面临葡萄糖醛酸化和硫酸化等II相代谢反应，导致生物利用度降低。此外，其分子中的酚羟基可能被甲基化或氧化代谢。

水溶性挑战：草大戟素的水溶性较低（0.419 mg/mL），可能影响其口服吸收和体内分布。这是其成药性开发中需要解决的关键问题之一。

药代动力学特征

目前，关于草大戟素的药代动力学研究尚不充分，但基于其理化性质和同类化合物的研究，可以初步推测其药代动力学特征：

吸收：草大戟素的LogP适中，理论上具有较好的肠黏膜通透性。但其水溶性较低，可能限制其在胃肠道中的溶解和吸收。此外，黄酮类化合物在肠道中可能被肠道菌群代谢，影响其吸收和生物利用度。

分布：草大戟素的血脑屏障通透性较低，主要分布在外周组织。其较高的蛋白结合率可能影响游离药物浓度和分布容积。

代谢：草大戟素主要在肝脏代谢，涉及I相代谢（氧化、还原）和II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化）。CYP450酶系可能参与其I相代谢，而UGT和SULT酶系参与其II相代谢。

排泄：草大戟素及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较小，可能部分通过肾小球滤过排泄。

成药性优化策略

针对草大戟素成药性中的不足，可采取以下优化策略：

1. 前药设计：通过将酚羟基修饰为磷酸酯、氨基酸酯或糖苷等前药形式，提高水溶性和口服生物利用度。

2. 制剂技术：采用脂质体、纳米粒、环糊精包合物等新型制剂技术，提高草大戟素的溶解度和生物利用度。

3. 结构修饰：在保持核心药效团的基础上，引入适当的取代基，改善理化性质。例如，引入极性基团提高水溶性，或引入甲基等基团提高代谢稳定性。

4. 联合用药：与代谢酶抑制剂或P-糖蛋白抑制剂联合使用，提高草大戟素的生物利用度和组织分布。

临床应用前景与展望

抗肿瘤治疗

草大戟素在抗肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，主要体现在以下几个方面：

实体瘤治疗：基于其对HIF-1α和DLL4的双重抑制活性，草大戟素特别适用于实体瘤的治疗。实体瘤内部通常存在严重的低氧区域，HIF-1α高度活化，促进血管生成和肿瘤进展。草大戟素通过抑制HIF-1α，可以阻断低氧适应信号，抑制肿瘤生长和血管生成。同时，对DLL4的抑制可以促进肿瘤血管正常化，改善药物递送，增强化疗和放疗的疗效。

联合治疗策略：草大戟素可与现有抗肿瘤药物联合使用，发挥协同作用。例如，与抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）联合，可以同时靶向VEGF和DLL4信号通路，更全面地抑制肿瘤血管生成。与化疗药物（如紫杉醇、顺铂）联合，可以通过抑制HIF-1α降低肿瘤细胞的耐药性。

激素依赖性肿瘤：草大戟素对ESR1和CYP19A1的调控作用，使其在激素依赖性乳腺癌和前列腺癌中具有潜在的治疗价值。它可能作为芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂发挥作用。

其他疾病治疗

除抗肿瘤外，草大戟素在其他疾病治疗中也具有潜在应用：

缺血性疾病：HIF-1α在缺血性疾病中具有保护作用，但过度活化可能导致病理性血管生成。草大戟素对HIF-1α的适度抑制可能对某些缺血性疾病具有治疗价值。

炎症性疾病：草大戟素的抗炎活性使其在炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病中具有潜在应用。

代谢性疾病：部分研究表明，黄酮类化合物对代谢综合征具有改善作用，草大戟素可能通过调节脂质代谢和胰岛素敏感性发挥作用。

挑战与展望

尽管草大戟素展现出良好的药理活性和应用前景，但其开发仍面临诸多挑战：

1. 药代动力学优化：低水溶性和潜在的代谢不稳定性是草大戟素开发的主要障碍。需要通过前药设计、制剂技术或结构修饰来改善其药代动力学特征。

2. 靶点选择性：草大戟素的多靶点作用既是优势也是挑战。需要进一步研究其在不同靶点间的选择性，以及多靶点作用带来的潜在脱靶效应。

3. 体内药效验证：目前关于草大戟素的药效学研究主要基于体外实验和初步的动物模型，需要更多系统的体内药效学研究来验证其治疗效果和安全性。

4. 大规模制备：草大戟素在天然植物中的含量较低，需要通过合成生物学或化学合成方法实现大规模制备，以满足临床前和临床研究的需求。

5. 临床转化：从实验室到临床的转化需要克服诸多障碍，包括制剂开发、毒理学评价、临床试验设计等。

展望未来，随着对草大戟素药理机制认识的深入和药物化学的进步，这一天然产物有望通过合理的结构优化和制剂开发，成为治疗实体瘤和其他血管生成相关疾病的新型候选药物。同时，草大戟素的多靶点作用特征也为开发“多靶点药物”提供了新的思路，可能引领天然产物药物研发的新方向。

结语

草大戟素作为一种具有独特化学结构的天然黄酮类化合物，以其对HIF-1α和DLL4的双重抑制活性而引人注目。其多靶点作用特征，包括对凋亡调控蛋白、信号转导分子、拓扑异构酶和雌激素相关靶点的调控，使其在抗肿瘤治疗中展现出独特的优势。草大戟素的理化性质参数基本符合药物开发的要求，但低水溶性和潜在的代谢不稳定性仍是需要克服的关键挑战。

从植物化学角度看，草大戟素在桑科植物中含量相对丰富，提取纯化工艺已较为成熟，为其进一步开发提供了物质基础。从药理学角度看，草大戟素通过抑制HIF-1α和DLL4，从多个层面干扰肿瘤血管生成，同时直接诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖和转移，展现出多维度抗肿瘤活性。

然而，从实验室发现到临床应用的道路仍然漫长。未来的研究应聚焦于以下几个方面：深入阐明草大戟素的分子作用机制，特别是其与靶蛋白的相互作用模式；系统评价其药代动力学特征和体内药效；通过结构修饰和制剂技术优化其成药性；开展系统的毒理学评价和安全性研究。

草大戟素的研究不仅为开发新型抗肿瘤药物提供了先导化合物，也为理解天然产物多靶点作用的分子机制提供了范例。随着研究的深入，这一古老的天然产物有望在现代药物开发中焕发新的生机，为肿瘤患者带来新的治疗选择。