氯化天竺葵素-3,5-二糖苷

产品名称: 氯化天竺葵素-3,5-二糖苷
英文名: Pelargonidin-3,5-O-diglucoside chloride
中文别名: 
英文别名:
Cas 号: 17334-58-6
产品编码：BPF2170
分子式: C₂₇H₃₁ClO₁₅
分子量: 630.98
来源: 

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，花色苷（Anthocyanins）作为一类广泛存在于植物界的水溶性色素，不仅赋予了水果、蔬菜和花卉丰富的色彩，更因其多样的生物活性而备受关注。在众多花色苷单体中，氯化天竺葵素-3,5-二糖苷（Pelargonidin-3,5-O-diglucoside chloride），作为天竺葵素（Pelargonidin）的一种主要糖基化形式，因其独特的化学结构和广泛的药理潜力，正逐渐成为天然产物药理学研究领域的一个热点分子。

天竺葵素是六大类花青素之一，其基本结构为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃阳离子，即其B环上仅有一个羟基，这使得它在花色苷家族中具有相对独特的化学性质。氯化天竺葵素-3,5-二糖苷，顾名思义，是在天竺葵素母核的C3和C5位羟基上分别连接一个葡萄糖基所形成的二糖苷，并以氯化物盐的形式存在。这种糖基化修饰不仅增强了分子的水溶性和稳定性，也深刻影响了其在生物体内的吸收、代谢及靶向作用。

从疾病谱系来看，该化合物展现出了跨越代谢、心血管、炎症、肿瘤及神经退行性等多个领域的干预潜力。其作用靶点网络错综复杂，涵盖了能量代谢的关键调控因子AMPK（PRKAA1）、葡萄糖转运体SGLT2、氧化低密度脂蛋白受体LOX-1（OLR1）、凋亡调控蛋白BCL2、炎症核心通路TLR4/STAT3、以及抗氧化防御系统的关键转录因子NFE2L2（Nrf2）等。这种多靶点、多通路的作用模式，使其在应对复杂性疾病，尤其是涉及氧化应激、慢性炎症和代谢紊乱的病理过程中，展现出独特的治疗优势。

本文旨在对氯化天竺葵素-3,5-二糖苷进行系统性的专业综述。我们将从其化学结构与理化性质入手，梳理其主要的植物来源与提取技术，深入探讨其在糖尿病、心血管疾病、炎症、癌症及神经退行性疾病等领域的药理活性，并重点阐明其作用机制与分子靶点。在此基础上，结合成药性评价与药代动力学研究的现状，对其未来的临床应用前景与面临的挑战进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷的化学结构是其生物活性的物质基础。其核心骨架为天竺葵素（Pelargonidin），属于花青素（Anthocyanidin）的一种。天竺葵素的基本结构是2-苯基苯并吡喃阳离子（黄烊盐），其A环的C5和C7位各有一个羟基，B环的C4’位有一个羟基，而C3’和C5’位无取代基。这种B环单羟基结构是其区别于矢车菊素（Cyanidin，B环邻二羟基）和飞燕草素（Delphinidin，B环三羟基）的关键特征，也决定了其呈现特征性的橙红色。

在氯化天竺葵素-3,5-二糖苷中，两个D-葡萄糖分子分别通过β-糖苷键连接在天竺葵素母核的C3位和C5位羟基上。这种3,5-二糖基化模式在自然界中较为常见，它显著改变了母核分子的理化性质。首先，糖基的引入大大增加了分子的极性和水溶性，使其更易在植物细胞的液泡中积累，也便于在生物体液中进行转运。其次，糖基化对花青素的稳定性至关重要。游离的花青素（如天竺葵素）在生理pH条件下极不稳定，易水合形成无色的假碱或查尔酮。而C3和C5位的糖基化通过空间位阻效应和电子效应，有效抑制了水合反应，显著提高了分子在中性或弱碱性环境下的稳定性。此外，糖基化还增强了分子对光、热和氧化降解的抵抗能力。

该化合物的分子式为C27H31ClO15，分子量约为630.98 g/mol。其CAS登记号为17334-58-6。作为氯化物盐，它在水溶液中解离为带正电的花色苷阳离子和氯离子。其紫外-可见吸收光谱特征通常表现为在可见光区约500-520 nm处有最大吸收峰（归因于黄烊盐结构的π→π*跃迁），在紫外光区约270-280 nm处有另一吸收峰（归因于A环的苯甲酰基结构）。这种特征吸收使其在食品工业中可作为天然色素使用（E编号为E163），但在药理研究中，其颜色变化也常被用作监测其在不同pH条件下结构转化（如从红色的黄烊盐阳离子到无色的假碱）的指标。

植物来源与提取方法

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷并非孤立存在，而是广泛分布于多种植物中，尤其是在那些呈现橙红色至红色的果实、花卉和蔬菜中含量丰富。其主要的植物来源包括：

1. 浆果类：草莓（Fragaria × ananassa）是其最著名的来源之一，草莓的红色主要归功于天竺葵素-3-葡萄糖苷，但3,5-二糖苷也是其重要组分。此外，在覆盆子、黑莓等浆果中也有发现。
2. 核果与仁果：在李子、樱桃、石榴等水果的果皮和果肉中均有检出。
3. 蔬菜：红萝卜（尤其是某些品种）、红洋葱、紫甘蓝等蔬菜中也含有该化合物，尽管其含量可能不如浆果丰富。
4. 花卉：天竺葵（Pelargonium）、牵牛花、玫瑰等观赏花卉的花瓣中，天竺葵素类花色苷是赋予其鲜艳色彩的主要色素。
5. 谷物与豆类：在某些深色谷物（如黑米、黑豆）的种皮中也有少量存在。

提取氯化天竺葵素-3,5-二糖苷的方法通常遵循花色苷类化合物的通用提取策略，核心目标是最大化提取效率并最小化降解。主要方法包括：

1. 溶剂提取法：这是最经典的方法。由于花色苷在酸性条件下（pH 2-4）以稳定的黄烊盐阳离子形式存在，因此常用酸化有机溶剂进行提取。甲醇、乙醇或丙酮的水溶液（通常含0.1%-1%的盐酸或甲酸）是常用溶剂。其中，酸化乙醇因其低毒性和食品工业适用性而备受青睐。提取过程通常在低温（4-25°C）下进行，以避免高温导致的花色苷降解。为提高提取率，可结合超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）或高压辅助提取等技术。UAE通过空化效应破坏细胞壁，MAE通过内加热加速溶剂渗透，均能显著缩短提取时间并提高产率。

2. 纯化方法：粗提物中含有大量的糖、有机酸、蛋白质等杂质，需进一步纯化。固相萃取（SPE）是首选方法，其中C18反相硅胶柱最常用。将酸化后的粗提液上样，用水或低浓度酸水洗去水溶性杂质，然后用含酸的甲醇或乙腈溶液洗脱目标花色苷。此外，制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是获得高纯度单体（如氯化天竺葵素-3,5-二糖苷）的金标准，通过优化流动相（如甲酸/乙腈/水体系）和色谱柱（C18柱），可以实现目标化合物与其它类似物（如天竺葵素-3-葡萄糖苷）的有效分离。

3. 新兴绿色提取技术：为减少有机溶剂的使用，近年来发展了多种绿色提取技术。例如，深共晶溶剂（DES）和天然深共晶溶剂（NADES）因其可设计性、低毒性和高溶解能力，在花色苷提取中展现出巨大潜力。此外，超临界流体萃取（SFE，通常使用CO₂并添加乙醇作为夹带剂）和加压液体萃取（PLE）也因其高效、环保的特点而受到关注。

药理活性研究

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷的药理活性研究主要基于其作为花色苷的共性（如抗氧化、抗炎）以及其独特的分子结构所带来的特异性效应。现有研究揭示了其在多种疾病模型中的潜在治疗价值。

1. 抗氧化与抗炎活性

这是氯化天竺葵素-3,5-二糖苷最基础的药理活性。其分子结构中的酚羟基（尤其是A环的间位二酚结构）是有效的氢原子供体，能够直接清除自由基（如DPPH·、ABTS·+、·OH、O₂·-），螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而阻断自由基链式反应，减轻氧化应激对细胞（如血管内皮细胞、神经元）的损伤。在细胞模型中，它能显著降低由H₂O₂或脂多糖（LPS）诱导的活性氧（ROS）水平。

在抗炎方面，该化合物能够抑制多种促炎介质的产生。研究表明，在LPS刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中，它可以下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的释放。同时，它还能抑制关键促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌。这些效应与其对下游信号通路的调控密切相关。

2. 抗糖尿病活性

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷在糖尿病及其并发症的防治中显示出多方面的潜力。

• 改善胰岛素抵抗与葡萄糖代谢：其作用靶点包括AMPK和GCK。AMPK是细胞能量代谢的核心传感器，激活AMPK可以促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，并抑制肝脏的糖异生。研究表明，该化合物可能通过激活AMPK信号通路来改善胰岛素抵抗。此外，它还可能通过调节葡萄糖激酶（GCK）的活性来影响肝脏的葡萄糖代谢。
• 抑制葡萄糖重吸收：SGLT2是肾脏近端小管中负责葡萄糖重吸收的主要转运体。该化合物对SGLT2的潜在抑制作用，类似于SGLT2抑制剂类降糖药（如达格列净），可能通过增加尿糖排泄来降低血糖水平。
• 缓解糖尿病并发症：通过抑制TLR4信号通路，该化合物可以减轻高糖诱导的炎症反应和氧化应激，从而对糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变等并发症起到保护作用。此外，其对PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）的抑制作用也值得关注，因为PTPN1是胰岛素信号通路的负调控因子，抑制其活性有助于增强胰岛素敏感性。

3. 心血管保护活性

心血管疾病是全球主要的死亡原因，氧化应激、炎症和脂质代谢紊乱是其核心病理环节。氯化天竺葵素-3,5-二糖苷通过多靶点机制发挥心血管保护作用。

• 抗动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是心血管疾病的基础。该化合物能够抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化，这是动脉粥样硬化启动的关键步骤。它通过抑制LOX-1（凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1）的表达，减少血管内皮细胞对氧化LDL（ox-LDL）的摄取和由此引发的炎症反应。同时，它还能上调ABCA1（ATP结合盒转运体A1）的表达，促进细胞内胆固醇外流，这是逆向胆固醇转运的关键步骤，有助于减少泡沫细胞的形成。
• 保护心肌细胞：在心肌缺血再灌注损伤模型中，该化合物通过激活AMPK和上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时抑制促凋亡蛋白（如BAX）的活性，从而减少心肌细胞的凋亡。其对STAT3信号通路的调节也可能参与心肌保护作用。
• 改善血管功能：通过抑制TLR4介导的炎症反应，减轻血管壁的炎症状态，改善内皮依赖性血管舒张功能。

4. 抗肿瘤活性

花色苷的抗癌活性是研究热点之一。氯化天竺葵素-3,5-二糖苷在多种癌细胞系中显示出生长抑制和促凋亡作用。

• 诱导细胞凋亡：该化合物能够通过线粒体途径（内源性途径）诱导癌细胞凋亡。具体表现为下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，导致线粒体膜电位丧失，释放细胞色素c，进而激活Caspase级联反应。其对STAT3信号通路的抑制，也可能通过下调其靶基因（如BCL2、MCL1）的表达来促进凋亡。
• 抑制细胞增殖与转移：研究表明，该化合物可能通过干预NOTCH1信号通路来抑制某些癌细胞（如乳腺癌、结直肠癌细胞）的增殖和干性维持。此外，其对ABCB1（P-糖蛋白）的潜在调节作用，可能有助于逆转肿瘤的多药耐药性。
• 免疫调节：IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）是肿瘤微环境中重要的免疫检查点分子，其过度表达会导致T细胞功能抑制。该化合物对IDO1的抑制作用，可能有助于增强抗肿瘤免疫应答。

5. 神经保护活性

氧化应激和神经炎症是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的共同特征。氯化天竺葵素-3,5-二糖苷显示出神经保护潜力。

• 抗β-淀粉样蛋白毒性：在AD模型中，该化合物可能通过抑制BACE1（β-分泌酶1）的活性，减少β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成。同时，它还能抑制Aβ的聚集，并减轻Aβ诱导的神经毒性。其对APP（淀粉样前体蛋白）代谢的调节也可能发挥作用。
• 抗神经炎症：通过抑制TLR4和STAT3信号通路，该化合物可以抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，减少TNF-α、IL-1β等促炎因子的释放，从而保护神经元免受炎症损伤。
• 抗氧化与抗凋亡：其强大的抗氧化能力可以直接清除ROS，减轻氧化应激对神经元的损伤。同时，通过上调BCL2表达，抑制神经元凋亡。其对MAOA（单胺氧化酶A）的抑制作用，可能有助于调节神经递质水平，对抑郁症等精神疾病也有潜在益处。

作用机制与分子靶点

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷的药理活性并非源于单一靶点，而是通过“多靶点、多通路”的网络调控模式实现。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控能量代谢与胰岛素信号通路：AMPK（PRKAA1） 是其核心靶点之一。通过直接或间接激活AMPK，该化合物能够模拟能量限制状态，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，抑制肝脏糖异生，从而改善代谢综合征和2型糖尿病。此外，对PTPN1的抑制，可以增强胰岛素受体的磷酸化水平，改善胰岛素信号传导。对SGLT2的抑制则提供了一种不依赖胰岛素的降糖途径。

2. 调节炎症与免疫应答：TLR4是启动先天免疫反应的关键受体。该化合物能够抑制TLR4与其配体（如LPS、ox-LDL）的结合，或干扰其下游信号转导，从而抑制NF-κB和MAPK通路的激活。这导致促炎细胞因子（TNF-α, IL-6）和炎症介质（NO, PGE2）的产生减少。STAT3是连接炎症与癌症的关键转录因子。该化合物通过抑制STAT3的磷酸化和核转位，下调其靶基因（如BCL2, MCL1, Cyclin D1, VEGF），从而发挥抗炎、抗增殖和促凋亡作用。对IDO1的抑制则有助于逆转肿瘤微环境中的免疫抑制。

3. 干预细胞增殖与凋亡：该化合物通过调节BCL2家族蛋白（BCL2, MCL1）的平衡来诱导细胞凋亡。同时，它可能通过抑制NOTCH1信号通路来阻断癌细胞的干性维持和分化。对ABCB1的调节，可能通过抑制其药物外排功能，增加化疗药物在癌细胞内的积累，从而克服多药耐药。

4. 抗氧化防御与解毒：NFE2L2（Nrf2） 是细胞抗氧化反应的主调控因子。该化合物可能通过激活Nrf2/ARE信号通路，诱导一系列抗氧化酶（如HO-1, NQO1, SOD, CAT）的表达，从而增强细胞对氧化应激的防御能力。此外，其对XDH（黄嘌呤脱氢酶） 的抑制作用，可以减少尿酸和超氧化物的生成，进一步减轻氧化损伤。

5. 影响脂质代谢与血管功能：通过上调ABCA1的表达，促进胆固醇逆转运，发挥抗动脉粥样硬化作用。对LOX-1（OLR1） 的抑制，阻断了ox-LDL诱导的内皮细胞活化和功能障碍。对ESR2（雌激素受体β） 的调节，可能介导其部分心血管和神经保护作用。

成药性评价与药代动力学

尽管氯化天竺葵素-3,5-二糖苷在体外和体内模型中展现出广泛的药理活性，但其成药性面临巨大挑战，这也是所有花色苷类化合物共同面临的问题。

药代动力学（ADME）瓶颈：
- 吸收：口服后，该化合物主要在胃和小肠被吸收。然而，其完整的糖苷形式吸收率极低（通常低于2%）。大部分会进入结肠，在肠道微生物群产生的β-葡萄糖苷酶作用下，被水解为苷元（天竺葵素）和糖基。苷元本身也不稳定，会迅速降解为酚酸（如4-羟基苯甲酸、4-羟基苯乙酸）等代谢产物。因此，真正进入体循环并到达靶器官的，主要是这些代谢产物，而非原型化合物。
- 分布：原型化合物及其代谢产物在血液中的浓度通常很低（纳摩尔至低微摩尔水平），远低于体外实验中常用的有效浓度（微摩尔至毫摩尔水平）。它们与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率较高。
- 代谢：经历广泛的II相代谢，包括甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化。这些结合反应发生在肠壁和肝脏，进一步降低了原型化合物的生物利用度。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

成药性挑战：
- 低生物利用度：这是最大的障碍。口服后，真正以活性形式到达靶点的剂量微乎其微。
- 化学不稳定性：对pH、光、热和氧化剂敏感，在制剂和储存过程中易降解。
- 代谢快速：在体内被迅速代谢和清除，半衰期短。

改善策略：
- 结构修饰：通过化学合成或生物转化，引入更稳定的基团（如甲基化、酰化），或设计前药，以提高稳定性和吸收。
- 新型递药系统：利用纳米技术（如脂质体、纳米粒、聚合物胶束）包封该化合物，可以提高其水溶性、稳定性、肠道渗透性和生物利用度。例如，磷脂复合物和环糊精包合物已被证明能有效提高花色苷的口服吸收。
- 联合用药：与其它生物活性物质（如胡椒碱，可抑制葡萄糖醛酸化和P-糖蛋白）联用，可能提高其生物利用度。
- 非口服给药途径：探索经皮、鼻腔或注射等给药途径，以绕过首过效应和肠道代谢。

临床应用前景与展望

尽管存在成药性挑战，氯化天竺葵素-3,5-二糖苷的临床应用前景依然广阔，尤其是在功能性食品、膳食补充剂和辅助治疗领域。

1. 功能性食品与膳食补充剂：鉴于其丰富的植物来源和公认的安全性（作为天然色素长期使用），将其开发为功能性食品成分或膳食补充剂是目前最现实的路径。通过标准化提取物（富含该化合物）的形式，用于辅助改善血糖、血脂和抗氧化状态，预防心血管疾病和糖尿病。未来的研究需要更严谨的人体临床试验来验证其长期效果和最佳剂量。

2. 辅助治疗药物：在明确了其作用机制和关键靶点后，可以将其作为辅助治疗药物，与现有临床药物（如二甲双胍、他汀类药物、化疗药）联用。例如，利用其抗炎、抗氧化和改善胰岛素抵抗的特性，辅助治疗糖尿病及其并发症；利用其逆转多药耐药和增强免疫的潜力，辅助癌症治疗。关键在于通过新型递药系统解决其生物利用度问题，使其能够达到有效的治疗浓度。

3. 先导化合物优化：该化合物的多靶点骨架为药物化学家提供了宝贵的先导结构。通过对其核心骨架（天竺葵素）进行系统的结构-活性关系（SAR）研究，可以设计并合成出具有更高代谢稳定性、更强靶点选择性和更好药代动力学特性的衍生物。例如，可以尝试用更稳定的基团替代易水解的糖苷键，或引入能够增强靶点结合力的官能团。

4. 精准医学与个性化营养：随着对肠道微生物组认识的深入，未来可以根据个体的肠道菌群组成，预测其代谢花色苷的能力，从而实现个性化营养干预。对于能够高效将氯化天竺葵素-3,5-二糖苷转化为活性代谢产物的人群，该化合物的健康效益可能更为显著。

结语

氯化天竺葵素-3,5-二糖苷，作为自然界中一种常见的橙红色花色苷，凭借其独特的化学结构和跨越代谢、心血管、炎症、肿瘤及神经退行性疾病的广泛药理活性，展现了作为多功能天然活性分子的巨大潜力。其作用机制涉及对AMPK、TLR4、STAT3、NFE2L2、BCL2等多个关键信号节点和靶点的精细调控，体现了天然产物“多靶点、多通路”的干预优势。

然而，从实验室发现到临床应用，该化合物仍面临严峻挑战，核心在于其极低的生物利用度和化学不稳定性。未来的研究重点应聚焦于：(1) 深入阐明其在体内真正的活性形式（原型还是代谢产物）及其作用靶点；(2) 开发高效的纳米递送系统或进行合理的前药设计，以突破ADME瓶颈；(3) 开展设计严谨、样本量充足的随机对照临床试验，验证其在不同人群中的有效性和安全性。

总之，氯化天竺葵素-3,5-二糖苷是一个极具研究价值的天然产物。克服其成药性障碍，将有望使其从一种“餐桌上的色素”转变为一种能够切实造福人类健康的“多功能营养药物”，在慢性疾病防治领域发挥重要作用。对它的深入研究，也将为其他类似天然产物的开发提供宝贵的经验和启示。