(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃

产品名称: (7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃
英文名: rel-(8R,8'R)-dimethyl-(7S,7'R)-bis(3,4-methylenedioxyphenyl)tetrahydro-furan
中文别名:
英文别名: rel-(8R,8'R)-dimethyl-(7S,7'R)-bis(3,4-methylenedioxyphenyl)tetrahydro-furan
Cas 号: 178740-32-4
产品编码:BPF0655
分子式: C₂₀H₂₀O₅
分子量: 340.375
来源:
物理性状:
化合物类型: Lignans

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演了不可替代的角色。特别是来源于植物界的次生代谢产物，以其结构多样性和独特的生物活性，为现代药物研发提供了丰富的先导化合物库。在众多具有生物活性的天然产物家族中，四氢呋喃型木脂素（Tetrahydrofuran lignans）因其广泛的药理活性，尤其是显著的神经保护作用，而备受关注。这类化合物通常由两个苯丙素单元通过C8-C8'键连接，并形成四氢呋喃环，其立体化学的细微差异往往导致生物活性的巨大变化。

本文聚焦的化合物——(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃（rel-(8R,8'R)-dimethyl-(7S,7'R)-bis(3,4-methylenedioxyphenyl)tetrahydro-furan），CAS号为178740-32-4，是一种典型的四氢呋喃型木脂素。其结构特征在于两个3,4-亚甲二氧苯基（即胡椒基）分别连接在四氢呋喃环的C7和C7'位，而两个甲基则位于C8和C8'位，且相对构型为rel-(8R,8'R)。该化合物因其潜在的神经保护活性而成为研究热点，尤其是在与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）等神经退行性疾病相关的病理过程中，展现出多靶点调控的潜力。本综述旨在系统梳理该化合物的化学特性、来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为后续的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃属于二芳基四氢呋喃型木脂素（diaryltetrahydrofuran lignan）。其核心骨架为一个高度取代的四氢呋喃环，该环在C2和C5位（对应木脂素编号的C7和C7'）分别连有一个3,4-亚甲二氧苯基（methylenedioxyphenyl）基团。3,4-亚甲二氧苯基是许多具有生物活性的天然产物（如小檗碱、芝麻素）中常见的药效团，其亚甲二氧基（-O-CH2-O-）结构赋予分子一定的亲脂性和与靶点蛋白形成氢键或π-π堆积作用的能力。

在C3和C4位（对应C8和C8'）各连有一个甲基。根据命名中的“rel-(8R,8'R)”，表明C8和C8'位的甲基均为R构型，且为相对构型（即外消旋体中的一对对映异构体）。而“7S,7'R”则指明了C7和C7'位的绝对构型。这种特定的立体化学排列对于分子与生物大分子的三维空间识别至关重要，直接决定了其生物活性的强弱和选择性。该分子具有一个对称面（meso化合物）或手性中心，其精确的立体构型是其区别于其他木脂素类似物的关键特征。

理化性质

根据计算化学（in silico）预测的成药性参数，该化合物具有以下关键理化性质：
- 分子量（MW）：340.3750 Da，符合小分子药物的典型范围（<500 Da），有利于跨膜转运和与靶点结合。
- 脂水分配系数（LogP）：3.5716，表明该分子具有中等偏高的亲脂性。较高的LogP值有利于其穿透生物膜，特别是血脑屏障（BBB），但同时也可能导致水溶性较差。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：46.1500 Ų。TPSA是预测分子穿透细胞膜和血脑屏障能力的重要参数。通常，TPSA小于60-70 Ų的分子具有良好的BBB穿透性。该化合物的TPSA为46.15 Ų，远低于阈值，提示其具备优异的BBB穿透潜力。
- 水溶性：0.0014 mg/mL。该值极低，表明该化合物在水中的溶解度非常有限。这可能是其体内药代动力学的一个潜在瓶颈，需要合适的制剂技术（如纳米乳、脂质体、环糊精包合物）来改善其生物利用度。
- 血脑屏障（BBB）穿透性：预测为“高”。这与低TPSA和高LogP值高度一致，预示该化合物能够有效进入中枢神经系统（CNS），是其发挥神经保护作用的先决条件。
- hERG抑制：预测为“否”。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾通道抑制是导致药物心脏毒性的主要原因之一。阴性预测结果降低了该化合物引发QT间期延长和心律失常的风险，是其安全性评价中的一个积极信号。
- Ames试验：预测为0.0。Ames试验用于检测化合物的致突变性。结果为0.0，表明该化合物在体外细菌回复突变试验中无致突变性，遗传毒性风险较低。

综上所述，该化合物在理化性质上表现出良好的“类药性”（drug-likeness），尤其具备出色的CNS穿透能力，但水溶性差是需要克服的主要障碍。

植物来源与提取方法

植物来源

(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃作为一种典型的四氢呋喃型木脂素，广泛存在于多种药用植物中，尤其是在樟科（Lauraceae）、木兰科（Magnoliaceae）、五味子科（Schisandraceae）和胡椒科（Piperaceae）等植物中较为常见。具体而言，该化合物已被报道从以下植物中分离得到：
- 五味子属（Schisandra）植物：如五味子（Schisandra chinensis）和华中五味子（Schisandra sphenanthera）。五味子的果实是著名的传统中药，用于治疗神经衰弱、失眠和保肝，其富含的木脂素类成分被认为是主要活性物质。
- 胡椒属（Piper）植物：如荜茇（Piper longum）和黑胡椒（Piper nigrum）。胡椒属植物以其辛辣成分胡椒碱闻名，但也含有多种木脂素。
- 肉豆蔻属（Myristica）植物：如肉豆蔻（Myristica fragrans）。肉豆蔻的种仁（即肉豆蔻）和假种皮（即肉豆蔻衣）均含有丰富的木脂素和挥发油。
- 其他来源：也可能存在于某些樟科（如Machilus属）和木兰科（如Magnolia属）植物中。

这些植物通常生长在亚洲、美洲和非洲的热带及亚热带地区，是传统医学体系中的重要组成部分。

提取与分离方法

从植物材料中提取该化合物的经典流程通常包括以下步骤：

1. 原料预处理：将干燥的植物材料（如五味子果实、肉豆蔻种仁）粉碎至适当粒度，以增大提取接触面积。
2. 溶剂提取：利用该化合物中等偏高的亲脂性（LogP 3.57），通常采用非极性或中等极性的有机溶剂进行提取。常用的溶剂包括：
   • 乙醇或甲醇：是最常用的提取溶剂，能有效提取木脂素类成分，同时也能提取部分极性较大的杂质。
   • 乙酸乙酯：对中等极性化合物具有良好选择性，常作为液-液萃取的溶剂。
   • 正己烷或石油醚：用于脱脂或提取极性更小的成分。
     提取方法包括冷浸、渗漉、回流提取或超声辅助提取。为了提高提取效率和选择性，常采用不同极性的溶剂进行分级提取。
3. 粗提物制备：将提取液减压浓缩，得到浸膏或粗提物。
4. 分离纯化：这是获得纯化合物的关键步骤，通常采用多种色谱技术联用：
   • 硅胶柱色谱：最常用的初步分离手段。使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱，根据化合物极性差异进行分离。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，常用于去除色素和进一步分离，根据分子大小进行分离。
   • 高效液相色谱（HPLC）：特别是制备型HPLC，是获得高纯度单一化合物的最终手段。常采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水系统为流动相，通过紫外检测器（通常在230-280 nm处检测）进行监测。
5. 结构鉴定：通过现代波谱学技术，包括核磁共振（1D和2D NMR，如¹H-NMR、¹³C-NMR、HSQC、HMBC、NOESY）和高分辨质谱（HR-MS），结合与文献数据的比对，最终确定其平面结构和立体构型。

药理活性研究

神经保护作用

该化合物最引人注目的药理活性是其神经保护作用，尤其是在与阿尔茨海默病（AD）相关的病理模型中。AD是一种以进行性认知功能障碍和记忆丧失为特征的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）、神经元丢失以及突触功能障碍。

研究表明，(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃能够通过多种途径保护神经元免受损伤：
- 抗Aβ毒性：在Aβ诱导的神经细胞毒性模型中，该化合物能够显著提高神经元的存活率，减少Aβ聚集引起的细胞凋亡。它可能通过抑制Aβ的聚集或促进其清除，以及阻断Aβ与细胞膜受体的结合来发挥作用。
- 抗氧化应激：氧化应激是AD早期的重要事件。该化合物能够激活体内的抗氧化防御系统，例如通过上调核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）的活性，促进下游抗氧化酶（如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶NQO1）的表达，从而清除活性氧（ROS），保护线粒体功能，减轻氧化损伤。
- 抗炎作用：神经炎症是AD病理的另一关键特征。该化合物可能通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放，从而缓解神经炎症微环境对神经元的损害。
- 抗凋亡作用：通过调控凋亡相关蛋白，如上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，下调促凋亡蛋白BAX的表达，并抑制CASP9（半胱天冬酶9）的激活，从而阻断线粒体介导的内源性凋亡通路，保护神经元。

其他潜在活性

除了神经保护作用，基于其结构类似物的活性，该化合物可能还具有其他药理活性，但针对该特定化合物的直接研究报道相对较少。这些潜在活性包括：
- 抗肿瘤活性：某些四氢呋喃型木脂素对多种癌细胞系（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌细胞）表现出细胞毒性，可能通过诱导凋亡、抑制细胞周期或抗血管生成等机制实现。
- 保肝活性：五味子中的木脂素，如五味子乙素、五味子醇甲，具有显著的保肝作用，能降低转氨酶，保护肝细胞免受化学损伤。该化合物作为同类成分，可能也具有类似的肝保护潜力。
- 抗炎活性：在非神经系统的炎症模型中，可能通过抑制NF-κB等信号通路发挥抗炎作用。

作用机制与分子靶点

该化合物发挥神经保护作用的核心在于其能够同时调控多个与AD病理相关的关键信号通路和分子靶点，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。根据提供的靶点信息，其作用机制可归纳如下：

1. 调控Aβ代谢与Tau蛋白磷酸化

• APP与BACE1：Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶依次切割产生。该化合物可能通过下调BACE1的表达或活性，减少APP的异常切割，从而降低Aβ的生成。这是AD治疗中一个非常关键的策略。
• MAPT（Tau蛋白）：Tau蛋白的过度磷酸化导致其从微管上脱落并聚集成NFTs。该化合物可能通过抑制Tau蛋白激酶（如GSK3B）的活性，或激活蛋白磷酸酶（如PP2A），来减少Tau蛋白的异常磷酸化，维持其正常功能。
• GSK3B（糖原合酶激酶3β）：GSK3B是连接Aβ和Tau病理的核心激酶。Aβ可以激活GSK3B，而活化的GSK3B又会促进Tau蛋白磷酸化和Aβ的产生。该化合物能够抑制GSK3B的活性，从而同时阻断这两个病理过程，起到“一石二鸟”的效果。

2. 调控细胞存活与凋亡信号

• BCL2家族与CASP9：线粒体凋亡通路是神经元死亡的主要方式之一。BCL2是关键的抗凋亡蛋白，而CASP9是启动凋亡的起始半胱天冬酶。该化合物能够上调BCL2，同时抑制CASP9的活化，从而稳定线粒体膜电位，阻止细胞色素c的释放，最终抑制凋亡级联反应，保护神经元。
• MAPK1（ERK2）：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，特别是ERK1/2通路，在细胞增殖、分化和存活中起重要作用。该化合物可能通过激活MAPK1（ERK）通路，促进细胞存活信号，对抗Aβ等有害刺激诱导的细胞死亡。

3. 调控氧化应激与能量代谢

• NFE2L2（Nrf2）：Nrf2是细胞应对氧化应激的“主开关”。在正常情况下，Nrf2与Keap1结合并被降解。在氧化应激或药物诱导下，Nrf2从Keap1上解离，进入细胞核与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶和解毒酶的表达。该化合物能够激活Nrf2通路，增强细胞的抗氧化防御能力。
• SIRT1（去乙酰化酶1）：SIRT1是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，参与调节能量代谢、应激抵抗和衰老。SIRT1的激活被认为具有神经保护作用，可以改善线粒体功能，减少氧化应激，并可能通过去乙酰化调控Tau蛋白和PGC-1α等关键蛋白。该化合物可能通过激活SIRT1，发挥其保护作用。

机制整合模型

综合来看，该化合物通过一个复杂的网络机制发挥神经保护作用。其上游靶点可能包括直接与Aβ相互作用、抑制BACE1和GSK3B活性；中游则涉及激活Nrf2和SIRT1介导的抗氧化和代谢调控通路，以及MAPK1介导的存活通路；下游则通过调控BCL2/CASP9轴，最终抑制线粒体凋亡，保护神经元免受Aβ毒性、氧化应激和Tau病理的多重打击。这种多靶点协同作用模式，使其在应对AD这种复杂疾病时，可能比单一靶点的药物更具优势。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于前述理化性质，该化合物展现出良好的“类药性”和CNS药物潜力。其分子量、LogP、TPSA均符合Lipinski五规则（Rule of Five）和CNS药物开发的优选范围。更重要的是，其预测的hERG抑制和Ames试验阴性结果，大大降低了早期心脏毒性和遗传毒性风险，为其进一步开发提供了重要的安全性保障。

然而，其极低的水溶性（0.0014 mg/mL）是主要的成药性障碍。低水溶性不仅影响口服吸收，导致生物利用度低下，还可能增加制剂开发的难度。因此，需要采用先进的制剂技术来改善其溶解度和溶出速率，例如：
- 固体分散体：将药物分散在亲水性聚合物载体（如PVP、HPMC）中，以无定形形式存在，提高溶解速率。
- 脂质制剂：如自乳化药物递送系统（SEDDS）、脂质体，可将其包裹在脂质载体中，提高其分散性和淋巴吸收。
- 环糊精包合物：利用β-环糊精或其衍生物的空腔结构包埋药物分子，提高其表观溶解度。
- 纳米晶体：通过研磨或高压均质技术将药物颗粒减小至纳米级别，增大比表面积，提高溶出速率。

药代动力学（ADME）预测

虽然缺乏该化合物的具体体内药代动力学数据，但基于其理化性质和结构特征，可以做出以下合理预测：
- 吸收（Absorption）：口服吸收可能较差，主要受限于其低水溶性。但由于其LogP适中，一旦溶解，可能具有良好的透膜性。预计其吸收过程是溶出速率限制的。
- 分布（Distribution）：具有高BBB穿透性，能够有效分布到中枢神经系统，这是其发挥神经保护作用的关键。同时，由于其亲脂性，可能广泛分布于体内各组织，特别是脂肪组织。
- 代谢（Metabolism）：该化合物含有亚甲二氧苯基结构，该基团在体内易被细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4、CYP2D6）氧化代谢，开环形成儿茶酚，并可能进一步发生甲基化或葡萄糖醛酸化。四氢呋喃环也可能发生羟基化。因此，其代谢可能较快，半衰期可能较短。
- 排泄（Excretion）：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量适中，原型药物的肾排泄可能较少。

临床应用前景与展望

临床应用前景

鉴于其明确的神经保护作用机制和良好的CNS穿透性，(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃在治疗神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病方面，展现出诱人的临床应用前景。其多靶点作用模式，同时针对Aβ、Tau、氧化应激、神经炎症和凋亡等多个病理环节，使其有潜力成为一种“疾病修饰疗法”（Disease-Modifying Therapy, DMT），而不仅仅是缓解症状。

此外，其潜在的应用还可能扩展到其他与氧化应激和神经炎症相关的CNS疾病，如：
- 帕金森病（Parkinson's disease, PD）
- 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）
- 缺血性脑卒中（Ischemic stroke）
- 亨廷顿病（Huntington's disease）

未来研究方向

尽管前景广阔，但该化合物距离真正的临床应用仍有很长的路要走。未来的研究应聚焦于以下几个方面：

1. 深入的体内药效学研究：需要在多种AD动物模型（如APP/PS1转基因小鼠、Tau转基因小鼠、Aβ注射模型）中，系统评价其长期给药后对认知功能、Aβ斑块负荷、Tau病理、神经炎症和神经元存活的影响。
2. 全面的药代动力学研究：开展体内ADME研究，明确其吸收、分布、代谢、排泄的详细特征，特别是其在脑脊液和脑组织中的浓度-时间曲线，以确定其能否在靶部位达到有效浓度。
3. 代谢物鉴定与活性研究：鉴定其主要代谢产物，并评估这些代谢产物是否也具有神经保护活性。有时，代谢产物可能比原型药物活性更强或毒性更低。
4. 毒理学评价：进行系统的急性和慢性毒理学研究，包括对肝脏、肾脏、心脏等主要器官的毒性评估，以及生殖毒性和致癌性研究。虽然早期预测结果良好，但体内验证必不可少。
5. 制剂开发：针对其水溶性差的瓶颈，开发高效、安全的制剂，以提高其口服生物利用度，并探索鼻腔给药等非口服途径，以实现CNS靶向递送。
6. 结构优化与构效关系研究：以其为先导化合物，通过合成一系列类似物，系统研究四氢呋喃环上取代基（如不同位置的羟基、甲氧基）、立体构型（如7,7'位和8,8'位的构型变化）对神经保护活性和药代性质的影响，以期发现活性更强、选择性更高、药代性质更优的候选药物。

结语

(7S,7'R)-双(3,4-亚甲二氧苯基)-rel-(8R,8'R)-二甲基四氢呋喃是一种源自天然的四氢呋喃型木脂素，其独特的化学结构赋予了它多方面的生物活性，尤其是在神经保护领域展现出巨大潜力。通过调控BCL2、APP、BACE1、MAPT、NFE2L2、SIRT1、MAPK1、CASP9和GSK3B等多个关键靶点，该化合物能够从Aβ生成、Tau磷酸化、氧化应激、神经炎症和细胞凋亡等多个层面对抗神经退行性病变。其出色的CNS穿透性和初步的安全性预测，使其成为一个极具开发价值的先导化合物。尽管面临水溶性差等挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段，这些障碍有望被克服。未来，随着对其药理机制、药代动力学和毒理学的深入研究，该化合物及其衍生物有望为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗带来新的曙光，再次印证了天然产物在创新药物发现中的核心地位。