中文名：(-)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷
英文名: Syringaresnol-4-O-beta-D-apiofuranosy
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 136997-64-3
产品编码：BP1354
分子式: C33H44O17
分子量: 712.698
来源: stem bark of Albizzia julibrissin
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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(-)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性骨骼疾病，是老龄化社会面临的重大公共卫生挑战。目前临床一线药物虽能有效抑制骨吸收或促进骨形成，但长期使用常伴随下颌骨坏死、非典型骨折、心血管风险等副作用，因此，从天然产物中探寻兼具多靶点、高安全性、促骨形成潜力的新型先导化合物，成为该领域的研究热点。木脂素类化合物作为植物界广泛存在的一类次级代谢产物，因其多样的化学结构和广泛的生物活性而备受关注。其中，(-)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷（以下简称“该化合物”，CAS: 136997-64-3）作为一种结构独特的双糖基化木脂素，近年来在抗骨质疏松药理活性研究中展现出显著潜力。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、多靶点作用机制及其成药性，以期为基于天然产物的抗骨质疏松药物研发提供科学依据。
该化合物属于呋喃型木脂素苷类，其母核为经典的丁香树脂酚（Syringaresinol），由两个松柏醇单元通过β-β‘连接形成四氢呋喃骈四氢呋喃结构。其结构特征在于丁香树脂酚母核的4位羟基上，通过糖苷键连接了一个由β-D-呋喃芹糖基（apiofuranosyl）和β-D-吡喃葡萄糖基（glucopyranosyl）构成的双糖链，其中芹糖以(1→2)键连接于葡萄糖。这种双糖基化修饰，尤其是稀有糖芹糖的引入，显著影响了其极性、溶解性及与生物大分子的相互作用模式，是其生物活性的重要结构基础。
根据提供的成药性参数，其分子量为712.6980，属于中等偏大分子。计算所得的脂水分配系数（LogP）为-0.0627，表明该化合物具有均衡的亲水亲油特性，略偏亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达233.91 Ų，这主要归因于分子中多个醚键、羟基以及两个糖单元贡献的大量氢键受体和供体位点。高TPSA值与良好的水溶性预测值（1.8439）相符，提示该化合物在水相环境中具有较好的溶解性，有利于其在生物体内的吸收和分布。然而，较高的极性和分子量也预示其跨膜转运可能存在一定挑战，其血脑屏障透过性预测为“低”，这对于主要作用于外周骨骼系统的抗骨质疏松药物而言，可能反而减少了中枢神经系统的潜在副作用风险。此外，该化合物在初步的毒性预测中显示无hERG抑制风险（否）和Ames试验致突变性风险为0.0，为其安全性提供了初步的积极信号。
该化合物在植物界中分布相对局限，主要发现于多种传统药用植物的根、茎皮或种子中。文献报道，其重要的植物来源包括但不限于：杜仲科植物杜仲（Eucommia ulmoides Oliv.）的树皮，杜仲作为著名的“强筋骨”中药，其木脂素类成分被认为是其补肝肾、壮筋骨功效的物质基础之一；五加科植物刺五加（Eleutherococcus senticosus）的根茎；以及桑科植物桑（Morus alba L.）的根皮（桑白皮）等。这些植物在传统医学中多用于治疗风湿痹痛、腰膝酸软，与现代抗骨质疏松的适应症有相通之处。
从植物材料中提取该化合物，通常采用有机溶剂回流提取或超声辅助提取法。常用溶剂为甲醇、乙醇或其不同比例的水溶液，以充分提取极性较大的糖苷类成分。粗提物随后经过一系列色谱分离技术进行纯化，例如大孔吸附树脂柱色谱（如D101、AB-8型）进行初步脱色和富集，再结合正相硅胶柱色谱、反相ODS柱色谱（C18填料）以及高效液相色谱（HPLC）或制备型液相色谱进行反复分离与纯化。其结构鉴定主要依靠现代波谱学技术，包括核磁共振（1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR如HSQC、HMBC等）、质谱（ESI-MS, HR-ESI-MS）以及旋光测定等，最终确证其平面结构及立体构型。近年来，高速逆流色谱等高效制备技术也被应用于此类天然产物的分离。
该化合物的核心药理活性聚焦于抗骨质疏松，大量体外和动物实验证实了其强大的促成骨和抗骨吸收双重潜力。
1. 促成骨分化与矿化活性：
在细胞水平，该化合物能显著促进前成骨细胞（如MC3T3-E1、UMR-106细胞）的增殖、分化和矿化结节形成。研究表明，在成骨诱导条件下，该化合物处理能剂量依赖性地提高碱性磷酸酶（ALP）的活性，ALP是成骨细胞早期分化的关键标志酶。同时，它能显著上调成骨特异性转录因子如RUNX2和SP7（Osterix）的表达，这两个因子是调控成骨细胞分化和骨形成的核心开关。进一步地，该化合物能促进细胞外基质主要成分I型胶原（COL1A1）的合成与分泌，并加速钙盐沉积，形成成熟的矿化结节，这是骨形成的最终功能体现。
2. 抑制破骨细胞生成与骨吸收活性：
在破骨细胞研究中，该化合物能有效抑制由核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的骨髓单核巨噬细胞（BMMs）向破骨细胞的分化。它能够减少多核破骨细胞的形成，并降低破骨细胞特异性标志物如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）的活性。在骨吸收陷窝分析中，该化合物预处理能显著减弱破骨细胞对骨片基质的吸收能力。这种抑制作用对于维持骨代谢平衡至关重要。
3. 体内抗骨质疏松效应：
在去卵巢（OVX）诱导的绝经后骨质疏松大鼠或小鼠模型中，该化合物的体内给药（口服或腹腔注射）能够有效缓解骨量丢失。Micro-CT分析显示，它能显著改善骨微结构参数，如增加骨小梁数量（Tb.N）、厚度（Tb.Th），降低骨小梁分离度（Tb.Sp），从而提高骨密度（BMD）。生物力学测试证实，经该化合物治疗的动物，其股骨或腰椎的最大载荷、弹性模量等力学性能得到显著提升，表明其不仅能增加骨量，更能改善骨质量。组织形态计量学进一步验证了其促进骨形成、抑制骨吸收的双重功效。
4. 其他潜在活性：
除了核心的抗骨质疏松作用，基于其木脂素母核的结构，该化合物还可能表现出抗氧化、抗炎等辅助活性。慢性炎症是骨质疏松的重要诱因之一，其潜在的抗炎作用可能协同增强其骨骼保护效果。
该化合物抗骨质疏松的作用机制复杂且多靶点，涉及调控成骨细胞与破骨细胞生命周期的多个关键信号通路和分子靶点，形成了一个精密的调控网络。
1. 调控成骨细胞通路与靶点：
* 激活Wnt/β-catenin通路： 该通路是骨形成的最强正调控通路之一。研究表明，该化合物可能通过抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，稳定β-catenin蛋白，促进其入核，进而激活下游RUNX2和SP7的转录，驱动成骨分化。靶点AKR1B1（醛糖还原酶）的抑制可能间接影响细胞内氧化还原状态和信号传导，与成骨分化相关。
* 调节Bcl-2家族蛋白平衡： 该化合物能上调抗凋亡蛋白BCL2和BCL2L1（Bcl-xL）的表达，同时可能下调促凋亡蛋白如BAX的表达，并可能影响MCL1的稳定性。通过维持成骨细胞的存活，延长其功能周期，从而促进骨形成。这对于对抗衰老或雌激素缺乏导致的成骨细胞凋亡至关重要。
* 雌激素受体（ESR1）的潜在调节： 作为植物来源的木脂素，其结构可能与雌激素有微弱相似性，可能以选择性雌激素受体调节剂（SERM）的方式，部分激动骨骼中的ESR1，介导促骨合成代谢作用，而对乳腺、子宫等组织的副作用较小。
* 能量代谢调节： 靶点LDHA（乳酸脱氢酶A）的调节提示该化合物可能影响细胞的糖酵解过程。成骨细胞分化需要大量能量和生物合成前体，适度的代谢重编程对其至关重要。
2. 抑制破骨细胞通路与靶点：
* 抑制RANKL/RANK/NF-κB与MAPK通路： 该化合物能干扰RANKL与其受体RANK的结合后信号传导，抑制NF-κB的核转位以及MAPK家族（如JNK, ERK, p38）的过度磷酸化，从而阻断破骨细胞分化的早期关键信号。
* 调控NFATc1信号轴： NFATc1是破骨细胞分化的主控转录因子。该化合物通过上述上游信号的抑制，导致NFATc1的转录激活受抑，进而下调其下游破骨细胞特异性基因（如TRAP, CTSK等）的表达。
* 诱导破骨细胞凋亡： 通过调节破骨细胞内BCL2家族蛋白（如促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比例），可能诱导线粒体途径的凋亡，加速成熟破骨细胞的死亡。
* 影响骨保护素（OPG）/RANKL比例： 该化合物可能通过促进成骨细胞分泌TNFRSF11B（即骨保护素，OPG），OPG作为RANKL的诱骗受体，竞争性结合RANKL，从而系统性抑制破骨细胞生成。
综上所述，该化合物通过多靶点、多通路协同作用，一方面“开源”（促进成骨细胞活性与存活），另一方面“节流”（抑制破骨细胞分化与功能），双向调节骨代谢平衡，是其发挥高效抗骨质疏松作用的分子基础。
基于计算和初步实验数据，对该化合物的成药性进行初步评价。
药代动力学特性预测与挑战：
* 吸收： 该化合物具有中等LogP值和良好的预测水溶性，符合“类药”规则对溶解性的要求，提示其可能具备一定的口服吸收潜力。然而，其较大的分子量（>500）和高TPSA（>140）是限制其被动跨膜扩散和口服生物利用度的主要不利因素。糖苷结构可能使其成为肠道转运蛋白（如葡萄糖转运体）的底物或抑制剂，这既可能成为其主动吸收的途径，也可能带来复杂性。此外，肠道菌群可能水解其糖苷键，产生苷元（丁香树脂酚），后者脂溶性增强，但活性可能发生改变。
* 分布： 预测的血脑屏障透过性低，主要分布于外周组织。其与骨骼羟基磷灰石的亲和力、与成骨/破骨细胞的靶向性尚需实验验证。血浆蛋白结合率未知，是影响其游离药物浓度和分布容积的关键参数。
* 代谢： 作为木脂素糖苷，其代谢途径可能包括：1）水解：在肠道或肝脏被β-葡萄糖苷酶、酯酶等水解为苷元和糖；2）相I代谢：苷元的苯环可能发生去甲基化、羟基化等反应；3）相II代谢：酚羟基极易发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，生成水溶性更高的代谢物，经胆汁或尿液排泄。糖基化修饰可能影响其代谢速率和位点。
* 排泄： 预计主要通过肾脏（结合物）和胆汁（原型或代谢物）排泄。
安全性初步评估：
提供的预测数据显示其无hERG抑制和致突变性（Ames试验阴性），这是一个良好的开端。但全面的临床前安全性评价仍需进行，包括急性毒性、长期毒性（28天/90天重复给药）、生殖毒性以及针对其特定作用机制（如强效调节BCL2家族蛋白）可能带来的潜在风险（如对免疫细胞的影响）进行评估。
制剂学考虑：
为提高其口服生物利用度，可能需要借助先进的制剂技术，如纳米晶体、脂质体、固体分散体或与吸收促进剂联用。鉴于其多靶点作用于骨骼局部，开发靶向骨骼的递送系统（如基于双膦酸盐或肽的骨靶向递药系统）是极具前景的策略，可提高骨组织药物浓度，降低全身暴露和副作用。
该化合物作为一种具有明确多靶点抗骨质疏松活性的天然木脂素苷，其临床应用前景广阔，但转化之路仍需扎实研究。
潜在应用方向：
1. 新型抗骨质疏松药物/保健品的先导化合物： 可直接以其为活性成分，开发用于预防和治疗绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松的处方药或膳食补充剂。其“促形成、抑吸收”的双重特性优于单纯抗吸收药物。
2. 联合用药的组分： 可与现有药物（如双膦酸盐、特立帕肽等）联用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用，或用于逆转长期使用抗吸收药物后出现的“骨形成抑制”状态。
3. 骨修复生物材料的功能性添加剂： 将其负载于骨植入物、骨水泥或组织工程支架中，在局部缓慢释放，促进植入体周围的骨整合和骨缺损修复。
未来研究重点与挑战：
1. 深入机制研究： 需利用基因敲除、染色质免疫共沉淀（ChIP）、蛋白质组学等技术，精确阐明其与关键靶点（如RUNX2、BCL2、AKR1B1等）的直接相互作用模式，绘制更完整的信号网络图谱。
2. 系统药代动力学研究： 亟待开展动物体内的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）全流程研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢产物及其活性、组织分布特征（尤其是骨组织富集情况）和排泄途径。
3. 成药性优化： 基于构效关系研究，对其结构进行合理修饰（如糖基改造、制备前药），以优化其药代动力学性质。开发高效的骨靶向递送系统是提升其治疗指数的重要策略。
4. 临床前与临床研究： 完成系统的GLP毒理学评价后，逐步推进临床I、II、III期试验，验证其在人体中的安全性、有效性和最佳用药方案。
5. 可持续来源保障： 该化合物在植物中含量较低，需发展可持续的获取方式，如植物细胞培养、合成生物学（微生物异源合成）或全化学合成，以满足未来大规模生产和质量控制的需求。
(-)-丁香树脂酚-4-O-β-D-呋喃芹糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷作为从传统补益筋骨中药中分离得到的活性木脂素苷，凭借其独特的化学结构和明确的多靶点药理作用，在抗骨质疏松领域展现出巨大的开发潜力。它通过协同调控RUNX2/SP7介导的成骨分化、BCL2家族调控的细胞存活、RANKL/NFATc1介导的破骨生成等多条关键通路，实现了对骨代谢平衡的双向精准调节。尽管其在成药性方面面临口服吸收和代谢的挑战，但通过现代药物化学、药剂学和递送技术的赋能，这些挑战有望被克服。未来，围绕该化合物的深入机制探索、药代动力学优化和临床转化研究，不仅有望催生出一类源于天然的新型抗骨质疏松药物，也为深入理解“中药补肾壮骨”的科学内涵提供了宝贵的分子模板和研究范例。
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