7,8-二羟基黄酮

产品名称: 7,8-二羟基黄酮
英文名: 7,8-Dihydroxyflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 38183-03-8
产品编码:SBP03386
分子式: C₁₅H₁₀O₄
分子量: 254.241
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在神经科学领域，脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）及其高亲和力受体原肌球蛋白相关激酶B（Tropomyosin-related kinase B, TrkB）所介导的信号通路，长期以来被视为治疗多种神经系统疾病的关键靶点。BDNF-TrkB信号轴在神经元的存活、分化、突触可塑性以及认知功能中扮演着不可或缺的角色。然而，BDNF作为一种蛋白质药物，其临床应用受到诸多限制，包括较差的药代动力学特性（如半衰期短、难以通过血脑屏障）、易降解以及潜在的免疫原性等问题。因此，开发能够模拟BDNF生理功能、且具有良好成药性的小分子TrkB激动剂，成为药物化学和药理学领域的研究热点。

7,8-二羟基黄酮（7,8-Dihydroxyflavone, 7,8-DHF）正是在这一背景下脱颖而出的一种天然黄酮类化合物。自2006年被首次报道为一种有效的、选择性的TrkB受体小分子激动剂以来，7,8-DHF因其能够模拟BDNF的生理作用，并在多种神经疾病模型中展现出显著的神经保护、抗抑郁、促认知等药理活性而备受瞩目。与BDNF不同，7,8-DHF作为小分子，具有更好的化学稳定性和潜在的生物利用度，尽管其血脑屏障穿透能力有限，但通过结构修饰或新型递送系统，其应用前景依然广阔。本文旨在系统综述7,8-二羟基黄酮的化学性质、天然来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

7,8-二羟基黄酮（CAS号：38183-03-8）的化学结构属于黄酮类化合物家族。其核心骨架为2-苯基色原酮（2-phenylchromen-4-one），即黄酮母核。该化合物的关键结构特征在于A环的C-7和C-8位点各连有一个羟基（-OH）基团，因此得名7,8-二羟基黄酮。这两个邻位羟基的存在，不仅是其化学命名的依据，更是其发挥生物活性的关键药效团。分子式为C₁₅H₁₀O₄，分子量为254.2410 g/mol。

从理化性质来看，7,8-DHF呈现出典型的黄酮类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为2.6340，表明该化合物具有适度的亲脂性，这有利于其与细胞膜和蛋白质疏水口袋的相互作用。拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为70.6700 Ų，这一数值略高于口服药物通常推荐的60 Ų上限，提示其可能具有一定的极性，这与其分子中两个羟基和一个羰基的存在相符。TPSA值较高也部分解释了其血脑屏障穿透能力较低的原因，因为高极性分子通常难以被动扩散通过由致密脂质双分子层构成的BBB。

7,8-DHF的水溶性较差，计算水溶性值为0.0077 mg/mL（约30.3 μM）。这种低水溶性是许多黄酮类化合物的共性，也是限制其体内生物利用度和给药方式的主要障碍之一。在固态下，7,8-DHF通常为淡黄色至类白色的结晶性粉末。其化学性质相对稳定，但在强酸、强碱或光照条件下，特别是其邻二酚羟基结构，易发生氧化降解。因此，在储存和实验操作中，通常需要避光、密封并置于低温干燥环境中。此外，其酚羟基的存在使其具有一定的酸性，在碱性溶液中溶解度会有所增加。

植物来源与提取方法

7,8-二羟基黄酮作为一种天然产物，广泛存在于多种植物中，尤其是在一些传统药用植物中含量较为丰富。其主要的植物来源包括：

1. 蝶形花科（Fabaceae）植物：例如，木豆（Cajanus cajan） 的叶子、紫穗槐（Amorpha fruticosa） 的果实和叶子，以及 补骨脂（Psoralea corylifolia） 的果实中均含有7,8-DHF。
2. 鼠尾草属（Salvia）植物：如 丹参（Salvia miltiorrhiza） 的根茎中，7,8-DHF是其主要活性成分之一，常与丹参酮类化合物共存。
3. 菊科（Asteraceae）植物：例如 金盏花（Calendula officinalis） 和 艾叶（Artemisia argyi） 中也检测到该化合物。
4. 其他植物：如 银杏（Ginkgo biloba） 叶、贯叶连翘（Hypericum perforatum，即圣约翰草） 以及某些蕨类植物中也有发现。

值得注意的是，虽然7,8-DHF在自然界中分布广泛，但其在植物中的含量通常较低，一般在0.01%至0.5%之间，具体含量因植物种类、部位、生长环境及采收季节而异。例如，在木豆叶中，其含量相对较高，可达0.1%以上，是较为理想的天然提取来源。

针对7,8-DHF的提取方法，主要基于其理化性质，尤其是其酚羟基的极性和中等亲脂性。常用的提取方法包括：

1. 溶剂提取法：这是最经典的方法。通常使用极性适中的有机溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其水溶液进行浸泡或回流提取。例如，用70%乙醇回流提取木豆叶粉末，可有效提取7,8-DHF。提取液经浓缩后，通过液-液萃取（如用石油醚脱脂，再用乙酸乙酯萃取）进行初步纯化。
2. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散，可显著提高提取效率和缩短提取时间。该方法在实验室和小规模生产中应用广泛。
3. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，同样能快速高效地提取目标化合物。该方法对设备要求较高，但提取速度快，溶剂用量少。
4. 超临界流体萃取：以超临界CO₂为溶剂，通过调节压力和温度，可选择性地萃取非极性和中等极性的化合物。该方法绿色环保，无溶剂残留，但设备成本高，且对7,8-DHF这种中等极性化合物的萃取效率可能不如有机溶剂。

提取后的粗提物通常需要通过色谱技术进行分离纯化，以获得高纯度的7,8-DHF。常用的纯化方法包括：
- 柱层析：使用硅胶、聚酰胺或大孔吸附树脂（如D101、AB-8）作为固定相，以不同比例的有机溶剂（如氯仿-甲醇、乙酸乙酯-甲醇）进行梯度洗脱。
- 制备型高效液相色谱：对于高纯度需求（如药理研究或药物开发），制备型HPLC是最终纯化的有效手段，通常使用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水体系为流动相。

药理活性研究

7,8-二羟基黄酮因其作为TrkB受体激动剂的独特机制，在多种神经系统疾病模型中展现出广泛而显著的药理活性。

1. 神经保护作用

这是7,8-DHF最核心的药理活性。在多种神经毒性损伤模型中，7,8-DHF均表现出强大的保护作用。
- 抗凋亡：在谷氨酸、过氧化氢、β-淀粉样蛋白（Aβ）等诱导的神经元损伤模型中，7,8-DHF预处理能显著提高神经元存活率。其机制与激活TrkB受体下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，进而上调抗凋亡蛋白Bcl-2（BCL2）、下调促凋亡蛋白Bax、抑制Caspase-9（CASP9）和Caspase-3的活化密切相关。
- 抗氧化应激：7,8-DHF能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2，即Nrf2）信号通路，促进下游抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力，减轻活性氧（ROS）对神经元的损伤。
- 保护线粒体功能：通过维持线粒体膜电位、抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，7,8-DHF有效保护了线粒体结构和功能的完整性，减少了细胞色素c的释放，从而阻断内源性凋亡途径。

2. 抗抑郁作用

大量动物实验证实，7,8-DHF具有快速且持久的抗抑郁效果。在经典的慢性不可预测温和应激（CUMS）或强迫游泳实验（FST）模型中，口服或腹腔注射7,8-DHF能显著减少小鼠的绝望行为（如不动时间）。其抗抑郁机制不仅依赖于TrkB受体的激活，还涉及：
- 促进海马神经发生：7,8-DHF能增加海马齿状回区域的神经干细胞增殖和分化，形成新的神经元，这是抗抑郁药物长期疗效的细胞学基础。
- 调节突触可塑性：通过增强BDNF-TrkB信号，7,8-DHF能增加海马CA1区和前额叶皮层的突触蛋白（如PSD-95、Synapsin I）表达，促进树突棘的形成，改善突触传递效率。
- 调节单胺类神经递质：研究表明，7,8-DHF可能通过影响5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）系统的功能来发挥抗抑郁作用。

3. 改善认知功能

在阿尔茨海默病（AD）等认知障碍模型中，7,8-DHF展现出改善学习和记忆能力的潜力。
- 减少Aβ沉积：在APP/PS1转基因AD小鼠模型中，7,8-DHF长期给药能显著降低脑内Aβ斑块的负荷。其机制可能涉及抑制β-分泌酶1（BACE1）的活性，从而减少Aβ的生成；同时，也可能通过激活TrkB信号促进Aβ的降解和清除。
- 抑制Tau蛋白过度磷酸化：Tau蛋白的异常磷酸化是AD的另一病理特征。7,8-DHF能够通过激活PI3K/Akt通路，抑制糖原合酶激酶-3β（GSK3B）的活性，从而减少Tau蛋白在Ser396、Ser404等位点的磷酸化水平，保护微管结构的稳定性。
- 增强突触可塑性与长时程增强：7,8-DHF可直接增强海马脑片中的长时程增强（LTP），这是学习和记忆的细胞基础。它还能逆转由Aβ或应激引起的LTP损伤。

4. 其他药理活性

• 抗帕金森病：在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，7,8-DHF能保护多巴胺能神经元免受损伤，改善运动功能障碍。其作用与激活TrkB、抑制小胶质细胞活化介导的神经炎症有关。
• 抗脑缺血/再灌注损伤：在局灶性脑缺血模型中，7,8-DHF能显著减小脑梗死体积，改善神经功能评分。其机制涉及抗凋亡、抗炎和促进血管新生。
• 抗癫痫：在戊四唑（PTZ）诱导的癫痫模型中，7,8-DHF能延长癫痫发作潜伏期，减轻发作严重程度，并保护海马神经元。
• 代谢调节：近期研究还发现，7,8-DHF可能通过激活下丘脑的TrkB信号，调节能量代谢，对肥胖和2型糖尿病具有一定的改善作用。

作用机制与分子靶点

7,8-二羟基黄酮的药理作用核心在于其作为TrkB受体的选择性激动剂，能够模拟BDNF的生理功能。其分子机制可概括如下：

1. 直接激活TrkB受体

BDNF与TrkB受体的结合会诱导受体二聚化，并激活其胞内酪氨酸激酶结构域，导致自身磷酸化。7,8-DHF通过与TrkB受体的细胞外结构域结合，同样能够诱导受体的二聚化和磷酸化，从而启动下游信号级联反应。与BDNF不同，7,8-DHF的结合位点可能位于受体的不同区域，但其激活效果是特异性的，对TrkA和TrkC受体的亲和力远低于TrkB。这种选择性激动作用是其区别于其他非特异性神经营养因子的关键优势。

2. 激活下游信号通路

TrkB受体激活后，主要通过以下三条核心信号通路发挥生物学效应：
- PI3K/Akt通路：磷酸化的TrkB招募并激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），进而激活蛋白激酶B（Akt）。Akt的激活是抗凋亡、促进细胞存活的核心机制。它通过磷酸化并抑制促凋亡蛋白Bad和Caspase-9（CASP9），同时激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB），上调抗凋亡蛋白Bcl-2（BCL2）的表达。此外，Akt还能磷酸化并抑制GSK3B，从而减少Tau蛋白的过度磷酸化。
- MAPK/ERK通路：TrkB激活后，通过Shc/Grb2/SOS复合物激活Ras，进而启动Raf-MEK-ERK（MAPK1/3）级联反应。ERK的激活促进细胞增殖、分化和突触可塑性。它也能磷酸化CREB，与PI3K/Akt通路协同调控基因表达。此外，ERK信号对于长时程增强（LTP）的形成至关重要。
- PLCγ1通路：TrkB的磷酸化位点可直接结合并激活磷脂酶Cγ1（PLCγ1）。PLCγ1水解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）产生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3促进内质网释放钙离子（Ca²⁺），而DAG则激活蛋白激酶C（PKC）。Ca²⁺和PKC信号进一步调节神经递质释放、基因表达和突触可塑性。

3. 调控关键靶点与病理过程

通过上述信号通路，7,8-DHF对多个与神经退行性疾病相关的关键靶点进行调控：
- APP与BACE1：7,8-DHF通过激活Akt和ERK，可能影响淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程。研究表明，它能抑制BACE1的表达和活性，从而减少Aβ的生成。
- MAPT（Tau蛋白）：通过抑制GSK3B的活性，7,8-DHF有效降低Tau蛋白在多个AD相关位点的磷酸化水平，防止其聚集形成神经原纤维缠结。
- NFE2L2（Nrf2）：7,8-DHF通过激活PI3K/Akt和ERK通路，促进Nrf2从Keap1上解离并转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶基因的转录。
- SIRT1：有研究提示，7,8-DHF可能通过上调去乙酰化酶SIRT1的表达，参与调控线粒体生物合成和能量代谢，从而发挥神经保护作用。
- MAPK1（ERK2）：作为MAPK/ERK通路的核心成员，ERK的激活是7,8-DHF促进突触可塑性和神经发生的直接体现。

成药性评价与药代动力学

尽管7,8-DHF在药理活性方面表现出色，但其成药性面临严峻挑战，主要体现在药代动力学（ADME）特性上。

1. 吸收与生物利用度

7,8-DHF的口服生物利用度极低，通常低于5%。主要原因包括：
- 低水溶性：如前所述，其水溶性仅为0.0077 mg/mL，严重限制了其在胃肠道的溶解和吸收。
- 首过效应：7,8-DHF在肠道和肝脏中经历广泛的II相代谢，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化。其分子中的两个酚羟基是这些结合反应的优先位点。这些代谢产物（如7,8-DHF-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷）的水溶性增加，但失去了与TrkB受体结合的能力，从而迅速被排出体外。
- 外排转运体：7,8-DHF可能是P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体的底物，这进一步限制了其从肠上皮细胞向门静脉血的转运。

2. 分布与血脑屏障穿透

7,8-DHF的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”。这与它的高极性（TPSA 70.67 Ų）和可能的外排转运体作用有关。尽管其LogP值（2.63）提示其具有一定的亲脂性，但两个游离羟基的存在使其难以通过被动扩散有效穿过BBB。研究表明，脑内7,8-DHF的浓度远低于血浆浓度，这直接限制了其在中枢神经系统靶点的有效浓度。然而，有趣的是，其某些代谢产物（如葡萄糖醛酸苷）可能通过特定的转运体（如有机阴离子转运多肽，OATPs）进入脑内，并在脑内被β-葡萄糖醛酸酶水解，重新释放出活性母体药物，这被称为“前药”策略。此外，脑内炎症状态下BBB通透性增加，也可能提高7,8-DHF的脑内分布。

3. 代谢与排泄

7,8-DHF在体内代谢迅速，半衰期短（在大鼠中约为1-2小时）。其主要代谢途径为II相结合反应，生成葡萄糖醛酸苷和硫酸酯结合物，这些代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。肝脏是其主要代谢器官。

4. 安全性评价

• hERG抑制：7,8-DHF对hERG钾通道的抑制风险为“否”，表明其引起心脏QT间期延长的潜在风险较低。
• Ames试验：Ames试验结果为0.6，通常认为Ames试验值低于0.5为阴性，0.5-1.0为可疑阳性。0.6的结果提示7,8-DHF可能存在微弱的遗传毒性风险，需要进一步的体内遗传毒性研究来确认。
• 其他毒性：在动物实验中，短期使用7,8-DHF通常表现出良好的耐受性。但长期、高剂量使用的潜在毒性（如对肝脏、肾脏的影响）尚需系统评估。

5. 成药性优化策略

鉴于上述ADME缺陷，对7,8-DHF进行结构修饰或开发新型递送系统是提升其成药性的关键方向。
- 前药设计：这是最成功的策略之一。通过将7,8-DHF的酚羟基进行酯化、醚化或磷酸化修饰，制备成前药，可以显著提高其水溶性和口服吸收，并降低首过代谢。例如，R13（7,8-DHF-4'-O-磷酸二钠盐） 和 CN2097 等前药在临床前研究中表现出显著改善的药代动力学特性和更强的体内药效。
- 纳米制剂：将7,8-DHF包裹于脂质体、聚合物纳米粒或固体脂质纳米粒中，可以提高其水溶性、延长循环时间、并利用被动靶向或主动靶向策略增加BBB穿透。
- 结构类似物：合成一系列7,8-DHF的结构类似物，通过构效关系研究，寻找活性更高、代谢更稳定、BBB穿透性更好的新型TrkB激动剂。

临床应用前景与展望

7,8-二羟基黄酮作为一种具有独特作用机制的小分子TrkB激动剂，其临床应用前景广阔，但也面临着从实验室到临床转化的巨大鸿沟。

1. 潜在适应症

基于其广泛的药理活性，7,8-DHF及其衍生物在以下疾病领域具有巨大的治疗潜力：
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。其核心的神经保护、抗凋亡、促突触可塑性作用，使其成为延缓疾病进展的理想候选药物。
- 精神疾病：抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍（PTSD）等。其快速起效的抗抑郁作用，以及对认知功能的改善，为治疗难治性抑郁症提供了新思路。
- 脑血管疾病：缺血性脑卒中、脑出血后的神经修复。
- 发育性神经系统疾病：如Rett综合征、Angelman综合征等，这些疾病常伴有BDNF信号通路异常。
- 代谢性疾病：肥胖、2型糖尿病及其相关的认知障碍。

2. 临床研究现状

尽管7,8-DHF本身尚未获批上市，但其前药R13（也称为TrkB agonist R13）已进入临床试验阶段。例如，一项针对R13在健康志愿者中的I期临床试验（NCT03726658）已完成，旨在评估其安全性、耐受性和药代动力学。此外，针对R13在阿尔茨海默病或抑郁症患者中的II期临床试验也在计划或进行中。这些临床研究的初步结果将为7,8-DHF类药物的临床转化提供关键数据。

3. 挑战与展望

尽管前景光明，7,8-DHF的临床开发仍面临以下挑战：
- 药代动力学瓶颈：低口服生物利用度和BBB穿透性是最大的障碍。虽然前药策略取得了显著进展，但如何实现高效、稳定、可控的脑内药物递送，仍是未来研究的重点。
- 长期安全性：TrkB受体在全身广泛表达，长期激活TrkB信号是否会带来潜在的副作用（如促进某些肿瘤的生长、引起疼痛等）需要长期、系统的安全性评估。
- 剂量与给药方案：确定最佳的治疗剂量和给药频率，以在维持疗效的同时最小化副作用，是临床转化中必须解决的问题。
- 生物标志物：开发能够反映TrkB受体激活状态和药物疗效的可靠生物标志物，对于指导临床用药和评估治疗效果至关重要。

未来，随着对7,8-DHF构效关系理解的深入，以及药物化学、纳米医学和递送技术的进步，我们有理由相信，基于7,8-DHF骨架的TrkB激动剂有望成为治疗多种神经系统疾病的新型药物。同时，结合精准医学的理念，针对不同疾病亚型和患者基因背景，制定个性化的治疗方案，将最大化其治疗价值。

结语

7,8-二羟基黄酮作为首个被发现的天然小分子TrkB受体激动剂，在模拟BDNF生理功能方面展现了卓越的潜力。它通过激活TrkB及其下游的PI3K/Akt、MAPK/ERK和PLCγ1信号通路，在多种神经疾病模型中发挥了强大的神经保护、抗抑郁、促认知等药理活性。其作用机制明确，靶点清晰，为开发基于神经营养因子信号通路的药物提供了全新的范式。

然而，7,8-DHF自身的成药性缺陷，尤其是低口服生物利用度和有限的血脑屏障穿透能力，是其临床转化的主要障碍。通过前药设计、纳米制剂等策略，这些问题正在被逐步克服。目前，其前药已进入临床试验阶段，初步结果令人期待。

总而言之，7,8-二羟基黄酮不仅是一个重要的工具化合物，用于研究BDNF-TrkB信号在生理和病理过程中的作用，更是一个极具开发价值的先导化合物。随着对其药理机制的深入理解和药物化学的持续创新，7,8-二羟基黄酮及其衍生物有望在未来为众多神经系统疾病患者带来新的治疗希望，开启小分子神经营养因子模拟物治疗的新纪元。