中文名: 异阿江榄仁酸
Product name: Arjunic acid
Synonym name:
Catalogue No.: SBP01912
Cas No.: 31298-06-3
Formula: C30H48O5
Mol Weight: 488.709
Botanical Source:
Physical Description: Powder
Type of Compound: Triterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
价格：面议
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异阿江榄仁酸的HPLC图谱
异阿江榄仁酸的核磁图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
97.99
4.70
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低
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天然产物是药物发现与开发的重要源泉，其化学结构的多样性和独特的生物活性为现代药理学研究提供了丰富的先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，三萜类化合物因其广泛的药理作用，如抗炎、抗肿瘤、保肝、抗病毒等，而备受关注。异阿江榄仁酸（Arjunic acid），亦称Arjuntriterpenic acid，是一种五环三萜类化合物，其化学结构属于乌苏烷型（Ursane-type）三萜。该化合物最初从使君子科（Combretaceae）植物榄仁树（Terminalia arjuna）的树皮中分离鉴定，并因此得名。然而，后续研究发现其也存在于其他多种药用植物中，例如蔷薇科（Rosaceae）植物地榆（Sanguisorba officinalis L.）。地榆作为一种传统中药材，具有凉血止血、解毒敛疮的功效，其活性成分的研究一直是天然药物化学领域的热点。异阿江榄仁酸作为地榆中重要的三萜类成分之一，其药理活性，尤其是抗炎作用，近年来得到了较为深入的探索。
炎症是机体应对感染、组织损伤或有害刺激的一种复杂的防御性反应。然而，失控或过度的炎症反应是多种慢性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、心血管疾病、神经退行性疾病乃至癌症的病理基础。目前临床常用的抗炎药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素，虽然疗效显著，但长期使用常伴随胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等严重副作用。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型抗炎先导化合物具有重要的科学意义和临床价值。异阿江榄仁酸凭借其明确的抗炎活性及对多个关键炎症靶点的调控作用，展现出成为新型抗炎药物候选分子的潜力。
本综述旨在全面梳理异阿江榄仁酸的研究现状，从其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，以及临床应用前景等方面进行系统阐述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。
异阿江榄仁酸属于五环三萜类化合物中的乌苏烷型。其化学结构骨架由六个异戊二烯单元构成，形成五个稠合的环（A、B、C、D、E环），其中E环为乌苏烷型特征性的五元环。具体而言，异阿江榄仁酸的母核为乌苏-12-烯（Urs-12-ene），在C-3位连有β-羟基（-OH），在C-17位连有一个羧基（-COOH），在C-19位连有一个α-羟基。其系统命名为：2,3,19-三羟基-乌苏-12-烯-28-酸（2α,3β,19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid）。该结构使其与同属乌苏烷型的熊果酸（Ursolic acid）和齐墩果酸（Oleanolic acid）在结构上相似，但羟基取代模式的不同导致了其独特的生物活性。
从理化性质来看，异阿江榄仁酸为白色或类白色结晶性粉末。其分子式为C₃₀H₄₈O₅，分子量为488.7090 g/mol。该化合物具有三萜酸的典型性质，即脂溶性较强，水溶性较差。根据计算，其脂水分配系数（LogP）为4.6957，表明其在非极性溶剂中具有较高的溶解度。极性表面积（TPSA）为97.99 Ų，这与其分子中三个羟基和一个羧基的存在相符。其水溶性（LogS）仅为0.0105，提示在水中的溶解性极低，这可能会对其生物利用度和制剂开发构成挑战。此外，其血脑屏障（BBB）渗透性预测为“低”，表明该化合物不易进入中枢神经系统，这在一定程度上可能减少中枢相关的副作用。在安全性早期预测方面，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这是其作为候选药物的一个积极信号。
异阿江榄仁酸最初被发现并报道于使君子科植物榄仁树（Terminalia arjuna）中。榄仁树是印度阿育吠陀医学中用于治疗心血管疾病的经典草药，其树皮富含多种三萜类化合物，包括阿江榄仁酸（Arjunolic acid）、异阿江榄仁酸以及榄仁酸（Terminolic acid）等。除了榄仁树，该化合物也存在于其他多种植物中，其中在中国传统医学中应用广泛的地榆（Sanguisorba officinalis L.）是另一个重要的来源。地榆的根及根茎入药，含有丰富的鞣质和三萜皂苷，其水解产物中常可检测到异阿江榄仁酸。此外，在蔷薇科的其他植物，如仙鹤草（Agrimonia pilosa）以及某些鼠李科（Rhamnaceae）植物中也有发现。
针对异阿江榄仁酸的提取，通常采用溶剂提取法。考虑到其脂溶性特点，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、或它们的含水溶液。对于地榆等植物材料，通常将干燥粉碎的药材用70%-95%的乙醇或甲醇进行回流提取或冷浸提取，提取液经减压浓缩后得到总浸膏。随后，利用液-液萃取法对总浸膏进行初步分离，例如，将浸膏分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取。由于异阿江榄仁酸极性中等，通常富集于乙酸乙酯萃取部位或正丁醇萃取部位。
进一步的分离纯化则主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的方法，常使用氯仿-甲醇、二氯甲烷-甲醇或乙酸乙酯-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。对于结构相似的同类三萜酸，高效液相色谱（HPLC）或制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是获得高纯度单体的有效手段。此外，近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等新型分离技术也被应用于三萜类化合物的分离，具有分离效率高、样品损失少等优点。在结构鉴定方面，通常结合核磁共振波谱（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、DEPT、HMBC、HSQC等）和高分辨质谱（HR-MS）来确定其化学结构。
异阿江榄仁酸的药理活性研究主要集中在其抗炎作用上，同时也有关于其抗氧化、抗肿瘤、抗菌和心血管保护活性的报道。
1. 抗炎活性：
这是异阿江榄仁酸最为突出的药理活性。多项体外和体内实验证实了其显著的抗炎效果。在细胞模型中，异阿江榄仁酸能够显著抑制由脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）产生一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂），这两种均是重要的炎症介质。同时，它还能降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA和蛋白表达水平。在动物模型中，例如角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀模型、二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型以及醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加模型中，异阿江榄仁酸均表现出剂量依赖性的抑制作用，显示出良好的体内抗炎效果。
2. 抗氧化活性：
异阿江榄仁酸分子中的多个羟基赋予了其一定的抗氧化能力。研究表明，它能够清除多种自由基，如DPPH自由基、ABTS⁺自由基和羟基自由基，并表现出一定的还原力。在细胞氧化应激模型中，它可以降低活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性，从而保护细胞免受氧化损伤。
3. 抗肿瘤活性：
部分研究探索了异阿江榄仁酸的抗肿瘤潜力。它被发现能够抑制多种癌细胞的增殖，如人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞A549等。其作用机制可能与诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞有关。例如，它可能通过上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2，并激活Caspase-3，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
4. 其他活性：
有文献报道异阿江榄仁酸具有一定的抗菌活性，对某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抑制作用。此外，鉴于其来源植物榄仁树的心血管保护作用，该化合物也被研究对心肌细胞损伤的保护作用，可能通过抗氧化和抗凋亡机制实现。
异阿江榄仁酸的药理活性，尤其是其抗炎作用，是通过调控多个关键的信号通路和分子靶点来实现的。根据提供的靶点信息，我们可以勾勒出其作用机制的网络。
1. 对关键炎症信号通路的调控：
- NF-κB通路： 核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异二聚体，RELA即p65亚基）与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKBKB编码的IKKβ是其催化亚基）被激活，磷酸化IκB，导致其泛素化降解。释放的NF-κB随即转位进入细胞核，启动多种促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。异阿江榄仁酸可通过抑制IKKβ（IKBKB）的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的活化，最终下调其下游靶基因的表达。这解释了其为何能抑制TNF、IL-6、NOS2（iNOS）和PTGS1/2（COX-1/2）的表达。
- STAT3通路： 信号转导及转录激活因子3（STAT3）在炎症和肿瘤中均发挥重要作用。IL-6等细胞因子与其受体结合后，可激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3，使其形成二聚体并转位入核，调控靶基因转录。异阿江榄仁酸能够抑制STAT3的磷酸化，从而阻断IL-6/STAT3信号通路，这与其降低IL-6水平的作用相辅相成。
2. 对炎症介质和酶的直接影响：
- CASP1（Caspase-1）： Caspase-1是炎症小体的关键效应分子。炎症小体激活后，Caspase-1被剪切活化，进而切割pro-IL-1β和pro-IL-18，产生成熟的IL-1β和IL-18，并可能诱导细胞焦亡。异阿江榄仁酸对CASP1的调控，提示其可能通过干预炎症小体途径来发挥抗炎作用。
- NOS2（iNOS）和PTGS1（COX-1）： iNOS是催化产生大量NO的酶，而COX-1/2是催化前列腺素合成的关键酶。异阿江榄仁酸通过抑制NF-κB通路，下调这些酶的基因表达，从而减少NO和PGE₂等炎症介质的产生，是其抗炎作用的重要效应环节。
3. 对离子通道的调节：
- TRPV1和TRPA1： 瞬时受体电位通道（TRP通道）是重要的感觉受体，参与疼痛、瘙痒和神经源性炎症。TRPV1可被辣椒素、热、酸等激活，TRPA1可被多种环境刺激和炎症介质激活。异阿江榄仁酸对这些通道的调节作用，提示其可能具有镇痛和缓解神经源性炎症的潜力。
综上所述，异阿江榄仁酸的抗炎作用是一个多靶点、多通路协同作用的结果。其核心机制在于抑制NF-κB和STAT3这两条关键炎症信号通路，同时可能通过影响CASP1和TRP通道来进一步调节炎症反应。这种多靶点的作用模式使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有潜在优势。
将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评估。
1. 成药性评价：
根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），异阿江榄仁酸的分子量（488.7）略高于500，LogP值（4.70）略大于5，氢键供体数（3个-OH，1个-COOH，共4个）和氢键受体数（5个O原子）均符合要求。因此，它轻微违反了“五规则”中的两条，提示其可能存在口服吸收不佳的问题。其极低的水溶性（0.0105）是主要的成药性障碍，这可能导致其在胃肠道中的溶出度差，从而影响口服生物利用度。TPSA值（97.99 Ų）处于可接受的范围内，通常认为TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力。综合来看，异阿江榄仁酸具备一定的成药性基础，但其溶解性和渗透性是需要通过制剂手段（如纳米制剂、磷脂复合物、环糊精包合物等）来改善的关键问题。早期的安全性预测（hERG阴性，Ames阴性）为其后续开发提供了有利条件。
2. 药代动力学特征：
目前，关于异阿江榄仁酸体内药代动力学的系统研究报道相对有限，但根据其理化性质和同类化合物的研究，可以推测其大致特征：
- 吸收： 由于其水溶性差和较高的脂溶性，口服吸收可能不完全，且吸收速率较慢。其LogP值提示其可能具有较高的膜渗透性，但溶出度是限速步骤。生物利用度可能较低。
- 分布： 由于其高脂溶性，推测其在体内分布广泛，可能与血浆蛋白（如白蛋白）有较高的结合率。BBB渗透性低，提示其不易进入脑组织，这对于治疗外周炎症性疾病是优点，但限制了其在中枢神经系统疾病中的应用。
- 代谢： 三萜酸类化合物通常在肝脏中经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢可能包括羟基化、氧化等反应；II相代谢则主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，形成水溶性更高的代谢物，便于排泄。
- 排泄： 代谢产物和少量原型药物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大，胆汁排泄可能是其主要清除途径。
未来的研究需要开展系统的体内药代动力学实验，包括建立灵敏的LC-MS/MS检测方法，测定异阿江榄仁酸在不同动物模型中的血药浓度-时间曲线、组织分布、代谢产物鉴定和排泄途径，以全面了解其在体内的命运，并为剂型设计和临床给药方案提供依据。
基于异阿江榄仁酸显著的抗炎活性和多靶点作用机制，其在多种炎症相关疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。
1. 慢性炎症性疾病：
异阿江榄仁酸对NF-κB和STAT3通路的双重抑制，以及对多种促炎细胞因子和介质的调控，使其有望用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病等慢性炎症性疾病。与传统免疫抑制剂相比，其多靶点特性可能带来更好的疗效和更低的耐药性。
2. 心血管疾病：
炎症在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中扮演关键角色。异阿江榄仁酸通过抑制血管壁的炎症反应、抗氧化和潜在的降血脂作用，可能对预防和治疗动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤等有益。其来源植物榄仁树在传统医学中用于强心的功效，也为这一应用提供了线索。
3. 代谢性疾病：
慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的共同特征。异阿江榄仁酸的抗炎作用可能有助于改善胰岛素抵抗、减轻肝脏脂肪变性和炎症，从而为代谢性疾病的治疗提供新思路。
4. 疼痛管理：
其对TRPV1和TRPA1离子通道的调节作用，暗示其可能具有镇痛效果，尤其是在炎性疼痛和神经病理性疼痛方面。开发成外用制剂（如凝胶或贴剂）用于局部镇痛，可以规避其口服生物利用度低的问题。
展望与挑战：
尽管前景诱人，但异阿江榄仁酸的开发仍面临诸多挑战。首要问题是其极低的水溶性导致的低口服生物利用度。未来的研究重点应放在：
1. 药物递送系统开发： 探索利用纳米粒、脂质体、固体分散体、磷脂复合物、自微乳化给药系统（SMEDDS）等现代制剂技术，提高其溶解度和口服吸收。
2. 结构修饰与优化： 以异阿江榄仁酸为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究。通过在其母核上引入亲水性基团（如磷酸基、氨基酸酯）或改变羟基、羧基的取代模式，合成一系列衍生物，以期获得水溶性更好、活性更强、选择性更高的候选化合物。
3. 深入的药理学研究： 需要利用基因敲除小鼠、疾病动物模型等，更深入地阐明其在体内的确切作用靶点和信号网络，特别是其抗炎作用与免疫调节之间的关系。
4. 系统的毒理学评价： 开展全面的急性和慢性毒性实验，评估其长期用药的安全性，为临床试验奠定基础。
异阿江榄仁酸作为一种源自传统药用植物的乌苏烷型三萜酸，凭借其明确的抗炎活性、多靶点的作用机制以及初步显示出的良好安全性，已成为天然产物药理学领域一个值得关注的分子。它通过调控NF-κB、STAT3等关键炎症信号通路，抑制CASP1、iNOS、COX-2等关键酶，并调节TRPV1/TRPA1离子通道，展现出治疗多种炎症相关疾病的潜力。尽管其水溶性差、口服生物利用度低等成药性缺陷是当前开发的主要瓶颈，但通过现代药物化学修饰和先进的药物递送技术，这些障碍有望被克服。未来，结合系统药理学、化学生物学和药剂学等多学科手段，对异阿江榄仁酸进行深入研究，不仅有助于揭示其作为传统中药活性成分的科学内涵，更有望将其开发为治疗慢性炎症、代谢性疾病和心血管疾病的新型药物先导化合物。对异阿江榄仁酸的探索，再次印证了天然产物作为药物发现宝库的永恒价值。
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