八氢姜黄素

产品名称: 八氢姜黄素
英文名: Octahydrocurcumin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 36062-07-4
产品编码:BP3276
分子式: C₂₁H₂₈O₆
分子量: 376.449
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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八氢姜黄素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物及其衍生物一直是创新药物发现的重要源泉。姜黄素，作为姜黄（Curcuma longa L.）的主要活性成分，因其广泛的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理活性而备受关注。然而，其较差的生物利用度和化学不稳定性限制了其临床应用。为了克服这些缺陷，研究者们致力于开发其结构类似物和代谢产物。八氢姜黄素（Octahydrocurcumin, OHC），化学名称为1,7-双（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3,5-庚二酮，CAS号36062-07-4，正是姜黄素在体内经肠道微生物还原代谢后生成的主要氢化衍生物之一。近年来，研究发现OHC不仅保留了姜黄素的部分核心生物活性，而且在稳定性、吸收和靶点选择性方面展现出潜在优势，特别是在炎症性肠病（如结肠炎）的治疗中显示出显著潜力。本文旨在系统综述八氢姜黄素的化学特性、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

八氢姜黄素是姜黄素结构修饰的产物。其母核姜黄素（Curcumin）由两个邻甲氧基对羟基苯基通过一个七碳链（包含一个β-二酮结构）连接而成。八氢姜黄素的结构特征在于其七碳链中的β-二酮结构以及两个苯环与侧链连接的双键被完全氢化还原。具体而言，其结构中的两个C=C双键（位于烯酮链）被饱和，形成完全饱和的庚二酮链，同时苯环结构保持不变。这一结构变化使其分子式由姜黄素的C21H20O6转变为C21H28O6，分子量为376.4490。

理化性质方面，OHC的饱和结构带来了显著改变。其脂水分配系数（LogP）为2.4460，表明其具有适度的亲脂性，优于姜黄素（LogP约3.0），这可能有利于细胞膜的穿透。拓扑极性表面积（TPSA）为99.38 Ų，反映了分子中多个氢键供体（羟基）和受体的存在。水溶性预测值为0.1419 mg/mL，相较于姜黄素的极低水溶性有所改善，但仍属难溶范畴。这些理化参数共同决定了其药物代谢动力学的基本特征。其饱和结构也显著增强了化学稳定性，避免了姜黄素在生理pH下易发生降解的缺点，为其在体内的稳定存在奠定了基础。

植物来源与提取方法

八氢姜黄素并非姜黄植物中的原始成分，而是姜黄素在生物体内的代谢转化产物。其主要来源途径有二：一是通过姜黄素在哺乳动物（尤其是人及实验动物）肠道内的微生物群代谢转化产生；二是通过化学或生物催化方法对姜黄素进行合成或半合成。

1. 体内生物转化：口服姜黄素后，其在胃肠道吸收率低，大部分到达结肠，被肠道菌群（如梭状芽胞杆菌、真杆菌和乳酸杆菌等）通过还原酶作用，将侧链的双键逐步还原，生成包括二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素和最终的八氢姜黄素等一系列氢化代谢物。OHC被认为是主要的终末还原代谢物之一，这解释了为何尽管姜黄素口服生物利用度低，但其仍能通过活性代谢物在远端肠道（如结肠）发挥局部药理作用。

2. 体外制备方法：

   • 化学合成法：这是实验室获取OHC的主要方法。通常以姜黄素为起始原料，在催化剂（如钯碳、铂碳等）存在下，于温和压力（如常压或低压）的氢气氛围中进行催化氢化反应。反应条件（如催化剂类型、溶剂、氢气压力、温度和时间）需要精确控制，以确保选择性还原侧链烯键而不影响苯环上的甲氧基和羟基。反应完成后，通过柱层析、重结晶等方法进行分离纯化，可获得高纯度的OHC。
   • 生物转化法：利用特定的微生物或酶体系（如从肠道菌中分离的还原酶）在体外对姜黄素进行生物催化还原。这种方法条件温和，选择性高，更接近体内代谢过程，但产率和规模化生产目前尚处于研究阶段。

目前，用于药理学研究的OHC主要依赖于化学合成。对其提取纯化工艺的优化，特别是绿色、高效的生物催化路径的开发，是未来规模化制备的研究方向。

药理活性研究

八氢姜黄素继承了姜黄素的核心药理活性框架，并在多个疾病模型中展现出独特或更强的效应，尤其在抗炎和肠道保护方面。

1. 抗炎活性：这是OHC最突出的药理活性。在多种急性及慢性炎症动物模型中，OHC表现出强大的抗炎效果。例如，在角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿模型和二甲苯诱导的小鼠耳肿胀模型中，OHC能剂量依赖性地抑制水肿。更重要的是，在葡聚糖硫酸钠（DSS）或2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的实验性结肠炎小鼠模型中，OHC口服给药能显著减轻结肠组织损伤、缩短结肠长度、降低疾病活动指数，其效果与阳性药物柳氮磺吡啶相当甚至更优。其抗炎作用不仅限于局部，对系统性炎症也有调节作用。

2. 抗氧化活性：OHC保留了酚羟基结构，使其具备清除自由基的能力。研究表明，OHC能有效清除DPPH、ABTS自由基，并展现出铁离子还原能力。在细胞模型中，它能提升抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，降低丙二醛（MDA）等脂质过氧化产物的水平，从而减轻氧化应激损伤。

3. 神经保护活性：尽管其血脑屏障透过性较低，但部分研究提示OHC或其进一步代谢物可能对神经系统有益。在阿尔茨海默病细胞模型中，OHC显示出抑制β-淀粉样蛋白聚集和减轻神经元毒性的潜力。其抗炎抗氧化特性也被认为有助于对抗神经退行性疾病中的炎症和氧化损伤。

4. 其他活性：初步研究还提示OHC可能具有抗肿瘤（如抑制某些癌细胞增殖）、抗糖尿病（改善胰岛素抵抗）和心血管保护等活性，但这些领域的证据尚不充分，需要更多研究证实。

与姜黄素相比，OHC在抗结肠炎等肠道炎症模型中显示出更强的体内活性，这可能与其在结肠局部浓度更高、代谢稳定性更好直接相关。

作用机制与分子靶点

八氢姜黄素的多重药理活性源于其对多个关键信号通路和分子靶点的调控。针对结肠炎等炎症性疾病，其作用机制网络已得到较为深入的揭示，涉及以下核心靶点与通路：

1. 抑制TLR4/NF-κB炎症轴：这是OHC抗炎作用的核心机制。脂多糖（LPS）等病原相关分子模式通过激活Toll样受体4（TLR4），触发下游髓样分化因子88（MyD88）依赖通路，最终导致核因子κB（NF-κB）关键亚基RELA（p65）的核转位，启动TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的基因转录。研究表明，OHC能有效抑制TLR4的表达和活化，阻断NF-κB p65的磷酸化和核转位，从而从上游抑制炎症瀑布反应。

2. 调节MAPK信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括p38、JNK和ERK/MAPK1）是炎症反应的另一条关键通路。OHC被证实可以抑制LPS或炎症刺激诱导的MAPK1（ERK2）、p38和JNK的磷酸化，从而减少促炎介质的产生。

3. 调控脂质介质代谢相关酶：

   • 抑制鞘氨醇激酶1（SPHK1）：SPHK1催化鞘氨醇生成鞘氨醇-1-磷酸（S1P），S1P是重要的促炎和促纤维化脂质介质。OHC能抑制SPHK1活性，减少S1P生成，从而减轻炎症。
   • 抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）：FAAH负责降解内源性大麻素（如花生四烯酸乙醇胺，AEA）。OHC对FAAH的抑制导致AEA水平升高，通过激活大麻素受体CB1/CB2发挥抗炎和肠道保护作用。
   • 影响溶血磷脂酸受体2（LPAR2）：LPAR2参与肠道屏障功能和炎症调节，OHC可能通过间接方式影响其信号。

4. 干预细胞凋亡与焦亡：结肠炎中，过度的上皮细胞死亡（凋亡和焦亡）破坏肠道屏障。OHC能下调促凋亡蛋白，并显著抑制NLRP3炎症小体的激活以及其下游效应蛋白半胱天冬酶-1（CASP1）的活化，从而抑制细胞焦亡，减少IL-1β和IL-18的成熟释放，保护肠上皮完整性。

5. 影响蛋白激酶C（PKC）信号：蛋白激酶Cα（PRKCA）参与多种细胞过程的调控。OHC可能通过调节PKC活性，影响下游的炎症和屏障功能相关信号。

6. 调节羧酸酯酶1（CES1）：CES1是水解代谢酶，也参与某些内源性物质的调节。OHC与CES1的相互作用可能影响其自身的代谢或内源性脂质介质的平衡，具体机制尚在探索中。

综上所述，八氢姜黄素通过多靶点、多通路协同作用，共同实现其抗炎、抗氧化和保护肠道屏障的综合效应，这为其治疗复杂的多因素疾病如结肠炎提供了坚实的分子基础。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数和现有研究，对八氢姜黄素的成药性初步评价如下：

• 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：

  • 吸收：适度的LogP值（2.446）预示其具有一定的口服吸收潜力，但水溶性较差（0.1419 mg/mL）可能限制其在胃肠道的溶出速率，成为口服生物利用度的主要瓶颈。制剂策略（如制成纳米晶、固体分散体、脂质体或与环糊精包合）是改善其溶解性和吸收的关键。
  • 分布：TPSA值（99.38 Ų）和血脑屏障透过性预测为“低”，表明其难以自由透过血脑屏障，中枢神经系统分布有限。这对其用于结肠炎等外周疾病可能是有利的，可减少潜在的中枢副作用，但也限制了其直接用于脑部疾病。
  • 代谢：作为姜黄素的完全氢化代谢物，OHC自身的代谢途径研究尚不充分。其结构中的酚羟基可能发生葡糖醛酸化和硫酸化结合反应，饱和侧链可能发生ω-或β-氧化。明确其主要的I相和II相代谢酶及代谢产物是未来药代动力学研究的重点。
  • 排泄：推测其代谢产物主要经胆汁和肾脏排泄。

• 安全性初步评价：

  • hERG抑制：预测结果为“否”，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低，这是一个重要的心脏安全性优势。
  • 遗传毒性：Ames试验预测值为0.0，提示在初步的计算机预测模型中，其致突变风险较低。但仍需通过标准的体外和体内遗传毒性试验进行实证确认。
  • 目前公开的动物毒性研究数据有限，需要进行系统的急性毒性、亚慢性毒性和长期毒性研究，以评估其安全窗。

• 药代动力学研究现状：与姜黄素相比，关于OHC的药代动力学研究报道较少。有限的动物研究表明，口服给药后，OHC可在血浆和结肠组织中检测到，且在结肠组织中的浓度和滞留时间可能优于姜黄素，这与其针对结肠疾病的局部治疗优势相符。但其绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官和消除半衰期等关键参数有待通过规范的药代动力学研究明确。

总体而言，八氢姜黄素在心脏安全性和遗传毒性风险方面显示出良好的初步预测特性，但其水溶性和生物利用度是需要通过制剂学手段重点攻克的难题。全面的临床前药代动力学和毒理学研究是其走向临床开发的必经之路。

临床应用前景与展望

八氢姜黄素展现出明确的临床应用潜力，尤其是在炎症性肠病领域。

1. 主要应用方向：

   • 炎症性肠病（IBD）的治疗与辅助治疗：基于其在实验性结肠炎模型中卓越的疗效和多靶点作用机制，OHC有望开发成为治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的新型药物。它可以作为单一疗法，或与传统药物（如5-氨基水杨酸、免疫抑制剂）联用，以增强疗效、减少副作用或用于难治性病例。
   • 其他胃肠道炎症性疾病：如肠易激综合征（尤其是腹泻型）、坏死性小肠结肠炎等，其抗炎和屏障保护作用可能带来获益。
   • 局部抗炎应用：鉴于其抗炎特性，可探索开发用于皮肤病（如银屑病、特应性皮炎）的外用制剂，或用于口腔黏膜炎、牙龈炎的局部给药产品。

2. 开发挑战与策略：

   • 生物利用度提升：这是OHC药物开发的核心挑战。需要投入研发新型给药系统，如基于纳米技术的递送系统（纳米粒、胶束、脂质体）、前药策略或与吸收促进剂联用。
   • 作用机制深度挖掘：虽然已发现多个靶点，但哪个是其主要作用靶点，各靶点之间的网络关系如何，是否存在组织特异性，仍需利用基因敲除、蛋白质组学等技术深入阐明。
   • 临床前与临床研究：亟需开展符合药物非临床研究质量管理规范（GLP）的完整药效学、药代动力学和毒理学研究，为其临床试验申请提供支持。随后设计严谨的I期（安全性、药代）、II期（有效性探索）和III期临床试验。
   • 知识产权与产业化：明确其合成或提取的优化工艺，并布局相关专利，为产业化奠定基础。

3. 未来展望：
   随着对肠道微生物代谢物在健康与疾病中作用认识的加深，作为姜黄素“生物活化”形式的八氢姜黄素，其研究价值日益凸显。它不仅是一个有潜力的候选药物分子，也是研究天然产物体内代谢转化与药效关系的一个典范。未来研究将趋向于：① 开发智能结肠靶向递送系统，实现OHC在病变部位的高效富集；② 探索其与其他天然产物或药物的协同作用；③ 利用类器官、器官芯片等新型模型验证其疗效；④ 探索其在代谢性疾病、癌症预防等更广泛领域的应用。最终，通过多学科交叉合作，推动八氢姜黄素从实验室走向临床，为患者提供新的治疗选择。

结语

八氢姜黄素作为姜黄素的关键氢化代谢产物，凭借其增强的化学稳定性、独特的药代动力学特征以及针对结肠炎等多靶点、多通路的强效抗炎活性，已成为天然产物衍生药物研究中的一个亮点。它成功地将人们对姜黄素的研究视角从原形药物延伸至其体内活性代谢物，揭示了肠道微生物在中药药效发挥中的重要作用。尽管在成药性方面仍面临生物利用度等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和药理学手段的整合，这些挑战有望被逐步克服。系统的临床前研究和后续的临床转化探索，将最终揭示八氢姜黄素能否从一种有前景的天然分子，蜕变为真正惠及炎症性肠病等患者的治疗药物。对其的持续深入研究，不仅有助于新药开发，也将深化我们对天然产物代谢与活性的科学认知。