产品名称: 27-羟基胆固醇
英文名: 27-Hydroxycholesterol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 20380-11-4
产品编码:BP3017
分子式: C27H46O2
分子量: 402.663
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Steroids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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27-羟基胆固醇的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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27-羟基胆固醇（27-Hydroxycholesterol, 27-OHC），CAS号20380-11-4，是胆固醇在体内经细胞色素P450 27A1（CYP27A1）催化氧化生成的主要氧固醇（oxysterol）之一。长期以来，胆固醇代谢物因其在细胞信号传导和代谢调控中的关键作用而备受关注。27-OHC作为其中一员，已从最初被视为简单的胆固醇代谢中间体，演变为一个具有复杂生物学功能的信号分子。其核心特征在于其双重受体调节活性：它既是选择性的雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）调节剂，也是肝X受体（Liver X Receptor, LXR）的内源性激动剂。这种独特的受体交叉对话机制，使其在脂质代谢、炎症反应、细胞增殖与凋亡等生理病理过程中扮演着举足轻重的角色。近年来，大量研究聚焦于27-OHC在动脉粥样硬化、神经退行性疾病、癌症等多种疾病中的作用，揭示了其作为疾病生物标志物和潜在治疗靶点的重要价值。本文旨在系统综述27-OHC的化学性质、来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该领域的深入研究提供参考。
27-OHC的化学名称为(3β,25R)-胆甾-5-烯-3,27-二醇，分子式为C27H46O2，分子量为402.6630。其结构基于经典的甾体母核，在胆固醇（胆甾-5-烯-3β-醇）结构基础上，于侧链末端的第27位碳原子上增加了一个羟基（-OH）。这个额外的羟基是其具有独特生物活性的关键化学基础。
从理化性质分析，27-OHC表现出典型的疏水性氧固醇特征。其脂水分配系数（LogP）为6.8155，表明其具有高度的亲脂性。与此一致，其水溶性极低，约为0.0002 mg/mL，这决定了其在生物体内主要与脂蛋白（如低密度脂蛋白LDL）或细胞膜结合存在和运输。其拓扑极性表面积（TPSA）为40.4600 Ų，相对较小，进一步印证了其疏水特性。值得注意的是，27-OHC具有较高的血脑屏障通透性，这与其脂溶性强密切相关，也解释了其能够在中枢神经系统中发挥生物学作用的原因。在安全性初步评价方面，现有数据显示其无明显的hERG钾通道抑制活性（致心律失常风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），提示其无直接的遗传毒性。这些基本的成药性参数为其后续研究提供了重要依据。
严格而言，27-羟基胆固醇主要是一种内源性物质，由动物和人体内的胆固醇经CYP27A1酶代谢产生。然而，在自然界中，某些植物和海洋生物也被发现含有微量的27-OHC或其类似结构的甾醇，这可能是植物甾醇在特定环境下发生类似氧化的结果，但并非其主要来源。因此，目前研究用或标准品用的27-OHC主要通过以下途径获取：
27-OHC的药理活性广泛而复杂，其作用具有组织特异性和浓度依赖性，主要通过调节雌激素受体和肝X受体来实现。
1. 对心血管系统的作用——促动脉粥样硬化活性
这是27-OHC研究最深入的领域。尽管其作为LXR激动剂理论上可促进胆固醇逆转运蛋白ABCA1的表达，有利于胆固醇外流，但大量体内外实验表明，生理及病理浓度下的27-OHC整体上表现出显著的促动脉粥样硬化效应：
* 促进泡沫细胞形成：27-OHC能被血管内皮细胞和巨噬细胞大量摄取，通过上调清道夫受体LOX-1等途径，促进氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取，加速巨噬细胞向泡沫细胞转化。
* 诱导内皮功能障碍：27-OHC通过ERα非基因组信号通路，抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性，减少一氧化氮（NO）产生，损害血管舒张功能。同时，它能上调内皮细胞粘附分子表达，促进单核细胞粘附与迁移。
* 激发炎症反应：在巨噬细胞中，27-OHC能诱导多种炎症因子（如IL-6、TNF-α、MCP-1）的表达，加剧血管壁的炎症状态。
* 促进血管钙化：研究表明，27-OHC可通过调节RUNX2等成骨相关基因，促进血管平滑肌细胞向成骨样细胞分化，参与动脉粥样硬化斑块的钙化进程。
2. 对神经系统的作用——神经毒性
27-OHC能自由通过血脑屏障，脑内水平升高与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病相关。其神经毒性机制包括：促进β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生、增强tau蛋白磷酸化、诱发神经炎症、导致线粒体功能障碍和神经元凋亡。它被认为是连接外周高胆固醇血症与中枢神经病变的关键“桥梁分子”。
3. 对骨骼代谢的作用
27-OHC对骨骼具有双向调节作用。一方面，作为ER拮抗剂，它可能对抗雌激素的骨保护作用，促进破骨细胞生成，导致骨吸收增加。另一方面，通过LXR依赖的途径，它也可能影响成骨细胞分化。其在绝经后骨质疏松中的作用正在被深入探讨。
4. 对肿瘤的作用
27-OHC的促癌或抑癌作用因癌症类型和微环境而异。在乳腺癌中，它作为ER的部分激动剂/拮抗剂，可能影响他莫昔芬等内分泌治疗的效果，并可能通过激活LXR或影响细胞周期蛋白（如Cyclin D1）促进细胞增殖。在结直肠癌、前列腺癌等中，也有研究报道其通过调节BCL2、MCL1等凋亡相关蛋白影响肿瘤细胞存活。然而，在某些背景下，LXR的激活也可能诱导肿瘤细胞凋亡，显示出抗癌潜力。
27-OHC的生物学效应是其与多个分子靶点相互作用形成的复杂网络结果。
1. 核心核受体靶点
* 肝X受体（LXR，主要是LXRβ）：27-OHC是LXR的内源性高亲和力激动剂。LXR被激活后，与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，结合到靶基因启动子的LXR反应元件（LXRE）上，调控基因转录。其关键的下游靶点包括：
* ABCA1/ABCG1：促进胆固醇从巨噬细胞等外周细胞流出至载脂蛋白A-I（apoA-I），启动胆固醇逆转运，这是其潜在的抗动脉粥样硬化臂。
* SREBP-1c：促进脂肪酸合成，这可能与脂质代谢紊乱有关。
* 雌激素受体（ER，主要是ERα）：27-OHC是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM）。它在不同组织中表现出激动或拮抗活性。例如，在心血管系统，它常作为ERα拮抗剂，抑制eNOS的激活；在骨组织中，也可能拮抗雌激素的保护作用。这种组织选择性机制尚不完全清楚，可能与共调节因子的募集有关。
2. 其他关键信号通路与靶点（尤其在动脉粥样硬化背景下）
* LOX-1（OLR1）：27-OHC能显著上调内皮细胞和巨噬细胞上的凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）的表达。LOX-1是ox-LDL的主要受体，其上调极大地增强了细胞对修饰脂蛋白的摄取，是泡沫细胞形成的核心环节。
* AMPK（PRKAA1）：AMP活化蛋白激酶是细胞能量代谢的核心传感器。研究显示，27-OHC可能抑制AMPK的磷酸化（活性），从而解除其对脂肪酸合成、炎症通路的抑制作用，加剧代谢应激和炎症。
* 表观遗传调控靶点：EHMT2：组蛋白赖氨酸甲基转移酶2（EHMT2/G9a）是表观遗传沉默的关键酶。有证据表明，27-OHC可能通过影响EHMT2的活性或表达，改变与炎症、凋亡相关基因的组蛋白甲基化状态，从而在转录水平上长期调控细胞表型。
* 凋亡调控靶点：BCL2与MCL1：27-OHC可以影响B细胞淋巴瘤-2（BCL2）和髓样细胞白血病序列1（MCL1）等抗凋亡蛋白的表达水平。在不同细胞类型中，它可能通过下调这些蛋白促进细胞凋亡（如在某些肿瘤治疗中），也可能通过上调它们来增强细胞存活（如在动脉粥样硬化中促进病变细胞存活）。
* DNA修复相关靶点：RECQ1：RecQ解旋酶1（RECQ1）参与DNA复制和修复。27-OHC对RECQ1的潜在影响，可能关联到其对基因组稳定性和细胞周期的影响，这在癌症研究中值得关注。
这些靶点并非孤立运作，而是构成了一个交织的信号网络。例如，27-OHC通过LOX-1促进脂质摄取，同时可能通过抑制AMPK和调节凋亡蛋白（BCL2/MCL1）促进细胞存活和炎症，共同驱动动脉粥样硬化病变进展；而同时激活的LXR-ABCA1通路则可能起到一定的代偿性保护作用。最终的表型取决于这些正负向信号在特定时空下的平衡。
基于其理化性质和初步生物学数据，对27-OHC作为药物先导物或干预靶点进行成药性评价：
优势：
1. 明确的靶点活性：作为LXR和ER的内源性配体，其作用机制相对明确，为理性药物设计提供了基础。
2. 良好的膜渗透性与分布：高LogP值和血脑屏障通透性使其能够分布到包括中枢神经系统在内的多个靶组织。
3. 初步安全性信号：无hERG抑制和Ames致突变性，降低了早期开发的关键风险。
挑战：
1. 极差的水溶性与药剂学难题：极低的水溶性（0.0002 mg/mL）给制剂开发带来巨大挑战，需要借助复杂的递送系统（如脂质体、环糊精包合、纳米制剂）才能实现有效的体内递送。
2. 复杂的双重受体活性与组织选择性：其对ER和LXR的双重、且常为组织选择性的调节作用，是一把“双刃剑”。理想的干预策略是精确调控其在特定组织或特定受体亚型上的活性，例如开发组织选择性的LXR激动剂（避免肝脏脂肪酸合成副作用）或针对27-OHC/ER轴的特异性拮抗剂。直接使用27-OHC本身作为药物难以实现这种选择性。
3. 代谢与清除：作为内源性分子，27-OHC在体内会进一步代谢（如硫酸化、葡萄糖醛酸化），并被快速清除。其半衰期较短，可能需要结构修饰以提高代谢稳定性。
4. 浓度依赖的双向效应：其药理作用（如对凋亡、炎症的影响）高度依赖浓度和细胞环境，这增加了将其效应导向治疗方向的难度。
药代动力学：27-OHC在血液循环中主要与白蛋白和脂蛋白结合。它由CYP27A1合成，并可通过硫酸基转移酶（SULT）或尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢为水溶性更高的结合物，经胆汁或尿液排泄。在病理状态下（如高胆固醇血症、动脉粥样硬化斑块），其局部浓度可显著升高，发挥旁分泌或自分泌作用。目前，其详细的PK/PD模型尚待完善。
27-OHC的临床应用并非直接将其作为药物使用，而是围绕以下三个主要方向展开：
1. 作为疾病预测与分层的生物标志物
监测血浆或组织中的27-OHC水平，有望用于：
* 心血管风险评估：血浆27-OHC水平与冠状动脉粥样硬化严重程度、未来心血管事件风险正相关，可能成为超越传统血脂指标的新型风险标志物。
* 阿尔茨海默病早期诊断：脑脊液或外周血27-OHC水平升高，可能提示血脑屏障功能受损和脑内胆固醇代谢异常，有助于AD的早期识别和病程监控。
* 癌症预后与疗效预测：在乳腺癌等激素依赖性肿瘤中，肿瘤组织内27-OHC水平或相关代谢酶表达可能与患者对内分泌治疗的敏感性及预后相关。
2. 作为治疗干预的新靶点
针对27-OHC的生成、作用或清除环节进行干预，是极具潜力的治疗策略：
* CYP27A1抑制剂：开发选择性CYP27A1抑制剂，降低体内27-OHC的生成，可能用于治疗动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等。关键在于避免影响胆固醇向胆汁酸转化的正常生理途径。
* 27-OHC信号通路拮抗剂：开发特异性阻断27-OHC与LOX-1结合、或拮抗其异常ER活性的小分子或抗体，可以更精准地阻断其致病通路，同时保留LXR-ABCA1的有益作用。
* LXRβ选择性激动剂：鉴于27-OHC部分通过LXR介导有害效应，开发对LXRβ具有更高选择性、且不激活肝脏LXRα-SREBP-1c通路的激动剂，可能模拟或增强其ABCA1上调的益处，同时避免脂肪肝等副作用，用于治疗动脉粥样硬化。
3. 在药物协同治疗中的应用
理解27-OHC如何影响现有药物的疗效。例如，在乳腺癌内分泌治疗中，明确肿瘤微环境中27-OHC的水平及其对ER信号的影响，有助于优化他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的治疗方案，或开发联合用药策略。
展望：未来研究需进一步利用单细胞测序、空间转录组学等技术，精确绘制27-OHC在不同疾病微环境中的细胞特异性作用图谱。同时，基于结构的药物设计应聚焦于开发能区分27-OHC与其它氧固醇、并能精准调控其特定下游通路的新型化合物。此外，探索27-OHC在免疫代谢、肠道菌群-宿主互作等新兴领域的作用，可能开辟全新的疾病干预思路。
27-羟基胆固醇作为一个内源性胆固醇代谢物，已超越了其代谢中间体的传统角色，被确立为一个具有重要病理生理学意义的多功能信号分子。它通过巧妙地交叉调节雌激素受体和肝X受体，并广泛影响LOX-1、AMPK、凋亡通路等多个靶点，深度参与了动脉粥样硬化、神经退行性变、癌症等多种重大疾病的进程。尽管其极差的理化性质和复杂的生物学效应给直接成药带来了严峻挑战，但这恰恰凸显了其作为疾病预警标志物和创新药物靶点的巨大价值。未来的研究应致力于深化对其组织特异性机制的理解，并以此为基础，开发能够精确干预其致病通路或利用其保护通路的诊断工具和治疗方法。对27-OHC的持续探索，不仅将丰富我们对胆固醇代谢与人类疾病关联的认知，更有望为相关疾病的防治带来突破性的进展。
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