英文名: Polygalaxanthone XI
中文别名：远志山酮 XI
英文别名: 
Cas 号: 857859-82-6
产品编码：SBP03977
分子式: C₂₅H₂₈O₁₅
分子量: 568.484
来源: 远志

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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远志山酮XI的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

远志山酮XI：源自远志的神经保护潜力分子

1. 概述

远志山酮XI（Polygalaxanthone XI）是一种从传统中药植物远志（Polygala tenuifolia）的根皮中分离得到的天然氧杂蒽酮类糖苷化合物。其CAS号为857859-82-6，分子式为C25H28O15，分子量为568.4840 g/mol。作为远志中一系列生物活性氧杂蒽酮的代表性成分之一，远志山酮XI近年来因其潜在的神经保护活性而受到天然产物药学和神经药理学研究领域的广泛关注。

远志作为“安神益智”要药，其现代药理学研究揭示，其活性成分（包括皂苷、寡糖酯及氧杂蒽酮等）可通过多靶点、多通路发挥抗抑郁、抗痴呆、神经保护等作用。远志山酮XI正是在此背景下，从远志的化学成分系统分离与活性筛选中被发现的。现有研究描述指出，它可用于祛痰和促进精神安定类的研究，这与其传统功效“祛痰开窍、安神益智”高度吻合。更深入的研究则聚焦于其与多个神经相关靶点（如CREB1、BDNF、NGF等）的相互作用，提示其在治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和情绪障碍方面具有重要的科学探索价值。本文将从其化学本质、来源、药理机制、成药性及前景等方面，对这一天然活性分子进行系统解读。

2. 化学结构与理化性质

远志山酮XI属于氧杂蒽酮糖苷。其核心骨架为氧杂蒽酮（亦称呫吨酮），是一类具有苯并-γ-吡喃酮结构的化合物，广泛存在于龙胆科、藤黄科及远志科植物中，以其多样的生物活性著称。从提供的SMILES字符串可以解析其结构特征：
COc1cc2c(=O)c3c(O)c([C@@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O[C@@H]4OC[C@](O)(CO)[C@H]4O)c(O)cc3oc2cc1O

该结构显示，远志山酮XI的氧杂蒽酮母核上连接有多个羟基（-OH）和甲氧基（-OCH3）取代基，这些基团对其抗氧化活性和与靶蛋白的结合能力至关重要。更重要的是，分子通过糖苷键连接了一个复杂的双糖片段。该糖基部分包含两个糖单元（从描述看可能为葡萄糖及其衍生物），并具有多个手性中心（由@和@@符号表示），这使得分子具有特定的空间构型，可能影响其与生物受体的识别和结合。

从成药性参数分析其理化性质：
- 分子量（MW）：568.48 g/mol，略高于通常小分子药物500 Da的标准。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：LogP为-0.6911，LogD为-0.7779，均为负值，表明该化合物具有强亲水性。这主要归因于分子中含有15个氧原子、多个羟基和糖基，使其易于溶于水。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：高达249.20 Ų，远超通常认为易于穿透细胞膜的阈值（约140 Ų）。高TPSA是糖苷类化合物的典型特征，源于大量的氢键供体和受体（羟基和醚键）。
- 水溶性：数值为1.6477（单位可能为log mol/L或mg/mL，在此语境下通常表示溶解性良好），印证了其高亲水性。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性为0.2132（通常<1.0为低渗透性），BBB渗透性标注为“低”。这与其高TPSA和强亲水性相符，提示其口服吸收和血脑屏障穿透可能存在挑战。

这些理化性质共同描绘出一个典型的高极性、水溶性糖苷类天然产物的形象，其药代动力学特性可能更倾向于外周作用或需要特殊给药策略以达到中枢神经靶点。

3. 植物来源与传统应用

远志山酮XI的植物来源为远志（Polygala tenuifolia Willd.），又称细叶远志，是远志科（Polygalaceae）远志属的多年生草本植物。其干燥根入药，即为中药“远志”，位列我国传统医学中“安神药”的代表之一。

远志的药用历史源远流长，首载于《神农本草经》，被列为上品，谓其“主咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力”。后世医家对其应用不断深化，总结其核心功效为宁心安神、祛痰开窍、消散痈肿。在临床配伍中，远志常用于：
1. 安神益智：治疗心肾不交引起的失眠、惊悸、健忘、多梦，常与茯苓、人参、石菖蒲等同用，如安神定志丸、开心散等经典名方。
2. 祛痰利窍：用于痰阻心窍所致癫痫惊狂、神志恍惚，或咳嗽痰多难以咳出。其“祛痰”功效被认为与现代研究的祛痰、抗炎作用相关。
3. 消散痈肿：外用治痈疽疮毒、乳房肿痛。

现代植物化学研究从远志中分离鉴定出包括远志皂苷、远志寡糖酯、远志山酮（氧杂蒽酮）及生物碱等多种成分。其中，氧杂蒽酮类化合物（如远志山酮III、VI、VII、XI等）是除皂苷外另一类重要的活性物质。传统“安神益智”功效的现代科学内涵，正逐渐被解读为这些成分对中枢神经系统的调节与保护作用。因此，远志山酮XI的发现与研究，是从分子层面阐释远志传统功效“益智慧”、“不忘”的科学实践，为中药现代化提供了具体的物质基础和作用线索。

4. 药理活性与作用机制

现有研究数据将远志山酮XI的活性主要关联于神经保护，并指出了五个相关的分子靶点：CREB1、BDNF、NGF、GDNF和SYP。这些靶点并非孤立存在，而是构成了一个协同促进神经元存活、生长、可塑性和功能维持的复杂网络。下面结合其作用机制进行分析：

核心机制：激活神经营养因子信号通路与增强突触功能

1. 靶向上游转录调控因子——CREB1
   cAMP反应元件结合蛋白1（CREB1）是细胞内关键的转录因子。当它被磷酸化激活后，能进入细胞核，结合到特定基因的启动子区域，启动下游基因的转录。远志山酮XI可能通过某种方式（如调节上游激酶如PKA、CaMKIV等）促进CREB1的磷酸化激活。活化的CREB1是其下游一系列神经营养因子基因表达的“总开关”。

2. 促进神经营养因子的表达与释放
   这是远志山酮XI发挥神经保护作用的核心环节。CREB1激活后，直接驱动以下关键神经营养因子基因的表达：

   • 脑源性神经营养因子（BDNF）：是研究最深入的神经营养因子之一，对神经元的存活、分化、突触可塑性和学习记忆至关重要。BDNF通过激活TrkB受体，启动细胞内Ras/MAPK、PI3K/Akt和PLC-γ等多条促存活和生长通路。
   • 神经生长因子（NGF）：主要支持基底前脑胆碱能神经元的存活与功能，这类神经元与学习记忆密切相关，在阿尔茨海默病中最早受损。
   • 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）：对多巴胺能神经元、运动神经元等有强大的保护作用，与帕金森病等神经退行性疾病相关。
     远志山酮XI通过上调这些内源性神经营养因子的水平，创造了一个支持神经元生长和抵抗损伤的微环境。

3. 增强突触结构与功能——靶向SYP
   突触素（SYP）是突触前囊泡膜上的一个标志性蛋白，参与神经递质的释放过程，其表达水平常作为突触密度和功能状态的指标。远志山酮XI能够上调SYP的表达，提示它可以增加突触的数量、增强突触的功能。这一作用可能与BDNF等神经营养因子水平的升高相辅相成，因为BDNF本身就能强烈促进突触的形成与强化。

作用机制整合与疾病关联
在神经保护的背景下，上述多靶点作用形成了一个正向循环：
远志山酮XI → (可能通过信号通路) → 激活CREB1 → 上调BDNF、NGF、GDNF表达 → 激活各自受体通路（TrkB, TrkA, RET等）→ 促进神经元存活、抗凋亡、抗氧化应激、增强能量代谢 → 同时上调SYP，增强突触发生与神经递质释放 → 最终改善神经网络连接与认知功能。

这一机制网络完美地解释了远志“益智慧、不忘”的传统功效在现代神经科学中的对应：即通过增强内源性神经保护系统，抵抗衰老、应激或疾病因素导致的神经元损伤和突触丢失。因此，远志山酮XI在阿尔茨海默病、血管性痴呆、抑郁症、帕金森病等涉及神经营养支持缺乏和突触功能障碍的疾病模型中，具有潜在的治疗应用价值。其“祛痰”的传统功效，也可能与抗炎、抗氧化等外周作用有关，但当前研究焦点明显集中于中枢神经保护。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，结合经典的Lipinski五规则（Rule of Five，Ro5）及其他ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）性质，对远志山酮XI的成药潜力进行评估：

1. Lipinski五规则符合性分析：
- 规则1：分子量MW < 500 Da：远志山酮XI的MW为568.48 Da，不符合（>500）。
- 规则2：脂水分配系数LogP < 5：LogP为-0.69，符合（<<5）。
- 规则3：氢键供体数（HBD）< 5：从结构式看，糖苷部分含有大量羟基，HBD远多于5个，不符合。
- 规则4：氢键受体数（HBA）< 10：分子式C25H28O15含有15个氧原子，均为潜在HBA，不符合（>10）。
- 规则5：可旋转键数量：通常要求<10，该分子结构复杂，可旋转键较多，可能不符合。

结论：远志山酮XI严重违反了Lipinski五规则中的三项（MW、HBD、HBA）。Ro5是用于预测化合物口服吸收潜力的经验规则，多项违反通常预示着其口服生物利用度可能较低。这与它的糖苷性质（高极性、高TPSA）相符。

2. 关键ADMET参数解读：
- 吸收与分布：
- Caco-2渗透性 (0.2132) 和 Peff (0.5825)：数值较低，预示其肠道上皮被动渗透能力差，口服吸收可能不佳。
- BBB穿透性：明确标注为“低”。这对于旨在中枢神经保护作用的药物是一个重大挑战。其高TPSA和亲水性是主要原因。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：74.65%，属于中等偏高程度结合，会影响游离药物浓度。
- 代谢与毒性：
- AMES试验：值为1.5（通常>1.1视为潜在致突变阳性），提示可能需要关注其遗传毒性风险。
- 染色体畸变：标注为“有”，进一步提示潜在的遗传毒性，这是药物开发中需要严格评估的红色警报。
- hERG抑制：标注为“否”，是一个积极信号，意味着其引起心脏QT间期延长的风险较低。
- 肝毒性标志物：Ser_ALK和Ser_AST标注为“是”，提示在实验条件下可能对肝脏有一定影响，需进一步验证。
- 其他毒性：皮肤致敏、呼吸道致敏、光毒性均为阴性，是好的一面。

综合成药性评估：
远志山酮XI作为一个先导化合物，其优势在于明确的多靶点神经保护药理活性和天然产物来源。然而，其成药性面临显著挑战：
1. 药代动力学缺陷：口服吸收差、难以透过血脑屏障，使其难以有效到达中枢作用靶点。
2. 潜在毒性风险：AMES和染色体畸变阳性信号是严重的开发障碍，必须通过更深入的毒理学研究来确认和评估风险。
3. 化学结构复杂：作为糖苷，合成或大规模制备可能成本较高。

因此，远志山酮XI本身直接开发成口服中枢神经系统药物的前景有限。它更可能的价值在于：
- 作为药理工具分子，用于研究神经营养因子通路。
- 作为先导化合物，进行结构优化。例如，通过简化糖基、制备前药（如酯化以提高脂溶性和BBB穿透性）、或开发新型给药系统（如纳米递药系统、鼻内给药绕过BBB）来改善其药代动力学和毒性问题。

6. 研究现状与应用前景

研究现状：
目前对远志山酮XI的研究尚处于早期发现与机制探索阶段。多数研究集中于从远志中分离鉴定该化合物，并通过体外细胞模型（如PC12细胞、原代皮层神经元、SH-SY5Y细胞等）初步验证其神经保护活性。研究证实，在氧化应激（如H2O2）、β-淀粉样蛋白毒性、谷氨酸兴奋性毒性等损伤模型中，远志山酮XI能提高细胞存活率，其机制与上调CREB、BDNF、SYP等靶点相关。然而，系统的体内药效学验证、详细的药代动力学研究以及全面的临床前安全性评价仍然缺乏。关于其遗传毒性的初步数据（AMES阳性）是需要后续研究重点厘清的关键问题。

应用前景与未来方向：
尽管面临成药性挑战，远志山酮XI的研究仍具有重要意义，其应用前景可能体现在以下方向：

1. 中药现代化与质量标志物：作为远志“安神益智”功效的潜在物质基础之一，远志山酮XI可与其他活性成分（如远志皂苷）共同作为远志药材及制剂的质量控制指标成分，提升中药产品的科学内涵和质量标准。
2. 神经保护药物先导化合物优化：药物化学家可以以其为模板进行结构修饰。例如：
   • 糖基改造：去除或替换部分糖基以降低极性、提高膜渗透性。
   • 制备前药：将羟基酯化，提高脂溶性和BBB穿透性，在体内水解恢复活性形式。
   • 探索非糖苷类似物：保留其氧杂蒽酮活性母核，优化侧链，以期获得活性相当但成药性更优的新化合物。
3. 新型给药策略探索：针对其BBB穿透难题，可研究采用纳米粒、脂质体、聚合物胶束等递药系统进行包裹，通过受体介导转运或吸附介导转运等机制，主动或被动地增强其入脑效率。鼻内给药也是一种直接递送至中枢的潜在途径。
4. 作用机制的深度挖掘：进一步阐明其激活CREB/BDNF通路的上游具体作用靶点（是否是某个受体或激酶），这将为发现全新作用机制的神经保护药物提供线索。

总结
远志山酮XI是从传统中药远志中发掘出的一个具有明确多靶点神经保护潜力的天然氧杂蒽酮糖苷。它通过调控CREB1-BDNF/NGF/GDNF-SYP这一核心网络，从促进神经营养支持到增强突触功能，多层面发挥神经保护作用，为阐释远志的传统功效提供了现代科学依据。然而，其固有的强亲水性、低BBB穿透性及潜在的遗传毒性风险，构成了其直接向药物转化的主要屏障。未来的研究应聚焦于通过结构优化和剂型创新克服其药代动力学短板，并深入开展安全性评价。无论其最终能否成为药物，远志山酮XI的研究都深化了我们对天然产物神经保护机制的理解，并为从中药宝库中开发新型神经系统疾病治疗策略提供了有价值的科学线索。