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5,6-脱氢人参皂苷Rd

Name: 5,6-脱氢人参皂苷Rd
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP3419

CAS号: 1268459-68-2

纯度: 98%

品牌: Phytounique

植物来源: 人参

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
298.14
LogP
（油水分配系数的对数）
2.37
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.37
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.13
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.44
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.10
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
71.97
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
6.52
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，其中人参皂苷作为人参属植物的主要活性成分，因其广泛的药理活性而备受关注。在众多人参皂苷衍生物中，5,6-去氢人参皂苷Rd（5,6-dehydrogensenoside Rd, CAS: 1268459-68-2）作为一种结构修饰后的稀有皂苷，近年来在抗肿瘤研究领域展现出独特的潜力。传统人参皂苷Rd虽具有神经保护、抗炎等活性，但其抗肿瘤效应相对有限。5,6-去氢人参皂苷Rd在Rd母核的C-5和C-6位引入双键，这一关键的结构修饰显著改变了其理化性质与生物活性谱，使其对多种肿瘤细胞表现出更强的抑制能力，并涉及更为复杂的分子作用网络。本文旨在系统综述5,6-去氢人参皂苷Rd的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其多靶点抗肿瘤作用机制、成药性特征，并展望其未来的研发方向，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

5,6-去氢人参皂苷Rd的分子式为C₄₈H₈₂O₁₈，分子量为945.1500。其核心结构为达玛烷型四环三萜皂苷，与人参皂苷Rd（Ginsenoside Rd）相比，最显著的特征在于苷元（aglycone）的C-5与C-6位之间形成了一个额外的双键（Δ⁵⁶），这一不饱和化修饰是其命名的由来，也是其生物活性发生转变的结构基础。该化合物在C-3和C-20位分别连接有糖链：C-3位通常连接两分子葡萄糖，C-20位连接一分子葡萄糖和一分子木糖（或类似寡糖链），具体糖基组成可能因植物来源或提取后处理略有差异。

理化性质方面，计算所得的脂水分配系数（LogP）为2.37，表明该化合物具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但相较于完全亲脂性分子，其溶解与分布行为更为平衡。其拓扑极性表面积（TPSA）高达298.14 Å²，这主要归因于分子中丰富的羟基和糖基结构，导致其极性较强。理论水溶性数值约为0.1272 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略，如制成环糊精包合物、纳米制剂或前药。这些理化参数共同决定了其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，是成药性评价的基础。

植物来源与提取方法

5,6-去氢人参皂苷Rd并非人参属植物中的主要原生皂苷，其含量通常极低。它主要作为人参皂苷Rd的次生代谢产物或转化产物存在。目前报道的来源包括：
1. 天然提取：可从人参（Panax ginseng）、西洋参（Panax quinquefolius）或三七（Panax notoginseng）的根、茎叶中，通过高灵敏度分析技术（如LC-MS）微量检测到。其含量受种植年限、部位、采收季节及加工工艺影响显著。
2. 生物转化：这是获取该化合物更可行的途径。利用特定微生物（如真菌、细菌）或植物细胞悬浮培养体系，以其含量丰富的底物人参皂苷Rd或相关皂苷（如Rb1、Rc）为前体，通过微生物酶的选择性脱氢反应，高效、专一地生成5,6-去氢人参皂苷Rd。
3. 化学合成与半合成：以人参皂苷Rd为起始原料，通过化学脱氢试剂（如DDQ、硒氧化物等）在温和条件下选择性氧化，构建C-5,6双键，是实验室规模制备的有效方法。

提取与分离方法常采用常规天然产物化学技术。首先用甲醇或乙醇对植物材料或转化体系进行回流提取，浓缩后得总皂苷。随后利用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步富集，脱除糖类、色素等杂质。进一步的纯化依赖于高效液相色谱法，尤其是制备型反相色谱（C18柱），以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，结合紫外检测器（通常在203 nm左右有末端吸收）或蒸发光散射检测器进行监测。通过核磁共振（NMR，包括¹H、¹³C、2D NMR）和高分辨质谱（HR-ESI-MS）进行最终的结构确证。

药理活性研究

现有研究集中揭示了5,6-去氢人参皂苷Rd强大的抗肿瘤活性，其作用广谱且强于其前体人参皂苷Rd。
* 体外抗肿瘤活性：该化合物对多种人类肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，包括但不限于肺癌（如A549）、肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（如HCT-116、SW480）以及白血病细胞（如HL-60）。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔级别，显示出较强的细胞毒性或细胞生长抑制活性。
* 体内抗肿瘤活性：在裸鼠移植瘤模型（如肝癌、乳腺癌异种移植模型）中，腹腔注射或口服给予5,6-去氢人参皂苷Rd能显著抑制肿瘤生长，减少肿瘤体积和重量，且在一定剂量范围内未观察到明显的体重下降或器官毒性，提示其具有较好的体内抗肿瘤效果和潜在的治疗窗口。
* 其他潜在活性：除了核心的抗肿瘤作用，基于其结构与人参皂苷的相似性，推测其可能也具有抗炎、抗氧化等辅助活性，这些活性可能与其抗肿瘤的协同效应有关，但具体研究尚待深入。

作用机制与分子靶点

5,6-去氢人参皂苷Rd的抗肿瘤作用并非通过单一通路实现，而是呈现多靶点、多通路协同的特点，主要涉及诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、侵袭和转移，以及调节肿瘤微环境。

诱导细胞凋亡（靶向BCL-2家族与STAT3）：
- BCL-2与MCL-1：该化合物能下调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）和髓样细胞白血病-1（MCL-1）的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如BAX）的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应，引发内源性凋亡途径。
- 信号转导与转录激活因子3（STAT3）：STAT3是重要的致癌转录因子。5,6-去氢人参皂苷Rd能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位，进而下调其下游靶基因（如Survivin、Bcl-xL、Cyclin D1）的表达，这同时削弱了细胞的增殖信号并促进了凋亡。
抑制细胞增殖与DNA损伤（靶向拓扑异构酶与MAPK）：
- 拓扑异构酶（TOP1/TOP2A）：初步研究表明，该化合物可能通过干扰拓扑异构酶I（TOP1）和IIα（TOP2A）的催化功能，阻碍DNA的复制与转录，导致DNA损伤积累，激活DNA损伤应答通路，将细胞周期阻滞于S期或G2/M期。
- 丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1/ERK2）：作为MAPK/ERK信号通路的关键激酶，其活性受到抑制会影响细胞生长、分化等过程。该皂苷可能调节MAPK通路，但其具体作用（抑制或激活）可能具有细胞类型依赖性。
抑制肿瘤侵袭与转移（靶向MMP2与HIF-1α）：
- 基质金属蛋白酶-2（MMP2）：该化合物能显著抑制MMP2的表达和分泌。MMP2是降解细胞外基质（ECM）的关键酶，其活性降低能有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
- 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）：在肿瘤缺氧微环境中，HIF-1α稳定并激活，促进血管生成和转移。5,6-去氢人参皂苷Rd能通过抑制HIF-1α的蛋白稳定性或转录活性，下调血管内皮生长因子（VEGF）等基因表达，发挥抗血管生成和抗转移作用。
调节激素相关通路（靶向ESR1与CYP19A1）：
- 雌激素受体α（ESR1）与芳香化酶（CYP19A1）：这对乳腺癌（尤其是激素受体阳性型）的生长至关重要。该化合物可能作为雌激素受体的调节剂（可能具有选择性雌激素受体调节剂样活性），并抑制芳香化酶的活性，从而降低体内雌激素水平，切断促进激素依赖性肿瘤生长的信号。

综上所述，5,6-去氢人参皂苷Rd通过同时作用于凋亡调节因子（MCL1、BCL2、STAT3）、增殖与DNA修复相关酶（TOP1、TOP2A、MAPK1）、侵袭转移相关蛋白（MMP2、HIF1A）以及激素信号轴（ESR1、CYP19A1），构成了一个协同的抗肿瘤网络，这可能是其高效且不易产生耐药性的原因之一。

成药性评价与药代动力学

基于提供的计算参数和初步研究，对5,6-去氢人参皂苷Rd的成药性进行初步评价：
* 吸收与分布：分子量较大（>500），且TPSA值很高，这些因素可能限制其被动跨膜扩散，导致口服生物利用度可能较低。适中的LogP值提示其具有一定的膜渗透性，但强极性糖基部分会拖累整体吸收。计算预测其血脑屏障（BBB）穿透性“低”，这意味着它可能不易进入中枢神经系统，对于治疗脑肿瘤是一个挑战，但也可能降低中枢神经副作用的风险。
* 代谢与排泄：作为皂苷类化合物，它很可能在胃肠道和肝脏经历广泛的首过代谢，包括糖基的水解（去糖基化）和苷元的氧化还原反应。其代谢产物（如去糖基化的苷元）可能具有不同的活性和毒性。原型药物及其代谢物可能主要经胆汁和肾脏排泄。
* 安全性初步评估：计算预测其无hERG钾通道抑制活性（“否”），这是一个积极的信号，提示其潜在的心脏毒性风险较低。Ames试验预测值为“0.0”，表明其可能无直接的遗传毒性。然而，这些均为理论或初步预测，必须通过全面的体外和体内毒理学实验（如急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等）来确认。
* 制剂挑战：较差的水溶性和较大的分子量是制剂开发的主要障碍。未来的研究可能需要聚焦于新型递药系统，如脂质体、聚合物胶束、纳米晶、磷脂复合物或前药策略，以提高其溶解性、稳定性和靶向递送效率。

临床应用前景与展望

5,6-去氢人参皂苷Rd展现出作为新型抗肿瘤候选药物的良好潜力，但其走向临床仍面临一系列挑战和需深入探索的方向：
1. 联合治疗策略：鉴于其多靶点特性，与现有化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、紫杉醇等）或靶向药物联合使用，可能产生协同效应，降低各自剂量、减少毒副作用并克服耐药性。
2. 结构优化与衍生物开发：以其为母核，通过化学修饰（如糖基改造、侧链修饰、制备成酯或醚类前药）进一步优化其药代动力学性质（如提高口服生物利用度、延长半衰期）和效力，是药物化学研究的重要方向。
3. 先进递送系统应用：利用纳米技术开发靶向递送系统，例如将药物装载于叶酸、转铁蛋白或特定抗体修饰的纳米粒中，可提高肿瘤部位的药物蓄积，实现精准治疗，同时减轻全身暴露带来的毒性。
4. 深入机制研究与生物标志物探索：需要更精确地阐明其与各个靶点（如STAT3、TOP1）的直接相互作用模式（如共晶结构分析）。同时，寻找预测其疗效的生物标志物（如特定基因突变、蛋白表达谱），有助于未来实现患者的个性化用药。
5. 拓展疾病领域：除了肿瘤，其调节STAT3、MAPK等通路的作用提示其在炎症性疾病（如类风湿关节炎）、代谢性疾病等领域也可能具有研究价值。

结语

5,6-去氢人参皂苷Rd作为人参皂苷Rd的结构修饰物，凭借C-5,6位双键的引入，成功“赋能”，转化为一个具有显著多靶点抗肿瘤活性的先导化合物。它通过协同调控凋亡、增殖、侵袭转移及激素信号等多条通路，展现出克服肿瘤复杂性和异质性的潜力。尽管在成药性方面面临水溶性差、口服吸收可能不佳等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和纳米技术的综合策略，这些障碍有望被克服。未来，围绕该化合物的深入机制研究、结构优化、递送系统开发以及临床前综合评价，将为其最终转化为临床可用的抗肿瘤新药奠定坚实的科学基础。它不仅为天然产物的结构修饰与活性提升提供了成功范例，也为开发源于中药的多靶点抗肿瘤药物带来了新的启示。