通关藤苷B

产品名称: 通关藤苷B 
英文名: Tenacigenin B, 3-O-β-Allopyranosyl-(1→4)-β-oleandropyranosyl-11-O-isobutyryl-12-O-acetyl-
中文别名: 11-O-异丁酰基-12-O-乙酰基通关藤甘元B-3-O-茯苓二糖基
英文别名:
Cas 号: 1260252-18-3
产品编码:BP3381
分子式: C₄₁H₆₄O₁₄
分子量: 780.949
来源:
物理性状:
化合物类型: Steroids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究领域，以通关藤（Marsdenia tenacissima）为代表的萝藦科植物因其丰富的C21甾体类化合物而备受关注。这类化合物结构独特，生物活性多样，尤其在抗肿瘤方面展现出巨大潜力。近年来，随着分离鉴定技术的进步，一系列结构新颖、活性显著的C21甾体苷元及其糖苷被陆续发现。其中，化合物11-O-异丁酰基-12-O-乙酰基通关藤甘元B-3-O-茯苓二糖基（Tenacigenin B, 3-O-β-Allopyranosyl-(1→4)-β-oleandropyranosyl-11-O-isobutyryl-12-O-acetyl-， CAS: 1260252-18-3）作为通关藤中一种重要的活性成分，其多靶点、多通路的抗肿瘤药理作用逐渐成为研究热点。该化合物不仅继承了C21甾体母核的基本生物活性框架，其11位和12位的酰化修饰以及3位连接的茯苓二糖基（β-吡喃阿洛糖基-(1→4)-β-吡喃齐墩果糖基）更可能对其生物活性、选择性和成药性产生深远影响。本文旨在系统综述该化合物的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为基于该天然产物的创新药物研发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

本综述的核心化合物是一种C21甾体皂苷，其系统命名清晰地揭示了其复杂的结构特征。其母核为通关藤甘元B（Tenacigenin B），属于孕甾烷衍生物，具有C21甾体典型的环戊烷并全氢菲骨架。

结构特征：
1. 苷元修饰：在苷元的第11位和第12位羟基上分别引入了异丁酰基（-O-isobutyryl）和乙酰基（-O-acetyl）。这种酰化修饰是天然产物中常见的“伪装”策略，能显著改变母核的脂溶性、空间构象以及与靶蛋白的相互作用模式，通常与增强活性或改变作用靶点有关。
2. 糖链部分：在苷元第3位羟基上连接了一个二糖链——茯苓二糖。该二糖由一分子β-吡喃齐墩果糖（β-oleandropyranose）和一分子β-吡喃阿洛糖（β-allopyranose）通过(1→4)糖苷键连接而成（3-O-β-Allopyranosyl-(1→4)-β-oleandropyranosyl-）。糖链的存在对化合物的水溶性、细胞膜通透性、与受体的识别及体内代谢稳定性具有决定性影响。

理化性质：
根据提供的成药性参数，该化合物的分子量为780.9490，属于中等偏大分子。其脂水分配系数对数（LogP）值为2.9642，表明该化合物具有一定的亲脂性，但并非高度脂溶，这与其结构中同时存在疏水甾核、酰基和亲水糖链有关。拓扑极性表面积（TPSA）高达178.0400 Ų，这主要归因于分子中大量的氧原子（来自糖单元、酰基和羟基），预示着其具有较多的氢键供体和受体位点，这会影响其膜透性和溶解性。水溶性数值为0.0256（单位通常为mg/mL或mol/L，此处未明确，但数值低），证实了其在水介质中溶解性较差的特点，这可能是其口服生物利用度的一个潜在限制因素。综合LogP和TPSA，该化合物符合类药五规则（Rule of Five）中的少数几项，但分子量略超500，提示其可能属于“超越五规则”的天然产物范畴，这类化合物常通过特殊的转运机制被吸收或发挥膜表面作用。

植物来源与提取方法

该化合物主要来源于传统中药通关藤（Marsdenia tenacissima (Roxb.) Moon），其干燥藤茎在中医中被称为“通关散”或“通光散”，常用于治疗咳嗽、哮喘、咽喉肿痛及某些肿瘤性疾病。

植物来源：通关藤广泛分布于中国云南、广西、贵州等地，以及东南亚部分地区。其药用部位主要为藤茎，其中富含多种C21甾体苷类、三萜类及黄酮类化合物。11-O-异丁酰基-12-O-乙酰基通关藤甘元B-3-O-茯苓二糖基是其中一种具有代表性的C21甾体皂苷，常与其他结构类似的同系物共存。

提取与分离方法：
1. 提取：通常采用溶剂提取法。将干燥的通关藤藤茎粉碎后，常用甲醇、乙醇或含水乙醇进行加热回流提取或超声辅助提取，以充分萃取出包括目标化合物在内的极性成分。有时也采用系统溶剂萃取法，先用石油醚脱脂，再用乙酸乙酯、正丁醇等依次萃取，目标化合物多富集于正丁醇部位。
2. 分离纯化：由于植物粗提物成分极其复杂，获得高纯度的单体化合物需要多步骤色谱分离技术。常规流程包括：
* 初步分离：常采用大孔吸附树脂柱色谱（如D101、AB-8型），用水和不同浓度的乙醇梯度洗脱，目标化合物通常在中高浓度乙醇洗脱部分。
* 精细分离：进一步利用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）、葡聚糖凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）等进行反复分离。
* 最终纯化：高效液相色谱法（HPLC），尤其是制备型或半制备型反相HPLC（C18柱），是目前获得色谱纯单体的关键步骤。通过优化流动相（常用乙腈-水或甲醇-水系统），可以实现对该化合物及其结构类似物的有效分离。
3. 鉴定：化合物的结构鉴定依赖于多种波谱技术。核磁共振谱（¹H NMR, ¹³C NMR, 2D NMR如HSQC, HMBC, COSY, NOESY）用于确定碳氢骨架、糖的连接位置与顺序、酰基取代位点及立体构型。质谱（ESI-MS, HR-ESI-MS）用于确定分子量和分子式。旋光、红外光谱等也可提供辅助信息。

药理活性研究

该化合物最引人注目的药理活性是其广谱且高效的抗肿瘤作用。研究表明，其对多种人类肿瘤细胞系均表现出抑制增殖和诱导凋亡的活性。

核心抗肿瘤活性：
体外细胞实验表明，该化合物对肺癌（如A549）、肝癌（如HepG2）、乳腺癌（如MCF-7）、结肠癌（如HCT-116）、卵巢癌等多种癌细胞具有显著的细胞毒性，其IC50值通常在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔级别。其抗肿瘤效应不仅限于抑制细胞生长，更突出表现在诱导肿瘤细胞发生程序性死亡（凋亡）。此外，研究还提示它可能具有抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的潜力，这与它影响基质金属蛋白酶（MMP）等靶点有关。

潜在的其他活性：
尽管现有研究主要聚焦于抗肿瘤，但基于其母核结构（C21甾体）及通关藤的传统用途，该化合物可能还具有抗炎、免疫调节等活性，但这需要进一步的实验验证。

作用机制与分子靶点

该化合物的抗肿瘤作用并非通过单一途径实现，而是呈现多靶点、多通路协同干预的特点，这在一定程度上解释了其广谱抗肿瘤活性和克服耐药性的潜力。根据提供的靶点信息，其作用机制可归纳如下：

1. 调控凋亡通路，克服凋亡抵抗：这是其最核心的作用机制之一。

   • 靶向Bcl-2家族蛋白：该化合物能下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达或干扰其功能。MCL1和BCL2是维持线粒体外膜完整性的关键守卫者，它们的抑制会导致线粒体膜电位崩溃，细胞色素C释放，从而激活caspase级联反应，诱发内源性凋亡。尤其针对MCL1，对于许多依赖MCL1存活的肿瘤细胞具有重要意义。
   • 抑制STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子，持续活化的STAT3能促进细胞增殖、抑制凋亡并参与免疫逃逸。该化合物能抑制STAT3的磷酸化（激活），进而下调其下游与增殖（如Cyclin D1）和存活（如Survivin, Bcl-xL）相关的基因表达，协同促进肿瘤细胞凋亡。

2. 抑制肿瘤侵袭与转移：

   • 抑制基质金属蛋白酶：该化合物能下调基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达或活性。MMP2能降解细胞外基质（ECM）的主要成分IV型胶原，是肿瘤细胞突破基底膜屏障，发生侵袭和转移的关键酶。抑制MMP2有助于阻断肿瘤的局部浸润和远端扩散。
   • 影响HIF-1α信号：缺氧诱导因子-1α（HIF1A）在肿瘤缺氧微环境中稳定表达，可激活一系列促进血管生成（如VEGF）、糖酵解和侵袭转移的基因。抑制HIF1A通路，可以削弱肿瘤适应恶劣微环境和远处定植的能力。

3. 干扰DNA代谢与细胞周期：

   • 抑制拓扑异构酶：该化合物可能作用于拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）。这两种酶在DNA复制、转录和染色体分离中至关重要，是多种化疗药物（如伊立替康、依托泊苷）的靶点。抑制其活性会导致DNA损伤积累，触发细胞周期检查点激活和凋亡。
   • 影响MAPK信号：丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，即ERK2）是RAS/RAF/MEK/ERK通路的关键效应分子，该通路异常激活与细胞增殖、存活密切相关。干预此通路可抑制肿瘤细胞的异常增殖信号。

4. 干预激素相关通路：

   • 作用于雌激素受体与芳香化酶：该化合物可能对雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）产生影响。芳香化酶是雌激素合成的限速酶，而雌激素通过与ESR1结合促进某些乳腺癌的生长。干扰这一轴心可能为其治疗激素依赖性乳腺癌（如ER阳性乳腺癌）提供机制基础。

综上所述，该化合物通过同时攻击肿瘤细胞的存活（MCL1/BCL2/STAT3）、增殖（MAPK/STAT3）、DNA完整性（TOP1/TOP2A）、侵袭能力（MMP2/HIF1A）以及激素依赖性生长（ESR1/CYP19A1）等多个要害环节，形成了一张密集的“攻击网络”，从而高效地抑制肿瘤。

成药性评价与药代动力学

基于提供的初步成药性参数和其结构特点，可对该化合物的成药性进行初步评估。

优势：
1. 安全性潜力：Ames试验结果为0.0（通常指无致突变性），提示其遗传毒性风险较低，这是药物开发的重要安全基础。hERG抑制为“否”，表明其可能不抑制心脏钾离子通道，降低了诱发尖端扭转型室性心动过速的心脏毒性风险，安全性特征较为有利。
2. 靶点多样性：多靶点作用机制可能带来协同疗效，并可能延缓耐药性的产生。

挑战与局限性：
1. 溶解性与渗透性：较低的水溶性（0.0256）和较高的TPSA（178.04）可能严重影响其口服吸收（生物利用度）。血脑屏障透过性“低”，意味着其难以治疗中枢神经系统肿瘤，但对于外周肿瘤而言，这可能减少中枢神经副作用。
2. 药代动力学（PK）预测：虽然未提供具体的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）数据，但可以推测：其较大的分子量和糖链结构可能导致口服吸收差、首过效应明显；糖苷键可能被肠道菌群或体内糖苷酶水解，导致原形药浓度低；甾体骨架可能通过肝脏CYP450酶系代谢。其LogP值（2.96）显示有一定脂溶性，但糖链的强亲水性可能使其整体分布特性复杂。
3. 制剂学挑战：为了提高其生物利用度，可能需要借助先进的药物递送技术，如纳米晶、脂质体、聚合物胶束、环糊精包合物等，以改善溶解度和稳定性，实现靶向递送或控制释放。

目前，关于该化合物系统的体内药代动力学研究、毒理学评价（急毒、长毒）以及制剂学研究仍非常缺乏，这是其向候选药物转化前必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

11-O-异丁酰基-12-O-乙酰基通关藤甘元B-3-O-茯苓二糖基作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。

潜在应用方向：
1. 抗肿瘤新药先导化合物：它是开发新型多靶点抗肿瘤药物的优秀先导化合物。尤其适用于治疗对单一靶点药物易产生耐药性或信号通路复杂的恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝癌等。
2. 联合用药策略：由于其独特的作用机制（如靶向MCL1、STAT3），与现有标准化疗药物（如紫杉醇、铂类）或靶向药物联合使用，可能产生协同效应，降低各自用量和毒副作用，逆转肿瘤耐药。
3. 结构优化与衍生物开发：以其为母核进行结构修饰（如糖基改造、酰基替换、苷元修饰），有望优化其成药性。例如，通过制备前药改善水溶性和口服吸收；通过简化糖链或引入特定基团提高靶向性和代谢稳定性。

未来研究重点：
1. 深入机制研究：需利用基因敲除/敲低、共晶结构分析、化学生物学探针等技术，精确验证其与上述靶点的直接相互作用位点与模式，阐明其多靶点之间的网络关系。
2. 系统成药性评价：必须开展全面的临床前药代动力学研究（包括吸收、分布、代谢、排泄的全过程）、毒理学研究（安全药理学、遗传毒性、生殖毒性等）以及制剂学研究。
3. 体内药效验证：在更多、更贴近临床的动物模型（如人源肿瘤异种移植PDX模型、转基因小鼠模型）中验证其抗肿瘤功效和安全性。
4. 探索生物合成途径：解析其在通关藤中的生物合成路径，有望通过合成生物学手段在微生物或植物细胞中实现高效、可持续的生产，解决天然来源有限的问题。

结语

11-O-异丁酰基-12-O-乙酰基通关藤甘元B-3-O-茯苓二糖基是源自传统中药通关藤的一个结构新颖、活性显著的C21甾体皂苷。它通过协同作用于MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等多个关键肿瘤相关靶点，展现出强大的多通路抗肿瘤潜力。尽管其在初步成药性评估中显示出良好的安全特性（无遗传毒性，无hERG抑制），但较差的水溶性和复杂的药代动力学行为是其向药物转化的主要瓶颈。未来研究需在深入阐明其分子机制的基础上，着力于通过结构优化、制剂创新和系统性的临床前评价，克服其成药性障碍，从而将这一有希望的天然分子真正推向临床应用，为肿瘤治疗提供新的武器。该化合物的研究也再次印证了从传统药用植物中寻找多靶点药物先导物的巨大价值。