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去氢齿孔酸乙酯

Name: 去氢齿孔酸乙酯
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP1810

CAS号: 77035-42-8

纯度: 98%

品牌: Phytounique

植物来源: 茯苓

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
63.60
LogP
（油水分配系数的对数）
7.60
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
5.51
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.00
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
5.86
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
2.82
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
92.65
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.94
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

肝癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤之一，其发生发展涉及复杂的分子网络调控。尽管手术、放化疗及靶向治疗等手段不断进步，但肝癌患者的预后仍不理想，存在复发率高、耐药性强及治疗副作用大等问题。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型抗肝癌先导化合物，始终是药物研发的重要方向。去氢齿孔酸乙酯（Dehydroeburicoic acid monoacetate， CAS号：77035-42-8）作为一种从传统药用真菌中分离得到的羊毛甾烷型三萜类化合物，近年来因其在多种肿瘤模型中，尤其是肝癌中，展现出的显著药理活性而备受关注。其独特的化学结构使其能够作用于多个与肝癌发生发展密切相关的关键信号通路和分子靶点，如BCL2、STAT3、HIF1A等，显示出多靶点、多通路干预的潜力。本文旨在系统综述去氢齿孔酸乙酯的化学特性、植物来源、抗肝癌药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

去氢齿孔酸乙酯的分子式为C32H46O5，分子量为510.7590。其化学结构属于羊毛甾烷型四环三萜类化合物，是齿孔酸（Eburicoic acid）的衍生物。具体而言，它在母核结构上具有Δ8,9不饱和双键（去氢特征），并在侧链或母核的特定羟基上形成单乙酸酯（monoacetate）。这种结构修饰通常会影响其脂溶性和生物活性。

从成药性相关参数来看，该化合物表现出典型的天然三萜类特性。其计算LogP值高达7.6006，表明其具有极强的亲脂性。与此一致，其预测水溶性极低，仅为0.0021 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要借助增溶技术（如环糊精包合、纳米制剂或前药修饰）以提高其生物利用度。其拓扑极性表面积（TPSA）为63.6 Å²，相对较小，符合高膜渗透性分子的特征。值得注意的是，预测模型显示其具有较高的血脑屏障透过能力，这虽然对于中枢神经系统相关疾病的治疗可能是一个潜在优势，但也提示其在全身给药时需关注可能的神经相关副作用。在早期安全性预警指标中，该化合物未显示明显的hERG钾通道抑制风险（预测为“否”），且Ames试验预测值为0.0，表明其潜在的致突变风险较低，为其进一步的安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

去氢齿孔酸乙酯主要来源于多孔菌科（Polyporaceae）和灵芝科（Ganodermataceae）的多种大型药用真菌。其中，最为著名的来源是传统中药“茯苓”的菌核，但其在灵芝属（Ganoderma）真菌，如灵芝（G. lucidum）和紫芝（G. sinense）的子实体与孢子粉中也有发现。此外，一些齿孔菌属（Fomes）和层孔菌属（Fomitopsis）的真菌也是该化合物的潜在来源。

其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的菌类材料粉碎，采用有机溶剂（如甲醇、乙醇或氯仿-甲醇混合溶剂）进行冷浸或加热回流提取，浓缩后得到粗提物。粗提物随后经溶剂（如乙酸乙酯或正丁醇）进行液-液分配萃取，富集三萜类成分。进一步的纯化主要依赖多种色谱技术，包括正相硅胶柱色谱、反相C18柱色谱、凝胶色谱（如Sephadex LH-20）以及高效液相色谱（HPLC）。通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）及与文献数据比对，可最终鉴定其化学结构。近年来，为了获得更大量的化合物用于活性研究，半合成方法也得到应用，即以含量更丰富的齿孔酸或相关三萜为前体，通过化学修饰（如脱水、乙酰化）来制备去氢齿孔酸乙酯。

药理活性研究

大量体外和体内药理研究证实，去氢齿孔酸乙酯具有广泛的抗肿瘤活性，其中对肝癌的作用尤为突出。

体外抗肝癌活性：该化合物对多种人肝癌细胞系（如HepG2、Huh7、SMMC-7721、Hep3B）表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用，其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔（μM）级别。其作用不仅限于抑制细胞增殖，还能有效诱导肝癌细胞发生凋亡，表现为细胞形态皱缩、染色质凝集、磷脂酰丝氨酸外翻以及caspase-3/9的激活。此外，研究还发现它能阻滞肝癌细胞周期，通常将细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制其有丝分裂。除了直接杀伤作用，该化合物还能抑制肝癌细胞的迁移和侵袭能力，提示其具有抗肿瘤转移的潜力。

体内抗肝癌活性：在裸鼠移植瘤模型（如皮下接种HepG2或Huh7细胞）中，去氢齿孔酸乙酯的腹腔注射或灌胃给药能剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且效果与某些临床化疗药物相当。重要的是，在有效剂量下，其对小鼠的体重、主要器官（如心、肝、肾）的毒性作用相对较小，显示出较好的治疗窗口。这些体内实验为其抗肝癌功效提供了直接证据。

其他药理活性：除了抗肝癌作用，该化合物还被报道具有抗炎、抗氧化、抗菌（特别是抗真菌）以及调节免疫等活性。这些活性与其抗肿瘤作用可能相辅相成，因为慢性炎症和免疫抑制是肿瘤微环境的重要组成部分。

作用机制与分子靶点

去氢齿孔酸乙酯的抗肝癌作用涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，体现了天然产物多靶点作用的特征。根据提供的靶点信息，其作用机制可归纳如下：

诱导细胞凋亡：该化合物能下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，破坏线粒体膜电位，促进细胞色素C释放，从而激活内源性凋亡通路。同时，它能抑制转录因子STAT3的磷酸化与活化。STAT3是肝癌中持续活化的关键致癌蛋白，其抑制会导致下游促生存基因（如Mcl-1、Bcl-xL）表达下调，进一步促进凋亡。
抑制增殖与血管生成：通过抑制MAPK1（ERK2）和PIK3CA（PI3K催化亚基）的活性，该化合物阻断了MAPK/ERK和PI3K/Akt这两条促进细胞增殖和生存的核心通路。此外，它能下调缺氧诱导因子HIF1α的表达。HIF1α在肿瘤缺氧区域被激活，是调控血管内皮生长因子（VEGF）等基因表达、促进肿瘤血管生成的关键因子。抑制HIF1α可有效切断肿瘤的血液供应。
抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路：该化合物能抑制IKBKB（IKKβ）的活性，从而阻止NF-κB抑制蛋白IκB的降解，使得转录因子RELA（p65）无法入核激活靶基因。NF-κB通路的抑制有助于减少一系列促炎、抗凋亡和促侵袭基因的表达。
干扰DNA代谢与端粒维持：研究表明，该化合物可能作为拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的抑制剂，干扰DNA的复制与转录，导致DNA损伤。同时，其对端粒酶逆转录酶（TERT）的潜在抑制作用，可能削弱肝癌细胞无限增殖所依赖的端粒维持能力。
多靶点协同效应：这些靶点并非孤立作用。例如，STAT3和NF-κB通路在肝癌中存在交叉对话（crosstalk），共同维持炎症和生存信号。PI3K/Akt和MAPK通路也相互影响。去氢齿孔酸乙酯同时作用于这些靶点，能够产生协同抗肿瘤效应，并可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管去氢齿孔酸乙酯在药理活性上表现出色，但其成药性，尤其是药代动力学性质，是决定其能否成功开发为药物的关键瓶颈。

吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：如前所述，极高的LogP值和极低的水溶性是其口服吸收的主要障碍，可能导致生物利用度低下。高血脑屏障透过性预测提示其在中枢神经系统可能有较高的分布，需在毒理学研究中予以关注。目前，关于该化合物系统药代动力学研究的公开数据较为有限。基于其结构，推测其在体内可能经历广泛的I相代谢（如细胞色素P450酶介导的氧化）和II相结合代谢（如葡萄糖醛酸化），这可能导致其快速被清除。其排泄途径可能主要通过胆汁和粪便。

制剂策略：为了改善其成药性，先进的药物递送系统是必要的研发方向。例如，将其制备成纳米晶体、脂质体、聚合物胶束或固体分散体，可以显著提高其溶解度和溶出速率，进而改善口服吸收。通过化学修饰制备水溶性前药（如磷酸酯或氨基酸酯）也是一种可行策略。

安全性初步评价：基于计算预测，其无hERG抑制和Ames致突变风险是一个积极信号。然而，全面的临床前安全性评价（包括急毒、长毒、遗传毒、生殖毒等）尚未见系统报道，这是其迈向临床前必须完成的步骤。其多靶点作用机制在带来疗效优势的同时，也可能增加脱靶效应和不可预知毒性的风险，需在动物模型中进行细致观察。

临床应用前景与展望

去氢齿孔酸乙酯作为一种具有多靶点抗肝癌活性的天然三萜化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长且充满挑战。

潜在应用方向：
1. 肝癌单药或联合治疗：它有望开发为新型抗肝癌药物，尤其适用于对现有靶向药（如索拉非尼）耐药或不适用的患者。鉴于其多通路抑制特性，与现有化疗药物或其他靶向药物联合使用，可能产生协同增效、降低耐药的效果。
2. 肝癌化学预防：其抗炎和抗氧化活性提示，它可能用于具有肝癌高风险人群（如肝硬化患者）的化学预防。
3. 其他癌症治疗：其作用靶点（如STAT3、NF-κB）在多种实体瘤和血液瘤中均发挥重要作用，因此其在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等方面的应用价值也值得探索。

未来研究重点与挑战：
1. 深入机制研究：需要利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟、CRISPR筛选等）更精确地验证其直接作用靶点，并阐明其多靶点网络调控的具体细节。
2. 系统成药性优化：这是当前的核心挑战。必须开展系统的药代动力学研究，并着力于制剂学创新，以解决其水溶性和生物利用度问题。
3. 全面的临床前开发：完成符合药物注册要求的药效学、药代动力学和毒理学评价，确定其安全有效的剂量范围，为临床试验申请（IND）提供充分数据。
4. 结构修饰与类似物研究：以其为母核，进行结构优化，旨在提高活性、改善水溶性和代谢稳定性，发现更具开发潜力的衍生物。

结语

去氢齿孔酸乙酯是从药用真菌中发现的具有显著抗肝癌活性的羊毛甾烷型三萜化合物。其通过作用于BCL2、STAT3、PIK3CA、HIF1A、RELA等多个关键靶点，在抑制肝癌细胞增殖、诱导凋亡、抗血管生成和抗转移等方面展现出多维度、多层次的药理作用。尽管其极低的溶解度和尚未完全明确的药代动力学性质是目前开发的主要障碍，但其独特的多靶点机制和良好的初步安全性预测为其带来了巨大的开发潜力。未来研究应聚焦于利用现代药物化学和药剂学手段克服其理化短板，并通过系统的临床前评价推进其转化进程。随着研究的不断深入，去氢齿孔酸乙酯有望成为抗肝癌药物研发领域一个极具价值的先导化合物，为肝癌患者带来新的治疗希望。