去氢土莫酸

产品名称: 去氢土莫酸
英文名: Dehydrotumulosic acid
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 6754-16-1
产品编码:BP1794
分子式: C₃₁H₄₈O₄
分子量: 484.721
来源: Daedalea dicknsii; Trametes dicknsii
物理性状: Powder
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

去氢土莫酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要源泉，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，药用真菌茯苓（Poria cocos (Schw.) Wolf）作为传统中药的瑰宝，已有两千余年的应用历史，其性味甘、淡、平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾宁心之功效，常用于治疗水肿尿少、痰饮眩悸、脾虚食少、便溏泄泻、心神不安、惊悸失眠等症。现代药理学研究揭示，茯苓的药理活性源于其复杂的化学成分，主要包括多糖、三萜酸类化合物等。在众多三萜酸成分中，去氢土莫酸（Dehydrotumulosic acid, DTA, CAS: 6754-16-1）作为茯苓的特征性有效成分之一，近年来因其在抗肿瘤、免疫调节等方面的显著活性而备受关注，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤的治疗研究中展现出巨大潜力。

非小细胞肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗手段虽不断进步，但仍面临化疗耐药、靶向治疗耐药及免疫治疗响应率有限等严峻挑战。因此，从天然产物中寻找能够多靶点、多通路干预肿瘤发生发展，且能克服耐药性的新型先导化合物，具有重要的科学意义和临床价值。去氢土莫酸作为一种结构独特的四环三萜酸，其药理活性研究正逐步从传统的利尿、镇静作用，拓展至抗肿瘤、抗炎、神经保护等现代医学前沿领域。本文旨在系统综述去氢土莫酸的化学结构、植物来源、药理活性，特别是针对非小细胞肺癌的作用机制与分子靶点，并对其成药性及临床应用前景进行评价与展望，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

去氢土莫酸是一种羊毛甾烷型四环三萜酸类化合物。其分子式为C31H48O4，分子量为484.7210。其核心结构由A、B、C、D四个稠合环构成，属于8(9)-烯-羊毛甾烷骨架。与茯苓中其他三萜酸如茯苓酸（Pachymic acid）、土莫酸（Tumulosic acid）相比，去氢土莫酸在C-7和C-8位之间存在一个双键（Δ⁸⁽⁹⁾），同时在C-3位通常连接一个羟基，C-21位连接一个羧基，这是其发挥生物活性的关键官能团。这种独特的结构使其具有特定的空间构象和电子分布，从而影响其与生物大分子的相互作用。

从成药性相关的理化参数分析，去氢土莫酸表现出典型的疏水性天然三萜类化合物的特征。其脂水分配系数（LogP）为5.9044，表明该化合物具有高度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能导致其水溶性极差（水溶性仅为0.0098 mg/mL）。其拓扑极性表面积（TPSA）为77.7600 Ų，相对适中，主要来源于分子中的羧基和羟基。这些理化性质共同决定了其较差的溶解性和渗透性，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的II类或IV类化合物（低溶解性）。此外，预测模型显示其透过血脑屏障（BBB）的能力较低，这提示其对中枢神经系统疾病的直接作用可能有限，但也可能减少潜在的神经毒性。在早期安全性筛选中，其hERG抑制风险为阴性，Ames试验（预测）结果为0.0，表明其潜在的致心律失常风险和遗传毒性风险较低，为其进一步开发提供了初步的安全性依据。

植物来源与提取方法

去氢土莫酸主要来源于多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。茯苓主要分布于中国、韩国、日本等东亚国家，在中国以云南、安徽、湖北、河南等地为主要产区。其有效成分主要富集于菌核的皮层部分（传统称“茯苓皮”），但菌核内部（传统称“茯苓块”或“白茯苓”）亦含有相当含量。

提取去氢土莫酸通常采用有机溶剂提取法，结合现代分离纯化技术。常规流程如下：
1. 预处理与提取：将干燥的茯苓菌核粉碎，首先用石油醚或正己烷进行脱脂处理，以去除脂溶性杂质。随后，使用中等极性溶剂进行提取，常用溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或不同比例的混合溶剂（如95%乙醇）。回流提取或超声辅助提取是提高提取效率的常用方法。
2. 粗分离：提取液经减压浓缩后得到浸膏。浸膏常通过溶剂分配法（如依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取）进行初步分离，去氢土莫酸主要富集在乙酸乙酯萃取部位。
3. 精制与纯化：乙酸乙酯部位进一步通过多种色谱技术进行分离纯化，包括硅胶柱层析（常以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱）、反相硅胶柱层析（如ODS，以甲醇-水系统洗脱）、以及高效液相色谱法（HPLC，制备型或半制备型）。通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱与标准品对照，并结合核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学技术进行结构鉴定，最终获得高纯度的去氢土莫酸。

近年来，一些绿色提取技术如超临界CO₂萃取、微波辅助提取等也被探索用于茯苓三萜的提取，这些方法具有效率高、溶剂残留少等优点，但成本相对较高。

药理活性研究

去氢土莫酸展现出广泛的药理活性，其研究已从传统功效验证深入到现代疾病治疗领域。

1. 抗肿瘤活性：这是去氢土莫酸目前最受关注的活性。大量体外研究表明，其对多种肿瘤细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡的作用，其中对非小细胞肺癌（如A549、H460、H1299细胞）的活性尤为显著。其作用不仅限于细胞毒性，还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，提示其具有抗转移潜力。此外，研究还发现去氢土莫酸能增强某些化疗药物（如顺铂、多西他赛）的敏感性，并逆转由P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）介导的多药耐药（MDR）现象，这为解决临床化疗耐药难题提供了新思路。

2. 免疫调节活性：茯苓的传统功效“健脾宁心”与现代免疫调节作用密切相关。研究表明，去氢土莫酸能够调节巨噬细胞、T淋巴细胞等免疫细胞的功能。例如，它可能通过抑制过度炎症反应中促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的产生，发挥抗炎作用。这种免疫调节特性可能与其抗肿瘤效应协同，通过改善肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫应答。

3. 抗炎与抗氧化活性：去氢土莫酸能够抑制脂多糖（LPS）等诱导的炎症反应模型中的一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。同时，它还能激活细胞防御系统关键因子Nrf2（由NFE2L2基因编码），上调下游抗氧化酶（如HO-1, NQO1）的表达，从而增强细胞抵抗氧化应激的能力。

4. 神经保护活性：初步研究提示，去氢土莫酸可能对神经系统具有保护作用。其机制可能与抑制tau蛋白（由MAPT基因编码）的过度磷酸化、减轻神经炎症、以及抗氧化应激有关，这为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究提供了潜在候选分子。

5. 利尿与保肝活性：作为茯苓利水渗湿功效的物质基础之一，去氢土莫酸被证实具有一定的利尿作用。同时，研究也显示其对化学性肝损伤具有保护作用，可能与抗炎、抗氧化机制相关。

作用机制与分子靶点

针对非小细胞肺癌，去氢土莫酸的作用机制研究已揭示其是一个多靶点、多通路的作用者，主要涉及以下关键靶点和信号通路：

1. 诱导细胞凋亡与自噬：

   • BCL2家族调控：去氢土莫酸能下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如Bax的表达，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素C释放，从而激活Caspase级联反应，诱导肿瘤细胞内在凋亡途径。
   • STAT3信号通路抑制：STAT3是肿瘤细胞存活、增殖和免疫逃逸的关键转录因子。去氢土莫酸能有效抑制STAT3的磷酸化（激活形式）及其核转位，进而下调其下游靶基因（如Cyclin D1, Survivin, Bcl-2）的表达，抑制细胞增殖并促进凋亡。
   • AMPK通路激活：AMPK是细胞的能量感受器，其激活可抑制mTOR信号通路，进而诱导细胞自噬并抑制生长。去氢土莫酸被证实是AMPK（PRKAA1）的激活剂，通过激活AMPK-mTOR轴，在抑制NSCLC细胞增殖的同时，诱导保护性自噬或凋亡性自噬。

2. 抑制肿瘤侵袭与转移：

   • 基质金属蛋白酶（MMP）抑制：去氢土莫酸能显著下调MMP-2和MMP-9的表达和活性。MMPs是降解细胞外基质的关键酶，其活性被抑制可有效阻碍肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。
   • PKC信号调节：蛋白激酶C（PKC）家族，特别是PKCα（PRKCA），参与调控细胞增殖、迁移和存活。去氢土莫酸可能通过干扰PKC信号，影响下游ERK、NF-κB等通路，从而抑制肿瘤的恶性进展。

3. 逆转多药耐药（MDR）：

   • ABC转运蛋白抑制：肿瘤细胞过表达ATP结合盒（ABC）转运蛋白如P-gp（ABCB1）和BCRP（ABCG2），是产生MDR的主要原因。去氢土莫酸被证明是这些外排泵的有效抑制剂，它可能通过直接结合并抑制其功能，或下调其表达，从而增加化疗药物在细胞内的蓄积，恢复耐药细胞对化疗的敏感性。

4. 调节氧化应激与炎症微环境：

   • Nrf2/ARE通路激活：通过激活Nrf2（NFE2L2），去氢土莫酸增强细胞的抗氧化防御能力，这可能保护正常细胞免受放化疗损伤，同时在肿瘤细胞中，适度的Nrf2激活也可能影响其对治疗的敏感性，机制较为复杂。
   • 炎症信号抑制：除了抑制COX-2/iNOS，去氢土莫酸还可能通过抑制NF-κB等经典炎症通路，减少肿瘤微环境中促炎、促肿瘤因子的释放。

5. 其他潜在靶点：有研究提示去氢土莫酸可能影响LCK（淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶）等与免疫细胞功能相关的靶点，这与其免疫调节活性相呼应，但其在肿瘤免疫微环境中的具体作用尚需深入探索。

综上所述，去氢土莫酸通过协同作用于AMPK、STAT3、BCL2、ABC转运蛋白、MMPs等多个关键靶点，形成一个多维度抗肿瘤网络，这使其在对抗异质性高、易耐药的NSCLC方面具有独特优势。

成药性评价与药代动力学

尽管去氢土莫酸在药理活性上表现出色，但其成药性（Drug-likeness）面临挑战，这主要源于其固有的理化性质。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：

   • 吸收：高LogP值和极低的水溶性严重限制了其口服生物利用度。在胃肠道中，其溶解度和溶出速率可能是吸收的限速步骤。将其制成合适的剂型（如纳米晶、脂质体、固体分散体、环糊精包合物）以提高溶解度和渗透性，是开发其口服制剂的关键。
   • 分布：高亲脂性可能导致其在脂肪组织中的广泛分布，预测的较低血脑屏障透过率限制了其对中枢神经系统疾病的直接应用。其与血浆蛋白的结合率可能较高，影响其游离药物浓度和药效。
   • 代谢：作为三萜类化合物，它很可能是细胞色素P450（CYP）酶系，特别是CYP3A4的底物或抑制剂，这可能导致潜在的药物-药物相互作用。其具体的代谢产物和代谢途径尚需通过体外肝微粒体实验等进行系统研究。
   • 排泄：原型药物或其代谢物可能主要通过胆汁和粪便排泄。

2. 药代动力学研究现状：目前关于去氢土莫酸系统的体内药代动力学研究报道相对较少。有限的动物实验（通常通过腹腔注射或灌胃给药）提示，其体内暴露量可能较低，消除较快。建立灵敏、准确的分析方法（如LC-MS/MS）用于测定生物样本中的药物浓度，是全面评价其药代动力学特征的前提。

3. 制剂策略：为了克服其成药性瓶颈，新型给药系统的开发至关重要。例如：

   • 纳米给药系统：制备去氢土莫酸纳米粒、聚合物胶束或脂质体，可显著提高其溶解性，延长循环时间，并通过增强渗透与滞留（EPR）效应靶向肿瘤组织。
   • 前药策略：对其羧基或羟基进行化学修饰，制备水溶性更好的前药，在体内酶解释放出原药。
   • 联合给药：与增溶剂（如聚乙二醇、表面活性剂）共制剂，或与具有协同作用的药物制成复方制剂。

临床应用前景与展望

去氢土莫酸的研究正处于从临床前向临床转化的重要阶段，其应用前景广阔但也充满挑战。

1. 作为抗肿瘤药物先导化合物：

   • 单药治疗：鉴于其多靶点特性，去氢土莫酸有潜力开发为用于NSCLC，尤其是对传统化疗或靶向治疗耐药患者的单药治疗。其逆转MDR的特性极具临床价值。
   • 联合治疗：与现有化疗药物（如铂类、紫杉烷类）、靶向药物或免疫检查点抑制剂联合使用，可能产生协同增效、降低剂量、减少毒副作用的效果，是更可能快速进入临床研究的策略。
   • 辅助治疗：利用其免疫调节、抗炎和可能的保肝作用，作为肿瘤放化疗的辅助用药，以减轻治疗相关毒副反应，提高患者生活质量。

2. 在其他疾病领域的潜力：除了肿瘤，其在慢性炎症性疾病（如关节炎、结肠炎）、神经退行性疾病以及代谢性疾病（通过AMPK通路）中的应用也值得探索。

3. 面临的挑战与未来研究方向：

   • 深入机制研究：需要利用基因敲除/敲低、染色质免疫共沉淀（ChIP）、蛋白质组学等技术，更精确地阐明其直接作用靶点及上下游信号网络。
   • 系统成药性优化：必须开展系统的制剂学研究、深入的药代动力学和毒理学评价（包括长期毒性、生殖毒性等），以获得完整的临床前数据包。
   • 结构修饰与优化：基于其药效团，进行合理的结构修饰，在保留或增强活性的同时，改善其水溶性、代谢稳定性和靶向性，是药物化学家的核心任务。
   • 临床转化研究：最终需要设计严谨的临床试验，验证其在人体中的安全性、有效性和最佳用药方案。

结语

去氢土莫酸作为传统中药茯苓的活性成分，是现代中药物质基础研究与创新药物发现相结合的典范。从古老的“利水渗湿”到现代的“多靶点抗肿瘤”，其价值在科学研究的深入下不断被重新认识和提升。当前研究已充分证明，去氢土莫酸通过作用于AMPK、STAT3、BCL2、ABC转运蛋白等多个关键靶点，在非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗中，展现出抑制增殖、诱导凋亡、抗转移、逆转耐药等多重药理效应，具有明确的开发成为新型抗肿瘤先导化合物或药物辅助剂的潜力。

然而，其固有的理化性质带来的成药性挑战不容忽视。未来的研究应聚焦于通过多学科交叉合作，综合运用药物化学、药剂学、药理学和临床医学的方法，一方面深入挖掘其生物学作用的分子细节，另一方面着力解决其溶解性、生物利用度等瓶颈问题。随着研究的不断深入和技术的发展，去氢土莫酸有望从实验室走向临床，为肿瘤患者，特别是耐药性NSCLC患者，提供一种源于传统智慧的新型治疗选择，同时也为其他天然产物的现代化研究提供有价值的参考路径。