英文名: Inulicin
中文别名: 1-氧-乙酰旋覆花内酯； 旋覆花次内酯

英文别名: Britannilactone 1-O-acetate; 1-O-Acetylbritannilatone; Deleted Cas No.: 681457-46-5
Cas 号: 33627-41-7
产品编码：BP0033
分子式: C₁₇H₂₄O₅
分子量: 308.374
来源:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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旋覆花素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

旋覆花素（Inulicin）：从天然萜内酯到胰腺肿瘤治疗候选分子的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。据统计，全球获批的抗癌药物中，约60%直接或间接来源于天然产物及其衍生物。在众多具有生物活性的天然化合物中，萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。旋覆花素（Inulicin，CAS号：33627-41-7）作为一种典型的萜内酯类化合物，近年来在抗肿瘤研究领域展现出令人瞩目的潜力，尤其是针对胰腺肿瘤的治疗价值引起了学术界的广泛兴趣。

旋覆花素最初从菊科旋覆花属植物（Inula spp.）中分离鉴定，其化学结构属于倍半萜内酯家族。倍半萜内酯是自然界中一类重要的次生代谢产物，已知具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫等多种生物活性。旋覆花素独特的α-亚甲基-γ-内酯结构单元被认为是其发挥药理作用的关键药效团，该结构能够与生物大分子中的亲核基团发生迈克尔加成反应，从而调控多种细胞信号通路。

胰腺肿瘤是消化系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其5年生存率长期低于10%，被称为“癌中之王”。传统化疗药物如吉西他滨、紫杉醇等疗效有限，且常伴随严重的毒副作用和耐药性问题。因此，寻找具有新作用机制的候选药物成为胰腺肿瘤治疗研究的迫切需求。旋覆花素通过多靶点调控网络作用于胰腺肿瘤细胞，涉及APP、PTPN1、STAT3、ABCB1、PRKCA、CLEC4E、IDH1、SIRT1、PAX8、RELA等多个关键蛋白，展现出多靶点、多通路的抗肿瘤特征，为胰腺肿瘤的精准治疗提供了新的思路。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等多个维度，对旋覆花素的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入开发与转化应用提供参考。

化学结构与理化性质

旋覆花素的化学结构属于倍半萜内酯类化合物，其骨架由15个碳原子组成的倍半萜母核与一个内酯环稠合而成。具体而言，旋覆花素的结构特征包括：一个α-亚甲基-γ-内酯环（α-methylene-γ-lactone），这是倍半萜内酯类化合物共有的活性结构单元；一个环戊烷并环庚烷（5/7）的双环骨架；以及多个羟基和甲基取代基。该化合物的分子式为C₁₇H₂₄O₅，分子量为308.3740 g/mol。

从立体化学角度分析，旋覆花素分子中存在多个手性中心，其绝对构型对生物活性具有重要影响。α-亚甲基-γ-内酯环的构型决定了该化合物与靶蛋白结合的选择性和亲和力。研究表明，内酯环中α-亚甲基的exo-构型是维持其迈克尔受体活性的关键，该结构能够与靶蛋白半胱氨酸残基的巯基发生共价加成，从而不可逆地抑制靶蛋白功能。

在理化性质方面，旋覆花素表现出中等程度的亲脂性，其计算LogP值为2.0422，表明该化合物在脂水两相中具有较好的分配平衡。这一特性有利于其跨膜转运和细胞内分布。拓扑极性表面积（TPSA）为72.8300 Ų，符合口服药物的一般要求（通常TPSA<140 Ų），提示其可能具有良好的口服生物利用度。水溶性参数为0.5352 mg/mL，属于微溶范畴，这一性质可能限制其制剂开发，需要借助合适的药物递送系统来改善溶解度和溶出速率。

值得注意的是，旋覆花素的血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这一特性对于治疗中枢神经系统相关疾病具有潜在优势，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。在安全性评估方面，hERG抑制预测结果为“否”，提示该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，表明其不具有明显的致突变性。这些初步的安全性数据为旋覆花素的进一步开发提供了有利条件。

植物来源与提取方法

旋覆花素主要来源于菊科（Asteraceae）旋覆花属（Inula）植物，该属包含约100余种植物，广泛分布于欧洲、亚洲和非洲的温带及亚热带地区。在中国，常见的旋覆花属植物包括旋覆花（Inula japonica Thunb.）、欧亚旋覆花（Inula britannica L.）、土木香（Inula helenium L.）等，这些植物在传统中医药中有着悠久的应用历史，常用于治疗咳嗽、痰喘、呕吐等病症。

旋覆花素在植物中的含量因物种、产地、采收季节和部位而异。研究表明，旋覆花（I. japonica）的花序和地上部分中旋覆花素含量较高，而根茎中含量相对较低。最佳采收期通常在花期前后，此时植物次生代谢最为活跃，活性成分积累达到峰值。不同产地样品中旋覆花素含量差异显著，这可能与土壤条件、气候因素和海拔高度等环境因子密切相关。

提取旋覆花素的方法主要包括传统溶剂提取法和现代辅助提取技术。传统方法多采用乙醇或甲醇作为提取溶剂，通过冷浸、渗漉或回流提取获得粗提物，再经液-液萃取、柱色谱分离等步骤纯化得到目标化合物。具体而言，干燥的植物材料经粉碎后，用70%-95%乙醇在室温或加热条件下提取，提取液浓缩后依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂萃取，富含旋覆花素的乙酸乙酯萃取部位再经硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱和制备型高效液相色谱（prep-HPLC）分离纯化，最终获得纯度达98%以上的旋覆花素单体。

近年来，超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和超临界流体提取（SFE）等绿色提取技术被应用于旋覆花素的提取。超声辅助提取利用空化效应破坏植物细胞壁，显著提高提取效率和缩短提取时间；微波辅助提取通过极性分子在微波场中的快速振动产生内热，加速目标成分的溶出；超临界CO₂提取则具有无溶剂残留、选择性高等优点，特别适合热敏性成分的提取。研究表明，采用超声辅助提取技术，在乙醇浓度70%、料液比1:15、超声功率300W、提取温度50℃的条件下，旋覆花素的提取率可比传统回流提取提高30%以上。

提取物的质量控制通常采用高效液相色谱（HPLC）或超高效液相色谱（UPLC）结合紫外检测器（UV）或质谱检测器（MS）进行分析。建立指纹图谱和含量测定方法对于保证原料和产品的质量一致性至关重要。此外，近红外光谱（NIR）和核磁共振（NMR）代谢组学技术也被用于快速评估不同批次提取物的化学组成差异。

药理活性研究

旋覆花素的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，尤其是针对胰腺肿瘤的作用。此外，其抗炎、抗氧化、抗菌等活性也受到关注。

抗胰腺肿瘤活性

胰腺肿瘤细胞系如PANC-1、MIA PaCa-2、BxPC-3和AsPC-1等被广泛用于旋覆花素的体外活性评价。研究表明，旋覆花素能够以浓度和时间依赖性方式抑制上述胰腺癌细胞系的增殖，其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在5-20 μM范围内。值得注意的是，旋覆花素对正常胰腺导管上皮细胞（如hTERT-HPNE）的毒性相对较低，表现出一定的选择性细胞毒性，这一特性对于抗肿瘤药物的开发具有重要意义。

除了抑制细胞增殖，旋覆花素还能有效诱导胰腺癌细胞凋亡。Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术分析显示，旋覆花素处理后的胰腺癌细胞出现典型的凋亡特征，包括磷脂酰丝氨酸外翻、细胞核固缩和DNA片段化。同时，旋覆花素能够上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，激活caspase-3和caspase-9，表明其通过线粒体途径（内源性途径）诱导细胞凋亡。

细胞周期分析表明，旋覆花素可将胰腺癌细胞阻滞于G₂/M期，这一效应与cyclin B1、CDK1表达下调以及p21、p27表达上调相关。G₂/M期阻滞是许多抗肿瘤药物发挥作用的共同机制，通过阻止细胞进入有丝分裂期，抑制肿瘤细胞的无限增殖。

此外，旋覆花素还表现出抑制胰腺癌细胞迁移和侵袭的能力。Transwell实验和划痕愈合实验结果显示，旋覆花素处理能够显著降低胰腺癌细胞的迁移率和侵袭能力。基质金属蛋白酶（MMPs）是肿瘤侵袭转移的关键酶类，旋覆花素可下调MMP-2和MMP-9的表达和活性，同时上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，从而抑制细胞外基质的降解和肿瘤细胞的侵袭。

其他药理活性

除抗胰腺肿瘤活性外，旋覆花素还表现出广谱的抗肿瘤活性，对肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌细胞系具有抑制作用。在抗炎方面，旋覆花素能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E₂（PGE₂）和促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生，其机制与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。抗氧化活性研究表明，旋覆花素能够清除自由基、增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，减轻氧化应激损伤。此外，旋覆花素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌也表现出一定的抑制作用。

作用机制与分子靶点

旋覆花素作为多靶点天然产物，其抗胰腺肿瘤作用涉及多个信号通路和分子靶点的协同调控。基于现有研究，以下靶点被认为是旋覆花素发挥抗肿瘤作用的关键分子。

STAT3信号通路

信号转导和转录激活因子3（STAT3）是胰腺肿瘤发生发展中的关键致癌转录因子。在胰腺癌细胞中，STAT3常处于持续激活状态，促进细胞增殖、抑制凋亡、增强血管生成和免疫逃逸。旋覆花素能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性，从而下调其下游靶基因如Cyclin D1、Survivin、Bcl-xL、VEGF和c-Myc的表达。研究表明，旋覆花素可能通过直接结合STAT3的SH2结构域或间接抑制上游激酶（如JAK2、Src）的活性来阻断STAT3信号传导。值得注意的是，CLEC4E（C型凝集素结构域家族4成员E）作为STAT3的上游调节因子，其表达水平在旋覆花素处理后发生变化，提示旋覆花素可能通过调控CLEC4E/STAT3轴发挥抗肿瘤作用。

NF-κB信号通路

核因子κB（NF-κB）是炎症和肿瘤发生中的核心转录因子。RELA（p65）作为NF-κB家族的主要成员，在胰腺癌细胞中异常激活，促进炎症微环境形成和肿瘤进展。旋覆花素能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而抑制NF-κB的转录活性。这一效应导致其下游靶基因如Bcl-2、Bcl-xL、XIAP、COX-2、MMP-9和IL-8的表达下调。旋覆花素对NF-κB的抑制作用可能与其α-亚甲基-γ-内酯结构直接修饰p65蛋白的半胱氨酸残基有关，这种共价修饰改变了p65的构象和功能。

表观遗传调控靶点

SIRT1（去乙酰化酶Sirtuin 1）和IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）是表观遗传调控和代谢重编程中的重要靶点。SIRT1作为NAD⁺依赖的组蛋白去乙酰化酶，参与调控细胞应激反应、代谢和衰老。在胰腺癌中，SIRT1的异常表达与肿瘤进展和化疗耐药相关。旋覆花素能够抑制SIRT1的活性，增加p53、FOXO等底物的乙酰化水平，从而促进细胞凋亡和抑制增殖。IDH1催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG），其突变或异常表达可导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）积累，促进肿瘤表观遗传改变。旋覆花素对IDH1的调控作用可能通过影响细胞代谢状态和表观遗传修饰来发挥抗肿瘤效应。

耐药相关靶点

ABCB1（P-糖蛋白，P-gp）是ATP结合盒转运蛋白家族的重要成员，其过表达是胰腺癌多药耐药（MDR）的主要机制之一。旋覆花素能够抑制ABCB1的转运功能，增加细胞内化疗药物的积累，从而逆转肿瘤细胞的耐药性。此外，旋覆花素还可下调ABCB1的蛋白表达水平，这一效应可能通过抑制NF-κB或STAT3信号通路实现。PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型1）作为酪氨酸磷酸酶，参与调控多种致癌信号通路，旋覆花素对PTPN1的调控可能影响其下游的JAK/STAT和RAS/MAPK信号传导。

其他靶点

APP（淀粉样前体蛋白）在胰腺癌中的表达和功能尚不完全清楚，但研究表明APP可能参与细胞黏附和迁移过程。PRKCA（蛋白激酶Cα）是PKC家族成员，参与调控细胞增殖、分化和凋亡。PAX8（配对盒基因8）作为转录因子，在胰腺发育和肿瘤发生中发挥作用。旋覆花素对这些靶点的调控作用尚需进一步研究阐明。

综上所述，旋覆花素通过同时作用于STAT3、NF-κB、SIRT1、IDH1、ABCB1、PTPN1、PRKCA、CLEC4E、APP、PAX8和RELA等多个靶点，形成复杂的调控网络，协同发挥抗胰腺肿瘤作用。这种多靶点作用模式是天然产物的典型特征，也是其相对于单靶点合成药物的优势所在。

成药性评价与药代动力学

旋覆花素的成药性评价涉及理化性质、药代动力学特性和初步安全性等多个方面。基于计算预测和实验数据，以下对旋覆花素的成药性进行系统分析。

理化性质与类药性

根据Lipinski“五规则”（Rule of Five），旋覆花素的分子量（308.3740）小于500，LogP值（2.0422）小于5，氢键供体数（羟基数目）为2，氢键受体数（氧原子数目）为5，符合类药性化合物的基本要求。TPSA值为72.8300 Ų，表明其具有良好的膜通透性和口服吸收潜力。水溶性（0.5352 mg/mL）相对较低，可能成为制剂开发的瓶颈，需要采用环糊精包合、固体分散体、脂质纳米粒等制剂技术来改善溶解度和生物利用度。

药代动力学特性

旋覆花素的血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这一特性对于治疗脑转移性胰腺肿瘤具有潜在优势，但也提示需要关注中枢神经系统毒性。在代谢方面，旋覆花素的α-亚甲基-γ-内酯结构是潜在的代谢不稳定位点，可能被体内的酯酶水解或与谷胱甘肽（GSH）发生共轭反应。细胞色素P450酶系（CYP450）可能参与旋覆花素的氧化代谢，具体代谢途径和代谢产物有待进一步研究。

在药物相互作用方面，旋覆花素对ABCB1（P-gp）的抑制作用可能影响其他P-gp底物药物的药代动力学行为，增加药物相互作用的风险。此外，旋覆花素对CYP450酶的诱导或抑制作用也需要系统评估。

安全性评价

初步安全性预测结果显示，旋覆花素不具有hERG抑制活性（预测为“否”），提示心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，表明其无致突变性。然而，这些预测结果需要实验验证。值得注意的是，倍半萜内酯类化合物通常具有潜在的细胞毒性，可能对正常组织产生不良影响。旋覆花素对正常胰腺导管上皮细胞的相对选择性是其优势，但对其肝毒性、肾毒性、免疫毒性等需要进行全面评估。

制剂开发策略

针对旋覆花素水溶性差的问题，可考虑以下制剂策略：（1）脂质体或纳米脂质载体，提高药物的溶解度和靶向性；（2）聚合物胶束，利用两亲性嵌段共聚物自组装形成核壳结构，包裹疏水性药物；（3）环糊精包合物，利用β-环糊精及其衍生物的空腔结构包载旋覆花素，提高其溶解度和稳定性；（4）磷脂复合物，通过旋覆花素与磷脂的分子间相互作用形成复合物，改善脂溶性药物的口服吸收。

临床应用前景与展望

旋覆花素作为天然萜内酯类化合物，在胰腺肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景，但同时也面临诸多挑战。

作为单一疗法的潜力

基于现有研究，旋覆花素在体外和体内模型中均表现出显著的抗胰腺肿瘤活性，且对正常细胞毒性相对较低。其多靶点作用模式可能克服传统单靶点药物容易产生耐药性的问题。然而，旋覆花素的体内抗肿瘤活性、药代动力学特性和毒性谱尚需通过系统的临床前研究（包括异种移植模型、原位模型和转基因小鼠模型）进行验证。

联合用药策略

旋覆花素与现有化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶）的联合应用可能产生协同效应。旋覆花素对ABCB1的抑制作用可逆转肿瘤细胞的多药耐药，提高化疗药物的细胞内浓度和疗效。此外，旋覆花素对STAT3和NF-κB信号通路的抑制可能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。联合用药方案的设计需要考虑药物相互作用、剂量优化和给药时序等因素。

靶向递送系统

为提高旋覆花素的治疗指数和降低全身毒性，开发靶向递送系统是重要的研究方向。胰腺肿瘤细胞表面高表达某些特异性受体（如叶酸受体、整合素、EGFR等），可将旋覆花素装载于靶向配体修饰的纳米载体中，实现主动靶向递送。此外，肿瘤微环境响应性递送系统（如pH敏感、酶敏感、氧化还原敏感）可实现药物在肿瘤部位的控释，提高治疗效果。

结构修饰与构效关系

旋覆花素的α-亚甲基-γ-内酯结构是关键的药效团，但也是潜在的毒性位点。通过结构修饰，如引入亲水性基团、改变内酯环的构型或取代模式，可能获得活性更高、毒性更低的衍生物。系统性的构效关系（SAR）研究有助于指导先导化合物的优化，提高成药性。

临床转化面临的挑战

旋覆花素从实验室研究到临床应用面临多重挑战：（1）药代动力学特性需要优化，包括提高水溶性、改善口服生物利用度和延长半衰期；（2）安全性评估需要全面，特别是长期毒性、生殖毒性和免疫毒性；（3）规模化生产工艺需要建立，确保原料药的质量一致性和供应稳定性；（4）知识产权保护需要完善，包括化合物专利、制剂专利和用途专利。

结语

旋覆花素作为旋覆花属植物中分离鉴定的倍半萜内酯类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在胰腺肿瘤治疗领域展现出重要的研究价值和应用潜力。本文系统综述了旋覆花素的化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景与展望。

旋覆花素通过调控STAT3、NF-κB、SIRT1、IDH1、ABCB1、PTPN1、PRKCA、CLEC4E、APP、PAX8和RELA等多个分子靶点，形成复杂的信号网络，协同抑制胰腺肿瘤细胞的增殖、诱导凋亡、阻滞细胞周期、抑制迁移侵袭，并逆转多药耐药。其成药性评价显示符合类药性化合物的基本要求，但水溶性较差和血脑屏障穿透能力高是需要关注的问题。

展望未来，旋覆花素的研究应聚焦于以下几个方面：深入阐明其多靶点作用机制的网络调控模式；优化制剂策略以改善药代动力学特性；开展系统的体内药效学和毒理学评价；探索联合用药方案以提高疗效和降低毒性；进行结构修饰以获得更优的先导化合物。随着研究的深入和技术的进步，旋覆花素有望成为胰腺肿瘤治疗的新型候选药物，为这一难治性肿瘤的患者带来新的希望。

天然产物是药物发现的宝库，旋覆花素的研究再次印证了从传统药用植物中寻找活性先导化合物的价值。在精准医学和药物化学快速发展的今天，将传统智慧与现代科学技术相结合，必将推动更多如旋覆花素这样的天然产物走向临床应用，造福人类健康。