产品名称: 大花旋覆花素
英文名: Britannin
中文别名: 旋覆花内酯; 大花旋覆花内酯
英文别名: Britanin；2α,6α-diacetoxy-4β-hydroxy-11(13)-pseudoguaien-12,8α-olide
Cas 号: 33627-28-0
产品编码:BPF0220
分子式: C₁₉H₂₆O₇
分子量: 366.41
来源:
物理性状:
化合物类型: 倍半萜类(Sesquiterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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大花旋覆花素的HPLC图谱

大花旋覆花素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

大花旋覆花素（Britannin）：从NLRP3炎症小体抑制到多靶点抗肿瘤活性的天然产物研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类疾病防治中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，来自菊科旋覆花属植物的大花旋覆花素（Britannin）近年来引起了广泛关注。大花旋覆花素是一种具有独特化学结构的倍半萜内酯类化合物，其分子式为C₁₉H₂₆O₇，CAS号为33627-28-0。该化合物最初从大花旋覆花（Inula britannica L.）中分离鉴定，因而得名。

旋覆花属植物在传统医学中有着悠久的应用历史，常用于治疗炎症性疾病、呼吸道感染和消化系统疾病。大花旋覆花素作为该属植物的特征性活性成分之一，其药理活性研究始于20世纪后期。近年来，随着对炎症小体（inflammasome）生物学认识的深入，研究发现大花旋覆花素能够特异性抑制NLRP3炎症小体的活化，其半数抑制浓度（IC₅₀）为3.630 μM，这一发现为炎症性疾病的治疗提供了新的候选分子。

更为引人注目的是，大花旋覆花素展现出多方面的抗肿瘤活性。研究证实，该化合物能够通过阻断HIF-1α与Myc之间的相互作用，抑制程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，从而增强细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤免疫应答。此外，大花旋覆花素还可通过活性氧（ROS）调节的AMPK信号通路诱导肝癌细胞凋亡和自噬。这些发现揭示了大花旋覆花素作为一种多靶点天然产物的巨大潜力，其在抗炎和抗肿瘤领域的应用前景令人期待。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等方面，对大花旋覆花素的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

大花旋覆花素属于倍半萜内酯类化合物，具体为伪愈创木烷型（pseudoguaianolide）倍半萜内酯。其化学结构由三个异戊二烯单元构成的十五碳骨架为基础，包含一个α,β-不饱和γ-内酯环，这是倍半萜内酯类化合物共有的特征结构单元。大花旋覆花素的分子结构中还含有多个羟基和乙酰氧基取代基，这些官能团对其生物活性具有重要意义。

从立体化学角度看，大花旋覆花素具有多个手性中心，其绝对构型已通过X射线晶体衍射和圆二色谱等方法确定。该化合物的结构式可表示为：1β,4β-二羟基-5α,7βH-伪愈创木烷-11(13)-烯-12,8β-内酯-8α-乙酸酯。内酯环的存在使得该化合物具有亲电性，能够与生物大分子中的亲核基团（如半胱氨酸残基的巯基）发生迈克尔加成反应，这被认为是其发挥药理活性的重要化学基础。

理化性质参数

大花旋覆花素的分子量为366.4100 Da，属于中等分子量的天然产物。其脂水分配系数（LogP）为0.9226，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和与靶蛋白的相互作用。拓扑极性表面积（TPSA）为99.1300 Ų，这一数值符合口服药物的基本要求（通常TPSA<140 Ų），提示其可能具有良好的口服生物利用度。

水溶性方面，大花旋覆花素的水溶性参数为0.6859 mg/mL，属于微溶性化合物。这一特性可能限制其制剂开发，但通过适当的制剂技术（如脂质体、纳米粒等）有望改善其溶解度和生物利用度。值得注意的是，该化合物具有较高的血脑屏障穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病治疗中的应用提供了可能性，但同时也可能增加中枢神经系统毒性的风险。

在安全性预测方面，计算机模拟结果显示大花旋覆花素不具有hERG钾通道抑制活性，提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为阴性（0.0），表明该化合物在细菌回复突变试验中未显示出致突变性，这为其进一步开发提供了安全性依据。

植物来源与提取方法

植物来源

大花旋覆花素主要来源于菊科（Asteraceae）旋覆花属（Inula）植物。该属植物全球约有100余种，广泛分布于欧洲、亚洲和非洲的温带和热带地区。其中，大花旋覆花（Inula britannica L.）是该化合物的主要来源植物，此外，在旋覆花（Inula japonica Thunb.）、欧亚旋覆花（Inula helenium L.）等近缘种中也检测到该化合物的存在。

大花旋覆花为多年生草本植物，高20-70厘米，茎直立，叶互生，头状花序直径2.5-5厘米，舌状花黄色，管状花两性。该植物在中国主要分布于东北、华北、西北及华东地区，常生长于河岸、田边、路旁等湿润环境。传统中医将旋覆花用于治疗咳嗽、痰多、胸胁痞满等症，现代研究证实其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性。

提取方法

大花旋覆花素的提取通常采用有机溶剂提取法。干燥的植物材料（通常为地上部分）经粉碎后，用甲醇、乙醇或乙酸乙酯等有机溶剂进行浸泡或回流提取。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。由于大花旋覆花素在植物中的含量相对较低，通常需要进一步的分离纯化步骤。

常用的分离纯化方法包括硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等。硅胶柱层析常采用氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯等溶剂系统进行梯度洗脱。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和超临界流体色谱（SFC）等现代分离技术也被应用于大花旋覆花素的分离纯化，提高了分离效率和纯度。

值得注意的是，提取条件（如溶剂种类、温度、时间等）对大花旋覆花素的提取率和稳定性有显著影响。研究表明，采用70%乙醇在60℃下回流提取2小时，可获得较高的提取率。此外，由于倍半萜内酯类化合物对热和酸碱敏感，提取过程中应避免高温和极端pH条件，以防止化合物降解。

药理活性研究

抗炎活性

大花旋覆花素的抗炎活性是其最受关注的药理作用之一。研究证实，该化合物能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。在动物模型中，大花旋覆花素对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎、角叉菜胶诱导的足趾肿胀等急性炎症模型均表现出保护作用。

更为重要的是，大花旋覆花素被鉴定为一种NLRP3炎症小体抑制剂。NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分，其异常活化与多种炎症性疾病（如痛风、2型糖尿病、阿尔茨海默病等）密切相关。大花旋覆花素能够以IC₅₀为3.630 μM的效力抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，这一发现为其在炎症性疾病治疗中的应用提供了分子基础。

抗肿瘤活性

大花旋覆花素的抗肿瘤活性研究涵盖了多种肿瘤类型，包括肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。在体外实验中，该化合物能够抑制多种肿瘤细胞系的增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。值得注意的是，大花旋覆花素对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性抗肿瘤活性。

在肝癌研究中，大花旋覆花素通过激活AMPK信号通路，诱导肝癌细胞发生自噬和凋亡。AMPK是细胞能量代谢的关键调节因子，其激活可抑制mTOR信号通路，从而诱导自噬。研究还发现，大花旋覆花素诱导的AMPK激活依赖于ROS的产生，提示ROS-AMPK轴在其抗肝癌活性中发挥重要作用。

在免疫调节方面，大花旋覆花素能够通过阻断HIF-1α与Myc的相互作用，抑制PD-L1的表达。PD-L1是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要分子，其表达下调可增强细胞毒性T淋巴细胞的活性，从而改善抗肿瘤免疫应答。这一发现揭示了大花旋覆花素作为免疫检查点调节剂的潜力，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

其他药理活性

除抗炎和抗肿瘤活性外，大花旋覆花素还显示出其他多种药理活性。研究表明，该化合物具有抗氧化活性，能够清除自由基，减轻氧化应激损伤。此外，大花旋覆花素还表现出抗菌、抗病毒、保肝等作用，这些活性与其抗炎和抗肿瘤作用可能具有协同效应。

作用机制与分子靶点

NLRP3炎症小体抑制机制

大花旋覆花素抑制NLRP3炎症小体活化的机制已被深入研究。NLRP3炎症小体的组装需要NLRP3、ASC和pro-caspase-1三个核心组分的协同作用。在静息状态下，NLRP3处于自抑制构象；当受到病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）刺激时，NLRP3发生构象变化，招募ASC和pro-caspase-1，形成活性炎症小体复合物。

研究发现，大花旋覆花素通过阻断NLRP3与NEK7之间的相互作用来抑制炎症小体的组装。NEK7是NIMA相关激酶家族成员，已被证实是NLRP3炎症小体组装的关键调节因子。NEK7与NLRP3的结合促进NLRP3的寡聚化和炎症小体的形成。大花旋覆花素能够直接结合NLRP3蛋白，干扰其与NEK7的相互作用，从而阻止炎症小体的组装和后续的caspase-1活化及IL-1β分泌。

抗肿瘤作用机制

大花旋覆花素的抗肿瘤作用涉及多个信号通路和分子靶点。在肝癌细胞中，该化合物通过增加细胞内ROS水平，激活AMPK信号通路。AMPK的激活导致mTORC1的抑制，进而诱导自噬。同时，AMPK激活还可通过磷酸化p53等下游效应分子，促进细胞凋亡。值得注意的是，ROS清除剂能够逆转大花旋覆花素诱导的AMPK激活和细胞死亡，证实了ROS在其中的关键作用。

在免疫调节方面，大花旋覆花素通过阻断HIF-1α与Myc的相互作用，抑制PD-L1的转录表达。HIF-1α和Myc是两种重要的转录因子，它们能够协同结合到PD-L1基因启动子区域的E-box元件，激活PD-L1的转录。大花旋覆花素能够破坏HIF-1α与Myc的蛋白-蛋白相互作用，减少它们与PD-L1启动子的结合，从而降低PD-L1的表达水平。PD-L1的下调减弱了肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，增强了细胞毒性T淋巴细胞的杀伤活性。

多靶点作用网络

除上述主要机制外，大花旋覆花素还作用于多个与肿瘤发生发展相关的分子靶点。研究表明，该化合物能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡。此外，大花旋覆花素还可抑制STAT3信号通路的活化，STAT3是多种肿瘤中持续激活的致癌转录因子，其抑制可降低肿瘤细胞的增殖和存活能力。

在肿瘤侵袭和转移方面，大花旋覆花素能够抑制基质金属蛋白酶2（MMP2）的表达和活性，MMP2是降解细胞外基质、促进肿瘤侵袭转移的关键酶。此外，该化合物还可抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性，干扰DNA复制和转录过程，发挥抗增殖作用。

大花旋覆花素对MAPK信号通路也具有调节作用。MAPK通路（包括ERK、JNK和p38）在细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要调控作用。研究表明，大花旋覆花素能够抑制ERK的磷酸化，同时激活JNK和p38，这种差异调节可能与其诱导肿瘤细胞凋亡的活性相关。

在激素相关肿瘤方面，大花旋覆花素对雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）具有调节作用。芳香化酶是雌激素合成的关键酶，其抑制可降低雌激素水平，对雌激素依赖性乳腺癌具有治疗意义。这些多靶点作用特征使大花旋覆花素成为一种具有广谱抗肿瘤活性的天然产物。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算药物化学方法，对大花旋覆花素的成药性进行了系统评价。该化合物的分子量为366.4100 Da，符合Lipinski五规则中分子量小于500的要求。LogP值为0.9226，表明其具有适度的亲脂性，有利于口服吸收。TPSA为99.1300 Ų，低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的肠道通透性。

在吸收方面，大花旋覆花素的水溶性为0.6859 mg/mL，属于低溶解度化合物，这可能限制其口服生物利用度。然而，通过制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒等）有望改善其溶解度和溶出速率。该化合物具有较高的血脑屏障穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病治疗中的应用提供了可能性，但也需要关注潜在的中枢神经系统毒性。

在安全性方面，计算机预测结果显示大花旋覆花素不具有hERG钾通道抑制活性，提示其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为阴性，表明该化合物不具有明显的致突变性。这些安全性数据为其进一步开发提供了有利条件。

药代动力学特征

目前，关于大花旋覆花素的药代动力学研究尚不充分。初步研究表明，该化合物在体内可能经历广泛的代谢，主要代谢途径包括内酯环的水解、羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化等。由于倍半萜内酯类化合物具有亲电性，其可能与谷胱甘肽等亲核分子发生结合反应，这可能是其体内代谢和解毒的重要途径。

在分布方面，大花旋覆花素的高血脑屏障穿透能力提示其在中枢神经系统中的分布可能较为广泛。这一特征对于治疗脑部肿瘤或神经炎症性疾病具有潜在优势，但也需要关注可能的中枢神经系统副作用。

药物相互作用潜力

大花旋覆花素对细胞色素P450酶系的影响尚未完全阐明。考虑到其作为亲电性化合物的特性，该化合物可能对CYP450酶具有抑制或诱导作用，这需要在药物开发过程中进行系统评估。此外，大花旋覆花素与常用药物的相互作用也需要进一步研究，以确保临床用药的安全性。

临床应用前景与展望

抗炎治疗应用

基于大花旋覆花素对NLRP3炎症小体的特异性抑制作用，该化合物在炎症性疾病治疗中具有广阔的应用前景。NLRP3炎症小体与多种疾病相关，包括痛风、2型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等。大花旋覆花素作为NLRP3抑制剂，可能对这些疾病具有治疗潜力。

值得注意的是，大花旋覆花素通过阻断NLRP3与NEK7的相互作用来抑制炎症小体活化，这一机制不同于其他NLRP3抑制剂（如MCC950、CY-09等），可能具有独特的药理特性和安全性优势。未来研究应进一步评估其在慢性炎症性疾病动物模型中的疗效和安全性，为临床试验奠定基础。

肿瘤免疫治疗

大花旋覆花素通过抑制PD-L1表达增强细胞毒性T淋巴细胞活性的发现，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。与传统的PD-1/PD-L1抗体药物相比，小分子抑制剂具有口服给药、成本低廉、组织渗透性好等优势。大花旋覆花素作为天然产物来源的PD-L1表达抑制剂，具有进一步开发为肿瘤免疫治疗药物的潜力。

此外，大花旋覆花素的多靶点抗肿瘤活性使其可能与其他抗肿瘤药物产生协同效应。例如，与化疗药物联合使用可增强抗肿瘤效果，与免疫检查点抑制剂联合使用可能改善免疫治疗的反应率。这些联合治疗策略值得进一步探索。

药物开发挑战与策略

尽管大花旋覆花素具有多种药理活性和良好的成药性参数，但其开发仍面临一些挑战。首先，该化合物的水溶性较低，可能影响其口服生物利用度。通过制剂技术（如纳米粒、脂质体、环糊精包合物等）改善其溶解度和生物利用度是重要的研究方向。

其次，大花旋覆花素作为亲电性化合物，可能与非靶点蛋白发生非特异性结合，导致脱靶效应和毒性。通过结构修饰降低其亲电性，或开发前药策略，可能有助于提高其选择性并降低毒性。

此外，大花旋覆花素的药代动力学特征需要进一步阐明，包括其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及可能的药物相互作用。这些数据对于确定给药方案和预测临床疗效至关重要。

未来研究方向

未来大花旋覆花素的研究应重点关注以下几个方面：第一，深入阐明其与NLRP3蛋白结合的分子机制，通过结构生物学方法（如X射线晶体学、分子对接等）确定结合位点和结合模式，为结构优化提供指导。第二，系统评估其在多种疾病动物模型中的药效和安全性，特别是慢性炎症性疾病和肿瘤模型。第三，开展药物化学研究，通过结构修饰提高其活性、选择性和药代动力学性质。第四，探索其与其他药物的联合应用策略，特别是与免疫治疗药物的协同效应。第五，开发适合临床应用的制剂，提高其生物利用度和治疗效果。

结语

大花旋覆花素作为一种来自传统药用植物的倍半萜内酯类化合物，展现出多方面的药理活性和独特的分子作用机制。其作为NLRP3炎症小体抑制剂，通过阻断NLRP3与NEK7的相互作用发挥抗炎作用；同时，通过调节HIF-1α/Myc/PD-L1轴和ROS/AMPK信号通路发挥抗肿瘤活性。这些发现不仅揭示了大花旋覆花素的药理作用基础，也为炎症性疾病和肿瘤治疗提供了新的候选分子。

从成药性角度看，大花旋覆花素具有适中的分子量、良好的脂溶性、低心脏毒性和低致突变性等有利特征，具备进一步开发的潜力。然而，其低水溶性和潜在的脱靶效应仍是需要克服的挑战。通过药物化学修饰、制剂优化和联合用药策略，有望将这些挑战转化为机遇。

总之，大花旋覆花素作为一种具有多靶点作用特征的天然产物，在抗炎和抗肿瘤领域展现出重要的研究价值和开发前景。随着对其药理机制和药代动力学特征的深入理解，以及药物化学和制剂技术的进步，大花旋覆花素有望成为治疗炎症性疾病和肿瘤的新型候选药物。未来的研究应继续深化对其作用机制的认识，优化其药理学性质，并推动其向临床应用转化。