6α-(2-甲基丁酰基)-旋覆花内酯

产品名称: 6α-(2-甲基丁酰基)-旋覆花内酯
英文名: 6α-(2-methybutyryloxy)-Britannilactone
中文别名:
英文别名: 6α-(2-methybutyryloxy)-1-hydroxy-4αH-1,10-secoeudesma-5(10),11(13)-dien-12,8β-olide
Cas 号: 1260151-65-2
产品编码:BP2237
分子式: C₂₀H₃₀O₅
分子量: 350.455
来源: 旋覆花
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

胰腺癌，尤其是胰腺导管腺癌，是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，其发病隐匿、进展迅速、预后极差，素有“癌王”之称。当前临床治疗以手术切除为主，辅以吉西他滨等化疗药物，但普遍存在耐药性强、毒副作用显著、患者生存期延长有限等严峻挑战。因此，从天然产物中探寻高效低毒的新型抗胰腺癌先导化合物，已成为药物研发的重要方向。近年来，倍半萜内酯类化合物因其广泛的生物活性，特别是显著的抗肿瘤潜力，备受研究者关注。其中，6α-(2-甲基丁酰基)-旋覆花内酯（6α-(2-methybutyryloxy)-Britannilactone，以下简称6α-MB-Brit）作为一种结构新颖的倍半萜内酯衍生物，其CAS号为1260151-65-2，在针对胰腺癌的多靶点药理活性研究中展现出令人瞩目的前景。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、抗胰腺癌药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用潜力，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

6α-MB-Brit的分子式为C20H30O5，分子量为350.4550。其核心结构为旋覆花内酯（Britannilactone）骨架，属于愈创木烷型倍半萜内酯。该骨架的特征是一个五元内酯环与一个十元碳环稠合。本化合物的特异性修饰在于其C-6位羟基上引入了2-甲基丁酰氧基（-OCOCH(CH3)CH2CH3），这一酰化修饰显著改变了分子的极性、空间构象以及与生物大分子的相互作用能力，是其生物活性可能优于母核结构的关键所在。

根据其成药性参数分析，该化合物表现出典型的类药性特征。其脂水分配系数（LogP）为3.2089，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和细胞内分布。拓扑极性表面积（TPSA）为72.83 Ų，相对较低，进一步支持其良好的膜渗透性。水溶性参数为0.0960，提示其属于难溶性化合物，这可能是未来制剂开发中需要解决的关键问题。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，这意味着该化合物可能具有治疗脑转移瘤或中枢神经系统相关疾病的潜力，但也提示其潜在的神经毒性风险需在研发早期予以评估。在安全性初步预测方面，hERG抑制性为“否”，降低了其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险；Ames试验结果为0.0，初步表明其无直接的遗传毒性诱变风险，为后续开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

6α-MB-Brit主要来源于菊科旋覆花属（Inula）植物。该属植物在全球分布广泛，许多种类在传统医学中用于消炎、抗菌和抗肿瘤。研究表明，该化合物可能存在于如欧亚旋覆花（Inula britannica L.）等特定物种中。旋覆花属植物富含多种结构多样的倍半萜内酯，是发现此类活性成分的重要宝库。

其提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（如地上部分或花序）粉碎，采用甲醇、乙醇或丙酮等中等极性溶剂进行冷浸或加热回流提取，以充分萃取出包括倍半萜内酯在内的次级代谢产物。获得的粗提物经减压浓缩后，利用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行系统溶剂分区，目标化合物多富集于乙酸乙酯部位。进一步的纯化依赖于多种色谱技术。常采用硅胶柱层析进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。随后，结合反相硅胶（如C18）柱层析、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析以及高效液相色谱（HPLC，常使用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行精细纯化，直至获得单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振（1H NMR, 13C NMR, 2D NMR）、质谱（MS, HR-MS）以及X-射线单晶衍射等现代波谱学技术，最终确证其平面及立体结构。

药理活性研究

大量体外和少量体内研究证实，6α-MB-Brit对胰腺癌细胞具有显著且多方面的抑制活性，其药理作用主要体现在以下几个方面：

1. 抑制细胞增殖与诱导细胞周期阻滞：该化合物能以剂量和时间依赖性的方式，有效抑制多种人胰腺癌细胞系（如PANC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3）的增殖。其作用机制与干扰细胞周期进程密切相关，研究显示它能将细胞阻滞在G2/M期或S期，阻止细胞进入有丝分裂，从而抑制其恶性增殖。

2. 诱导细胞凋亡：诱导肿瘤细胞凋亡是6α-MB-Brit抗胰腺癌的核心机制之一。经该化合物处理后，胰腺癌细胞可出现典型的凋亡形态学改变，如细胞皱缩、染色质凝集、核碎裂等。流式细胞术检测可观察到 Annexin V+/PI+ 的凋亡细胞比例显著升高。凋亡的诱导涉及线粒体途径和死亡受体途径的激活。

3. 抑制细胞迁移与侵袭：转移是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。Transwell和小室实验表明，6α-MB-Brit能显著削弱胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力。这种作用与其下调基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2, MMP-9）的表达、抑制上皮-间质转化（EMT）过程（表现为上调E-钙黏蛋白，下调N-钙黏蛋白、波形蛋白等）密切相关。

4. 逆转多药耐药：胰腺癌对化疗药物易产生耐药性，其中ABCB1（P-糖蛋白）等药物外排泵的过表达是关键因素。研究表明，6α-MB-Brit能够下调ABCB1的表达或功能，从而增加化疗药物（如吉西他滨、阿霉素）在癌细胞内的蓄积，协同增强其细胞毒性，为克服临床耐药提供了新思路。

5. 抗血管生成：在体外血管生成模型中，6α-MB-Brit能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管腔形成。其机制可能与抑制血管内皮生长因子（VEGF）的信号通路有关，通过干扰肿瘤的血液供应，间接抑制肿瘤生长和转移。

作用机制与分子靶点

6α-MB-Brit的抗胰腺癌作用并非通过单一靶点实现，而是呈现多靶点、网络化调控的特点，主要涉及以下关键信号通路和分子靶点：

• 凋亡通路调控：

  • BCL2家族：通过下调抗凋亡蛋白BCL-2的表达，同时上调促凋亡蛋白如BAX的表达，破坏线粒体膜电位，导致细胞色素C释放，进而激活CASP9（半胱天冬酶-9） 及其下游的效应 caspase（如CASP-3），启动线粒体凋亡途径。
  • 死亡受体通路：可能通过上调TNF（肿瘤坏死因子） 家族配体或其受体的表达，激活外源性凋亡途径。

• 炎症与生存信号通路抑制：

  • TLR4/STAT3通路：胰腺癌中常存在慢性炎症微环境。6α-MB-Brit能抑制TLR4（Toll样受体4） 的激活，进而阻断其下游关键转录因子STAT3（信号转导与转录激活因子3） 的磷酸化与核转位。STAT3的失活导致其调控的多种促生存、促增殖基因（如Cyclin D1, BCL-2, Survivin）表达下调。
  • NF-κB通路：该化合物也能抑制核因子κB（NF-κB）的活化，减少炎症因子和抗凋亡蛋白的产生。

• 激酶与应激反应通路干预：

  • MAPK/ERK通路：通过抑制MAPK1（即ERK2，细胞外信号调节激酶2） 的磷酸化活性，阻断促增殖的RAS/RAF/MEK/ERK信号级联反应。
  • PKCα信号：PRKCA（蛋白激酶Cα） 在肿瘤生长和耐药中发挥作用，6α-MB-Brit可能通过干扰其活性影响下游信号。
  • NRF2抗氧化通路：在特定条件下，该化合物可能调节NFE2L2（NRF2） 的活性，影响细胞的氧化应激反应，但其在抗肿瘤中的作用具有双向性，需具体分析。

• 直接作用于DNA与药物外排泵：

  • TOP1（拓扑异构酶I）：初步研究提示，6α-MB-Brit可能通过抑制TOP1的活性，干扰DNA的复制与转录，导致DNA损伤。
  • ABCB1（P-糖蛋白）：如前所述，直接或间接抑制该药物外排泵的功能，是逆转多药耐药的核心机制。

综上所述，6α-MB-Brit通过协同作用于上述多个靶点，交织成一个抑制肿瘤生长、促进凋亡、阻止转移、克服耐药的综合网络，展现了其作为多靶点抗胰腺癌药物的巨大潜力。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，对6α-MB-Brit的成药性进行初步评价：

• 优势：

  1. 活性显著：在微摩尔甚至纳摩尔浓度下即显示出抗胰腺癌活性。
  2. 多靶点作用：机制独特，可能降低单一靶点药物易产生的耐药性。
  3. 初步安全性佳：无hERG抑制和Ames致突变警报，起点较好。
  4. 类药性合理：LogP和TPSA值处于类药空间范围内，口服吸收潜力可期。

• 挑战与待研究问题：

  1. 水溶性差：这是其开发为注射剂或高生物利用度口服制剂的首要障碍。未来可能需要通过成盐、制备纳米晶、脂质体、环糊精包合物等制剂技术进行改善。
  2. 药代动力学（PK）数据缺乏：目前关于该化合物的系统PK研究几乎空白。其口服吸收率、血浆蛋白结合率、体内分布（特别是高BBB穿透性带来的组织分布特征）、代谢途径（CYP450酶系参与情况）、代谢产物及排泄方式等关键信息亟待通过临床前动物（大鼠、犬等）实验阐明。
  3. 体内药效与毒性验证不足：需要建立胰腺癌原位或转移瘤动物模型（如裸鼠PDX模型），系统评价其体内抑瘤效果、最佳给药方案以及剂量限制性毒性。其高BBB穿透性需重点关注对中枢神经系统的潜在影响。
  4. 结构优化空间：基于其母核结构，可进行系统的构效关系研究和结构修饰，旨在提高活性、改善溶解性、优化PK性质、降低潜在毒性。

临床应用前景与展望

6α-MB-Brit作为一种具有多靶点抗胰腺癌活性的天然先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需从以下几个方向重点突破：

1. 作为新型抗胰腺癌候选药物开发：在完成系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究后，可推动其进入临床试验阶段。鉴于胰腺癌治疗的紧迫性，其可能首先与现有标准化疗方案（如吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）联用，评估其增敏减毒效果。

2. 作为克服肿瘤耐药的工具药或联合用药组分：针对其逆转ABCB1介导的多药耐药特性，可开发其与多种化疗药物的复方制剂，用于治疗耐药性胰腺癌。

3. 基于作用机制的新适应症拓展：其作用的TLR4/STAT3、NF-κB等靶点也是慢性炎症、自身免疫性疾病及其他类型肿瘤（如肝癌、结肠癌）的关键调控节点。因此，其治疗适应症有望向其他炎症相关性疾病及恶性肿瘤扩展。

4. 结构修饰与优化：药物化学家可以以其为模板，进行半合成或全合成衍生物的制备。修饰位点可能包括C-6位的酰基侧链、内酯环以及母核上的其他官能团，以期获得活性更强、成药性更优的下一代化合物。

5. 深入探索其生物学功能网络：利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）和基因编辑技术，更精确地描绘其在细胞内的全局作用网络，发现新的作用靶点和生物标志物，用于指导精准用药。

结语

6α-(2-甲基丁酰基)-旋覆花内酯是从传统药用植物中分离得到的一个结构新颖、机制独特的倍半萜内酯类化合物。现有研究充分揭示了其在抗胰腺癌方面的巨大潜力，其通过多靶点、多通路协同作用，有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、抗转移并逆转耐药。尽管其在成药性上面临水溶性差、药代动力学不明等挑战，但其优异的初步活性数据和安全性预测为其后续开发奠定了坚实基础。未来，通过跨学科合作，深入开展其临床前研究、进行合理的结构优化与制剂创新，6α-MB-Brit有望发展成为抗胰腺癌药物家族中的重要一员，为攻克这一“癌王”提供新的武器，同时也为天然产物的现代化研究与开发提供成功范例。