秦皮乙素

英文名: Esculetin
中文别名: 6,7-二羟基香豆素; 七叶苷元; 七叶亭; 七叶内酯
英文别名: 6,7-Dihydroxycoumarin; Aesculetin; Cichorigenin; Esculetol
Cas 号: 305-01-1
产品编码：BP0565
分子式: C₉H₆O₄
分子量: 178.143
来源: 菊科植物菊苣
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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秦皮乙素的核磁图谱

秦皮乙素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。其中，香豆素类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。秦皮乙素（Esculetin），化学名6,7-二羟基香豆素，是香豆素家族中一种典型的简单邻二酚羟基衍生物，CAS号为305-01-1。它最初是从传统中药秦皮的主要来源——木犀科植物花曲柳（Fraxinus rhynchophylla）的干燥枝皮或干皮中分离得到的活性成分之一，也是秦皮发挥清热燥湿、收涩止痢等传统功效的物质基础。现代药理学研究不断揭示，秦皮乙素不仅具有显著的抗氧化和抗炎特性，更在抗肿瘤、抗菌、心血管保护、代谢性疾病调节等多个领域展现出潜在的治疗价值。特别是其在抑制气道重塑关键环节——血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的气道平滑肌细胞（ASMCs）表型转换中的作用，为慢性气道炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗提供了新的思路。此外，其明确的抗菌靶点谱也使其在应对细菌耐药性挑战方面具有研究意义。本文旨在系统综述秦皮乙素的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

秦皮乙素是一种简单的线性呋喃并香豆素，其化学结构为6,7-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。其分子式为C9H6O4，分子量为178.1430。结构中的苯环上连有两个相邻的酚羟基（6位和7位），这是其发挥强大抗氧化活性和充当金属离子螯合剂的关键药效团。内酯环（α,β-不饱和内酯）是其另一重要结构特征，与多种生物活性相关。

在理化性质方面，秦皮乙素为淡黄色或类白色针状结晶或粉末。其计算脂水分配系数（LogP）约为1.28，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为70.67 Ų，反映出分子中存在较强的极性区域（主要来自两个酚羟基）。其水溶性数据约为1.20 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这在一定程度上限制了其绝对生物利用度，但为其制剂改良提供了明确方向。秦皮乙素结构中的酚羟基使其在碱性条件下易形成盐而增加溶解度，同时也使其易于发生氧化、甲基化、葡萄糖醛酸化等代谢反应。其紫外吸收特征明显，在甲醇中通常在约254 nm和344 nm处有最大吸收峰，可用于定性定量分析。

植物来源与提取方法

秦皮乙素在自然界中分布相对广泛，但其主要且最具药用价值的来源是中药秦皮的正品原植物，包括花曲柳（Fraxinus rhynchophylla）、白蜡树（F. chinensis）、尖叶白蜡树（F. szaboana）等木犀科梣属植物的干燥树皮。此外，在菊科植物如菊苣（Cichorium intybus）的全草、蔷薇科植物如野蔷薇（Rosa multiflora）的果实以及一些微生物发酵产物中也有检出。

从植物材料中提取秦皮乙素，传统上常采用溶剂提取法。最常用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮及其不同比例的水溶液。为了提高提取效率，现代提取技术已广泛应用于其制备过程：
1. 超声辅助提取：利用超声波的空化效应、机械效应和热效应，加速溶剂渗透和成分溶出，具有时间短、效率高、温度低的优点。
2. 微波辅助提取：微波能选择性加热植物细胞内部水分，导致细胞破裂，使目标成分快速释放到溶剂中，同样高效节能。
3. 超临界流体萃取：通常使用超临界CO₂，通过调节温度和压力来改变其溶解能力，该方法提取效率高、无溶剂残留、适用于热敏性成分，但设备成本较高。
4. 酶法提取：利用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁结构，促进秦皮乙素的释放，条件温和，专一性强。

粗提物经过滤、浓缩后，需进一步分离纯化以获得高纯度秦皮乙素。常规的纯化方法包括硅胶柱层析、聚酰胺柱层析、制备型薄层层析以及高效液相色谱法。其中，反相高效液相色谱法因其高分辨率和高自动化程度，已成为实验室制备和含量测定的首选方法。近年来，高速逆流色谱等液-液分配色谱技术也因其无不可逆吸附、回收率高等特点，在秦皮乙素的分离纯化中展现出优势。

药理活性研究

大量体内外研究证实，秦皮乙素具有多样化的药理活性，其应用潜力远超其传统用途。

1. 抗氧化活性
秦皮乙素是强效的天然抗氧化剂。其6,7-位邻二酚羟基结构能有效清除超氧阴离子（O₂⁻·）、羟基自由基（·OH）、过氧亚硝基（ONOO⁻）等多种活性氧/氮物种。其机制包括直接淬灭自由基、抑制脂质过氧化、以及通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调下游血红素氧合酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，从而增强细胞的内源性抗氧化防御能力。

2. 抗炎活性
秦皮乙素对急性和慢性炎症模型均表现出良好的抑制作用。它能显著降低脂多糖（LPS）或炎症因子刺激下巨噬细胞、上皮细胞等产生的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）的水平。其抗炎作用与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路的活化密切相关。

3. 抗肿瘤活性
秦皮乙素对多种肿瘤细胞系（如肝癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、白血病等）具有增殖抑制和诱导凋亡的作用。其抗肿瘤机制多样，包括：诱导细胞周期阻滞（常在G1/S期或G2/M期）、线粒体途径凋亡、增加活性氧水平导致氧化应激、抑制肿瘤细胞侵袭和转移（通过下调基质金属蛋白酶MMPs）、以及抑制血管生成。值得注意的是，秦皮乙素对某些正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。

4. 抗菌活性
秦皮乙素对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）具有抑制作用。其抗菌机制涉及多个靶点，包括：抑制DNA旋转酶（如GYRA）干扰DNA复制；抑制细胞分裂蛋白FtsZ，阻碍细菌分裂；抑制烯酰基载体蛋白还原酶（FabI），干扰细菌脂肪酸合成；以及抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），影响叶酸代谢。这种多靶点特性使其在对抗耐药菌方面具有潜在优势。

5. 对呼吸系统的作用
如前所述，秦皮乙素能有效抑制PDGF诱导的气道平滑肌细胞（ASMCs）从收缩表型向合成/增殖表型转换，减少细胞增殖和细胞外基质分泌。这一作用对于抑制哮喘、COPD中的气道重塑至关重要。此外，其抗炎和抗氧化作用也有助于缓解气道炎症和氧化应激。

6. 其他活性
研究还表明，秦皮乙素具有保肝、降血糖、调血脂、抗血小板聚集、神经保护等多种活性，提示其在代谢综合征、心血管疾病和神经退行性疾病等领域也有应用潜力。

作用机制与分子靶点

秦皮乙素的多重药理活性源于其对细胞内多条关键信号通路的调控及其与特定分子靶点的相互作用。

1. 核心信号通路调控
* PI3K/Akt通路抑制：这是秦皮乙素发挥抗增殖、抗肿瘤及抑制ASMCs表型转换的核心机制之一。秦皮乙素能抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的活化及其下游蛋白激酶B（Akt）的磷酸化。活化的Akt通路通常促进细胞存活、增殖和代谢。秦皮乙素通过抑制此通路，导致其下游效应分子如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）、NF-κB等的活性受到抑制，从而诱导细胞周期停滞和凋亡。
* MAPK通路调节：秦皮乙素可抑制炎症刺激或生长因子诱导的细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38 MAPK的磷酸化，从而调控炎症因子产生和细胞应激反应。
* NF-κB通路抑制：秦皮乙素通过阻止IκBα的降解和磷酸化，或抑制p65亚基的核转位，来抑制NF-κB的转录活性，进而下调一系列促炎细胞因子和酶的表达。
* Nrf2/ARE通路激活：秦皮乙素能使Nrf2从细胞质伴侣蛋白Keap1上解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动HO-1、NQO1等基因的转录，增强细胞的抗氧化应激能力。

2. 特异性分子靶点（以抗菌为例）
秦皮乙素的抗菌作用体现了其多靶点特性：
* DNA旋转酶（GYRA）：干扰细菌DNA超螺旋结构的调节，阻碍DNA复制。
* 细胞分裂蛋白FtsZ：抑制FtsZ蛋白的GTP酶活性和聚合，破坏细菌分裂环（Z环）的形成。
* 烯酰基载体蛋白还原酶（FabI）：抑制细菌脂肪酸生物合成途径中的关键酶。
* 二氢叶酸还原酶（DHFR）：抑制叶酸代谢，影响细菌核苷酸合成。
* 其他耐药相关靶点：对真菌，其可能作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶（ERG11/CYP51A1），影响麦角甾醇合成；也可能影响外排泵（如CDR1）功能。

3. 在气道疾病中的作用机制聚焦
在PDGF诱导的ASMCs表型转换模型中，秦皮乙素通过抑制PI3K/Akt通路，进而下调其下游与增殖、迁移和合成表型相关的关键分子，如周期蛋白D1、基质金属蛋白酶等，同时可能上调收缩表型标志物如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，从而将细胞稳定在收缩表型，对抗气道重塑。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对秦皮乙素的成药性初步评价如下：

1. 理化与初步ADMET性质
* 分子量（178.14）：远小于500，符合类药五规则中对分子量的要求。
* LogP（~1.28）：理想的脂水分配系数范围通常在1-3之间，1.28表明其具有较好的亲脂-亲水平衡，有利于口服吸收和跨膜转运。
* TPSA（70.67 Ų）：通常认为TPSA < 140 Ų有利于较好的肠道吸收。70.67 Ų的值预示其具有较好的膜渗透性。
* 水溶性（~1.20 mg/mL）：属于“可溶”范围，但并非高溶解性。这可能是其口服生物利用度的一个限制因素。
* 血脑屏障透过性（预测为高）：其较小的分子量、适中的LogP和TPSA支持其可能具有较好的血脑屏障穿透能力，这为其潜在的神经保护或中枢神经系统相关疾病的应用提供了可能性。
* hERG抑制（否）：提示其引起心脏QT间期延长、导致尖端扭转型室性心动过速的风险较低，心血管安全性较好。
* Ames试验（0.6）：该数值通常指回复突变率，具体判定需参照实验室标准（如是否大于2倍背景值）。一般而言，数值接近1且未超过阳性阈值，初步提示其致突变风险可能较低，但需结合更多遗传毒性试验综合判断。

2. 药代动力学研究
秦皮乙素的药代动力学研究多在动物模型中进行。口服给药后，秦皮乙素在胃肠道吸收迅速但不完全，绝对生物利用度不高，这与其首过效应显著有关。其在体内分布广泛，可进入多种组织。代谢是其主要的消除途径，肝脏是主要代谢器官。秦皮乙素在体内主要发生葡萄糖醛酸结合和硫酸化反应，生成相应的结合物，也有报道称可发生甲基化。其原型药物及代谢产物主要通过肾脏随尿液排泄。秦皮乙素的半衰期相对较短，提示可能需要频繁给药或使用缓释制剂来维持有效血药浓度。为了提高其生物利用度，研究者们正在探索多种策略，如制备磷脂复合物、环糊精包合物、纳米粒、脂质体等新型给药系统。

临床应用前景与展望

秦皮乙素作为多靶点、多功效的天然小分子，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。

1. 潜在应用方向
* 慢性气道疾病：基于其抑制ASMCs表型转换、抗炎和抗氧化的三重作用，秦皮乙素有望开发成为治疗哮喘和COPD的新型药物或辅助治疗药物，尤其针对气道重塑这一难治性环节。
* 炎症相关性疾病：可用于类风湿性关节炎、炎症性肠病、皮炎等疾病的辅助治疗或作为先导化合物开发新药。
* 肿瘤辅助治疗：作为化疗或放疗的增敏剂或辅助用药，利用其抗氧化（保护正常细胞）和抗肿瘤（抑制癌细胞）的双重特性，或用于预防肿瘤复发和转移。
* 代谢性疾病：在糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病）、非酒精性脂肪性肝病等领域有潜在价值。
* 抗耐药菌感染：其多靶点抗菌机制可能有助于克服现有抗生素的耐药性问题，可作为新型抗菌剂的先导化合物。
* 神经退行性疾病：其良好的BBB透过性、强大的抗氧化和抗炎能力，使其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的防治中具有研究潜力。

2. 面临的挑战与展望
* 生物利用度问题：较低的口服生物利用度是制约其临床转化的主要瓶颈。未来研究需聚焦于新型给药系统的开发，如纳米晶、自微乳、前药策略等。
* 作用机制深度挖掘：虽然已知其作用于多条通路，但最初始、最直接的分子靶点（如受体、酶）尚需进一步明确。蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术有助于发现其新的作用靶点。
* 构效关系与结构优化：以秦皮乙素为母核，进行结构修饰（如羟基保护、引入其他活性基团），有望获得活性更强、选择性更高、药代性质更优的衍生物。
* 系统临床前与临床研究：目前大多数研究仍处于细胞和动物实验阶段。需要按照新药研发规范，系统完成其药效学、毒理学、长期安全性评价，并最终推进至临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。
* 多组分协同作用研究：秦皮乙素在中药秦皮中并非单独起作用，常与其他香豆素类、苷类成分共存。研究其与其他成分的协同效应，对于阐释中药复方科学内涵和开发现代复方制剂具有重要意义。

结语

秦皮乙素，这一源自传统中药秦皮的简单香豆素化合物，凭借其独特的6,7-二羟基化学结构，展现出了令人瞩目的多元化生物活性与明确的分子作用机制。从基础的抗氧化、抗炎，到针对特定疾病的抗肿瘤、抑制气道重塑、多靶点抗菌，其药理作用谱广泛而深入。尽管在成药性方面，尤其是口服生物利用度上存在挑战，但其良好的类药性参数、较高的血脑屏障透过潜力以及较低的心血管风险，为其进一步开发奠定了坚实基础。当前，通过现代药剂学技术改善其递送效率，通过药物化学手段进行结构优化，以及通过系统生物学方法深入揭示其网络药理学机制，是推动秦皮乙素从实验室走向临床的关键。展望未来，秦皮乙素不仅有望作为单一成分药物或先导化合物，在慢性呼吸系统疾病、肿瘤辅助治疗、耐药菌感染等领域取得突破，也可能作为功能成分在保健品和化妆品中发挥作用。持续深化对秦皮乙素的研究，是连接传统医学智慧与现代科学创新，发掘天然产物巨大价值的生动实践。