产品名称: 木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷
英文名: Luteolin 4'-glucuronide
中文别名: 木犀草素-3'-O-β-D-葡萄糖醛酸苷
英文别名: Luteolin 4'-O-glucuronide; Luteolin 4'-O-β-D-glucuronopyranoside
Cas 号: 53527-43-8
产品编码:BP2427
分子式: C₂₁H₁₈O₁₂
分子量: 462.363
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷：从天然产物到Nrf2抑制剂的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的次生代谢产物之一，因其多样的生物活性和较低的毒性而备受关注。木犀草素（Luteolin）是一种典型的黄酮类化合物，广泛存在于多种药用植物和日常饮食中，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理活性。然而，天然黄酮类化合物在体内的代谢转化往往对其生物活性产生深远影响，其中葡萄糖醛酸化是黄酮类化合物在体内最重要的Ⅱ相代谢途径之一。

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷（Luteolin 4'-glucuronide，CAS号：53527-43-8）是木犀草素在4'位羟基上发生葡萄糖醛酸结合形成的代谢产物，同时也是自然界中存在的天然黄酮苷类化合物。与母体化合物木犀草素相比，该葡萄糖醛酸苷具有独特的药理学特征：它不仅保留了部分母体化合物的生物活性，还展现出一些全新的药理作用，其中最引人注目的是其作为Nrf2（核因子E2相关因子2）抑制剂的发现。这一发现打破了传统认知中黄酮类化合物通常作为Nrf2激动剂的常规模式，为黄酮类化合物的药理研究开辟了新的方向。

近年来，随着对木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷研究的不断深入，其在抗炎、抗肿瘤、调控氧化应激等方面的作用逐渐被揭示。特别是在非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中，该化合物能够诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制细胞转移和血管生成，展现出作为抗肿瘤候选药物的潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性等方面，对木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的化学结构由苷元木犀草素和葡萄糖醛酸基团两部分组成。木犀草素（5,7,3',4'-四羟基黄酮）属于黄酮类化合物中的黄酮亚类，其基本骨架为2-苯基色原酮结构。在木犀草素的A环5位和7位、B环3'位和4'位各有一个羟基取代基。葡萄糖醛酸基团通过β-糖苷键连接在木犀草素的4'位羟基上，形成4'-O-β-D-葡萄糖醛酸苷。

从结构式来看，该化合物的分子式为C₂₁H₁₈O₁₂，分子量为462.3600 g/mol。葡萄糖醛酸基团的引入显著改变了母体化合物的理化性质，特别是增加了分子的极性和水溶性。葡萄糖醛酸分子中含有羧基（-COOH），在生理pH条件下可电离为羧酸根阴离子，使整个分子带有负电荷，这一特征对其生物活性和药代动力学行为产生重要影响。

理化性质参数

根据化合物数据库信息，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的油水分配系数（LogP）为-2.0000，表明该化合物具有极强的亲水性，这与葡萄糖醛酸基团引入多个羟基和羧基密切相关。极低的LogP值意味着该化合物难以被动扩散通过生物膜，其跨膜转运可能需要依赖特定的转运蛋白。

拓扑极性表面积（TPSA）为229.4700 Ų，远高于口服药物通常要求的140 Ų上限，这进一步证实了其高极性和低膜通透性。氢键受体数为12，包括葡萄糖醛酸上的多个羟基和羧基氧原子以及黄酮母核上的羰基氧，如此多的氢键受体也限制了其通过血脑屏障的能力。

在稳定性方面，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在酸性环境中相对稳定，但在碱性条件下可能发生水解。此外，由于葡萄糖醛酸苷键的存在，该化合物可能被肠道微生物或组织中的β-葡萄糖醛酸酶水解，释放出苷元木犀草素，这一特性在体内药代动力学中具有重要意义。

植物来源与提取方法

天然植物来源

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在自然界中分布较为广泛，主要存在于菊科、唇形科、伞形科等植物中。目前已报道含有该化合物的植物包括但不限于：芹菜（Apium graveolens）、洋甘菊（Matricaria chamomilla）、迷迭香（Rosmarinus officinalis）、紫苏（Perilla frutescens）、金银花（Lonicera japonica）等常见药用植物和香料植物。

值得注意的是，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在植物中通常与其他木犀草素糖苷共存，如木犀草素-7-葡萄糖苷、木犀草素-3'-葡萄糖醛酸苷等。不同植物中该化合物的含量差异较大，受到植物品种、生长环境、采收时间、加工方式等多种因素的影响。例如，在芹菜叶中，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷是主要的黄酮类成分之一，而在芹菜茎中含量则相对较低。

提取与纯化方法

针对木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的提取，常用的方法包括溶剂提取法、超声波辅助提取法、微波辅助提取法等。由于该化合物极性较大，通常采用高极性溶剂系统进行提取，如甲醇-水、乙醇-水混合溶剂。研究表明，70%乙醇水溶液在室温条件下对木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的提取效率较高。

提取后的粗提物需要经过一系列的纯化步骤才能获得高纯度的目标化合物。常用的纯化方法包括：

1. 大孔树脂吸附色谱：利用HPD-100、D101等大孔树脂对黄酮苷类化合物进行初步富集，通过不同浓度的乙醇水溶液梯度洗脱，可有效去除糖类、蛋白质等杂质。

2. 聚酰胺柱色谱：聚酰胺对黄酮类化合物具有选择性吸附作用，通过不同比例的甲醇-水或乙醇-水系统洗脱，可实现木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷与其他黄酮苷的分离。

3. 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：采用C18反相色谱柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸）为流动相，可得到高纯度的木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷。

4. 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC在分离极性较大的黄酮苷类化合物方面具有独特优势，可避免样品在固定相上的不可逆吸附。

近年来，随着绿色化学理念的推广，深共熔溶剂（DES）提取法也开始应用于木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的提取，该方法具有提取效率高、溶剂可回收、环境友好等优点，展现出良好的应用前景。

药理活性研究

抗炎活性

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在多种炎症模型中展现出显著的抗炎活性。体外研究表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中促炎因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等。同时，它还能降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的释放。

与母体化合物木犀草素相比，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的抗炎活性在某些实验体系中表现出差异。例如，在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷对NO产生的抑制作用略弱于木犀草素，但在某些特定炎症信号通路的调控上可能具有独特优势。这种差异可能与葡萄糖醛酸基团影响化合物与靶蛋白的结合方式有关。

抗肿瘤活性

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的抗肿瘤活性是目前研究的热点领域。多项研究证实，该化合物对多种人类癌细胞系具有增殖抑制作用，包括非小细胞肺癌（A549、H1299）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（HT-29、HCT-116）、肝癌（HepG2）等。

在非小细胞肺癌细胞中，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷能够以剂量和时间依赖的方式抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。流式细胞术分析显示，该化合物处理可导致细胞周期阻滞于G₂/M期，同时增加凋亡细胞的比例。进一步研究发现，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷能够上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，激活caspase-3和caspase-9，从而启动线粒体途径的细胞凋亡。

除了诱导凋亡外，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷还能够抑制癌细胞的迁移和侵袭能力。Transwell实验和划痕实验结果表明，该化合物可显著降低非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭能力，其机制可能与抑制基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-9）的表达和活性有关。此外，该化合物还显示出抗血管生成活性，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管内皮细胞管状结构形成。

抗氧化与氧化应激调控

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷对氧化应激的调控作用呈现出独特的双相特征。在正常细胞中，该化合物表现出一定的抗氧化活性，能够清除自由基、螯合金属离子、增强抗氧化酶活性。然而，与大多数黄酮类化合物作为Nrf2激动剂不同，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷被发现是一种有效的Nrf2抑制剂。

这一发现具有重要意义。Nrf2是细胞应对氧化应激和亲电性物质的主要转录因子，在正常细胞中发挥保护作用。然而，在多种癌细胞中，Nrf2的异常激活与化疗耐药和肿瘤进展密切相关。因此，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷作为Nrf2抑制剂，能够降低癌细胞对氧化应激的防御能力，增强化疗药物的敏感性。研究表明，该化合物能够抑制Nrf2的核转位，降低其下游靶基因如HO-1、NQO1、GCLC等的表达，从而增加癌细胞内的活性氧（ROS）水平，促进细胞凋亡。

其他药理活性

除上述主要活性外，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷还展现出其他一些药理作用。例如，在神经保护方面，该化合物能够减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞毒性，可能对阿尔茨海默病具有潜在的治疗价值。在代谢调控方面，有研究表明木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷能够改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖摄取，对2型糖尿病可能具有一定的改善作用。此外，该化合物还显示出一定的抗菌和抗病毒活性，但其作用强度通常弱于母体化合物木犀草素。

作用机制与分子靶点

Nrf2信号通路的调控

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷最引人注目的分子机制是其对Nrf2信号通路的抑制作用。Nrf2属于CNC（cap'n'collar）碱性亮氨酸拉链转录因子家族，在正常生理条件下与胞质中的抑制蛋白Keap1结合，通过泛素-蛋白酶体途径被快速降解。当细胞受到氧化应激或亲电性物质刺激时，Nrf2与Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化和解毒酶基因的转录。

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷抑制Nrf2活性的机制可能涉及多个层面。首先，该化合物可能直接与Keap1蛋白相互作用，改变其构象，促进Nrf2的泛素化降解。其次，它可能通过影响Nrf2的磷酸化修饰来抑制其核转位。此外，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷还可能干扰Nrf2与ARE元件的结合，或促进Nrf2的出核转运。

值得注意的是，母体化合物木犀草素通常被认为是Nrf2的激动剂，而木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷却表现出抑制作用。这种截然相反的作用提示，4'位葡萄糖醛酸化修饰可能改变了化合物与Nrf2/Keap1复合物的结合模式，从而将激动作用转变为抑制作用。这一发现为开发靶向Nrf2的调节剂提供了新的分子模板。

细胞凋亡信号通路

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷诱导细胞凋亡的机制涉及多条信号通路的交叉调控。在非小细胞肺癌细胞中，该化合物能够激活p38 MAPK和JNK信号通路，同时抑制ERK1/2的磷酸化。p38和JNK的激活可进一步磷酸化并激活下游的转录因子如c-Jun和ATF-2，上调促凋亡基因的表达。

此外，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷还能够调控PI3K/Akt信号通路。该化合物可抑制Akt的磷酸化，降低其激酶活性，从而解除Akt对促凋亡蛋白Bad的磷酸化抑制作用，使Bad转位至线粒体，与Bcl-2或Bcl-xL结合，促进细胞色素c的释放，激活caspase级联反应。

细胞周期调控

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷诱导的细胞周期阻滞主要发生在G₂/M期。分子机制研究表明，该化合物能够下调细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）和细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）的表达，同时上调p21和p53的表达。p21作为CDK抑制剂，能够与Cyclin B1/CDK1复合物结合，抑制其激酶活性，从而阻止细胞从G₂期进入M期。

此外，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷还能够影响有丝分裂检查点的调控。研究表明，该化合物可诱导Chk1和Chk2的磷酸化，激活DNA损伤检查点，进一步强化G₂/M期阻滞。

转移与血管生成抑制

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷抑制癌细胞转移的机制涉及对上皮-间充质转化（EMT）的调控。该化合物能够上调上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达，下调间充质标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）的表达，从而逆转EMT过程。此外，它还能够抑制转录因子Snail、Slug和Twist的表达，这些转录因子是EMT的关键调控因子。

在抗血管生成方面，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷能够抑制VEGF及其受体VEGFR2的表达，阻断VEGF/VEGFR2信号通路。该化合物还可抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的积累，降低缺氧条件下VEGF的转录水平，从而抑制肿瘤血管新生。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于化合物数据库提供的成药性参数，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷具有以下特征：

分子量：462.3600 Da，略高于口服药物的常规上限（500 Da），但仍处于可接受范围内。

脂溶性：LogP为-2.0000，表明该化合物亲水性极强，这对其口服吸收和生物膜通透性构成挑战。

极性表面积：TPSA为229.4700 Ų，远高于口服药物通常要求的140 Ų上限，提示该化合物的口服生物利用度可能较低。

血脑屏障透过性：评估为Low，这与高极性和高TPSA一致，表明该化合物难以进入中枢神经系统，在治疗脑部疾病方面可能受限。

毒性预测：肝毒性、心脏毒性、hERG抑制和Ames试验结果均为阴性，提示该化合物具有较好的安全性，无明显的遗传毒性和心脏毒性风险。

综合来看，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的成药性优势在于良好的安全性，但劣势在于极低的脂溶性和高极性导致的吸收问题。这提示该化合物可能更适合开发为注射给药或局部给药的制剂，或者需要通过前药设计、纳米递送系统等策略来改善其口服生物利用度。

药代动力学特征

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的药代动力学行为与其理化性质密切相关。口服给药后，由于高极性和低膜通透性，该化合物在胃肠道的吸收可能较差。然而，肠道微生物群中的β-葡萄糖醛酸酶可能将其水解为苷元木犀草素，后者具有较好的脂溶性，可被肠道上皮细胞吸收。因此，口服木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷后，血液中检测到的可能主要是木犀草素及其进一步代谢产物。

静脉给药后，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在体内的分布可能主要局限于血浆和细胞外液，由于极性大，难以进入细胞内。该化合物主要通过肾脏以原形或代谢产物的形式排泄，也可能通过胆汁排泄进入肠道。

值得注意的是，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在体内的代谢转化具有组织特异性。肝脏是葡萄糖醛酸苷水解的主要场所，肝细胞中的β-葡萄糖醛酸酶可将其水解为木犀草素。此外，某些肿瘤组织中β-葡萄糖醛酸酶活性较高，可能实现该化合物的靶向释放，这一特性在肿瘤治疗中具有潜在优势。

药物相互作用潜力

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷可能通过影响药物代谢酶和转运蛋白而与其他药物发生相互作用。研究表明，该化合物能够抑制CYP450酶系的某些亚型，如CYP3A4、CYP2C9等，可能影响经这些酶代谢的药物的清除。此外，它还可能影响有机阴离子转运多肽（OATP）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等转运蛋白的活性，改变其他药物的吸收和分布。

在联合用药方面，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷作为Nrf2抑制剂，可能增强化疗药物对癌细胞的杀伤作用。例如，与顺铂、紫杉醇等化疗药物联用时，该化合物可通过抑制Nrf2介导的耐药机制，提高化疗药物的敏感性。然而，这种联合用药策略需要谨慎评估，因为抑制Nrf2也可能增加正常组织对化疗药物的敏感性，导致毒性增加。

临床应用前景与展望

抗肿瘤治疗潜力

基于木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷独特的药理活性，其在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。特别是其作为Nrf2抑制剂的特性，为克服肿瘤化疗耐药提供了新的策略。Nrf2在多种肿瘤中异常激活，与肿瘤干细胞维持、化疗耐药和不良预后密切相关。因此，开发以木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷为先导化合物的Nrf2抑制剂，有望成为肿瘤治疗的新手段。

在非小细胞肺癌治疗中，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷与EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼）的联合应用值得深入研究。研究表明，Nrf2的激活是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷通过抑制Nrf2，可能恢复耐药细胞对EGFR-TKI的敏感性。

炎症性疾病治疗

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的抗炎活性使其在炎症性疾病的治疗中具有潜在应用价值。与传统的非甾体抗炎药相比，该化合物可能具有更好的安全性，特别是无明显的胃肠道和心血管毒性。在炎症性肠病、类风湿性关节炎、急性肺损伤等疾病的动物模型中，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷已显示出一定的治疗效果。

药物递送系统开发

鉴于木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷极低的脂溶性和口服生物利用度，开发合适的药物递送系统是其临床应用的关键。纳米技术在该领域具有广阔的应用前景，包括脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等。这些递送系统不仅可以提高该化合物的生物利用度，还可以实现靶向递送和控释释放。

前药设计是改善木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷药代动力学特征的另一种策略。例如，将葡萄糖醛酸上的羧基酯化，可提高其脂溶性，促进口服吸收。酯化前药在体内可被酯酶水解，释放出活性原药。此外，利用肿瘤组织中高表达的β-葡萄糖醛酸酶，可设计在肿瘤部位特异性释放的前药。

结构优化与构效关系

对木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷进行结构修饰，有望获得活性更强、药代动力学性质更优的衍生物。构效关系研究表明，葡萄糖醛酸基团的位置对活性有重要影响。例如，木犀草素-7-葡萄糖醛酸苷与木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷在Nrf2抑制活性上存在差异，提示4'位取代对Nrf2抑制活性至关重要。

此外，对葡萄糖醛酸基团进行修饰，如引入甲基、乙酰基等，可能改变化合物的脂溶性和代谢稳定性。对黄酮母核进行取代基修饰，如引入卤素、甲氧基等，可能增强其与靶蛋白的相互作用。这些结构优化工作将为开发新型Nrf2抑制剂提供重要的分子模板。

面临的挑战与未来方向

尽管木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷具有多种药理活性和良好的安全性，但其临床应用仍面临诸多挑战。首先，低口服生物利用度是限制其临床转化的主要障碍，需要开发有效的递送系统或前药策略。其次，该化合物作为Nrf2抑制剂的体内药效学尚需进一步验证，特别是在动物肿瘤模型中的治疗效果和安全性。此外，其长期使用的毒性和潜在的免疫抑制效应也需要系统评估。

未来的研究方向应包括：深入阐明木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷与Nrf2/Keap1复合物相互作用的分子机制；开发高选择性的Nrf2抑制剂，避免对正常细胞的过度影响；探索该化合物与其他抗肿瘤药物的最佳联合用药方案；开展系统的药代动力学和毒理学研究，为临床前研究奠定基础。

结语

木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷作为一种天然存在的黄酮苷类化合物，因其独特的Nrf2抑制活性和多方面的药理作用而受到越来越多的关注。从化学结构来看，葡萄糖醛酸基团的引入赋予了该化合物与母体木犀草素截然不同的理化性质和生物活性。在药理活性方面，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷展现出抗炎、抗肿瘤、调控氧化应激等多种作用，特别是在非小细胞肺癌等恶性肿瘤中，能够诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制转移和血管生成。

作为Nrf2抑制剂，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷打破了传统黄酮类化合物作为Nrf2激动剂的常规模式，为开发新型抗肿瘤药物提供了新的思路。其良好的安全性特征，包括无肝毒性、心脏毒性和遗传毒性，进一步增加了其作为候选药物的潜力。然而，极低的脂溶性和高极性导致的吸收问题，是其临床转化面临的主要挑战。

未来，通过药物递送系统优化、前药设计、结构修饰等策略，有望克服木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷的药代动力学缺陷，充分发挥其药理活性。同时，深入阐明其分子作用机制，探索与其他药物的协同效应，将为该化合物的临床开发提供科学依据。随着研究的不断深入，木犀草素-4'-葡萄糖醛酸苷有望成为肿瘤治疗和炎症性疾病治疗的新选择，为天然产物药物的开发提供有益的借鉴。