四羟乙基芦丁

产品名称: 四羟乙基芦丁
英文名: Tetra(hydroxyethyl)rutoside
中文别名: 曲克芦丁杂质1
英文别名: 5,7,3',4'-Tetrakis-O-(hydroxyethyl)rutin;Troxerutin Impurity 1
Cas 号: 6980-20-7
产品编码:BP5391
分子式: C₃₅H₄₆O₂₀
分子量: 786.733
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

四羟乙基芦丁的HPLC图谱

四羟乙基芦丁的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在人类对抗疾病、追求健康的历史长河中，天然产物始终扮演着不可或缺的角色。它们不仅是传统医学的基石，更是现代药物发现与开发的重要源泉。在众多具有生物活性的天然产物中，黄酮类化合物因其广泛的药理活性和相对较低的毒性而备受关注。芦丁（Rutoside），作为一种典型的黄酮苷，广泛存在于多种植物中，具有抗氧化、抗炎、保护血管等多种生物活性。然而，芦丁本身水溶性较差，生物利用度不高，这在一定程度上限制了其临床应用。为了克服这些局限性，药物化学家们通过对芦丁分子进行结构修饰，以期获得活性更强、性质更优的衍生物。四羟乙基芦丁（Tetra(hydroxyethyl)rutoside，简称THR）正是在此背景下诞生的一种重要的半合成黄酮苷衍生物。

四羟乙基芦丁，顾名思义，是在芦丁的四个羟基上引入了羟乙基基团。这一看似简单的化学修饰，却赋予了该分子全新的理化性质和药理特性。与母体化合物芦丁相比，THR的水溶性显著提高，从而改善了其口服吸收和生物利用度。更重要的是，THR展现出了卓越的毛细血管保护作用，这一特性使其在治疗慢性静脉功能不全（Chronic Venous Insufficiency, CVI）、痔疮、淋巴水肿以及各种微循环障碍相关疾病中显示出独特的治疗价值。其作用机制主要涉及增强毛细血管壁的抵抗力、降低其通透性、改善微循环血流动力学以及抗炎、抗氧化等多重途径。

近年来，随着对微循环障碍在多种疾病（如糖尿病视网膜病变、高血压、动脉粥样硬化等）发生发展中作用认识的不断深入，作为“毛细血管保护剂”的THR再次引起了研究者的广泛兴趣。本文旨在对四羟乙基芦丁的化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景进行全面而系统的综述，以期为该化合物的深入研究和临床合理应用提供参考。

化学结构与理化性质

四羟乙基芦丁的化学结构是其所有生物活性的基础。从化学命名即可看出，它是芦丁（Rutoside）的羟乙基化衍生物。芦丁本身是由槲皮素（Quercetin）和芸香糖（Rutinose）通过糖苷键连接而成的黄酮苷。槲皮素母核上的四个羟基（通常为3‘, 4’, 5, 7位）是进行羟乙基化修饰的主要位点。通过化学反应，在这四个羟基上分别引入一个羟乙基（-CH₂CH₂OH），便得到了四羟乙基芦丁。其化学名为2-(3,4-二羟乙基苯基)-3,5,7-三羟乙基色酮-3-芸香糖苷，CAS号为6980-20-7。

这种结构修饰带来的最显著变化是其理化性质，尤其是溶解性和亲脂性。根据提供的成药性参数，THR的分子量为786.7330 Da，这是一个相对较大的分子。其脂水分配系数LogP为-0.3571，表明该化合物具有极强的亲水性，在水中溶解度很高（水溶性参数为4.4524）。这与芦丁相比是一个巨大的进步，芦丁在水中的溶解度极低（约0.1 mg/mL）。高水溶性使得THR更容易被配制成口服制剂和注射剂，也为其在体内的吸收和分布奠定了基础。其极性表面积（TPSA）高达306.3500 Ų，这进一步印证了其强极性和亲水性。如此高的TPSA也解释了其血脑屏障穿透能力低的原因，因为通常认为TPSA大于140 Ų的分子难以被动扩散通过血脑屏障。这一特性对于主要作用于外周血管系统的药物而言，可以避免潜在的中枢神经系统副作用，是一种理想的性质。

从化学稳定性角度看，THR保留了黄酮类化合物的基本骨架，因此具有一定的抗氧化能力。羟乙基基团的引入并未破坏其核心的抗氧化活性基团（如B环的邻二酚羟基，尽管部分被修饰，但仍有游离羟基存在），反而可能通过改善溶解性增强了其在生理环境中的抗氧化效能。总体而言，四羟乙基芦丁通过合理的结构修饰，成功地在保留母体化合物核心药效团的基础上，显著改善了其作为药物分子的关键理化性质，特别是水溶性，为其发挥独特的药理作用提供了物质基础。

植物来源与提取方法

严格来说，四羟乙基芦丁并非天然存在的植物次生代谢产物，而是一种半合成的化合物。其前体物质芦丁在自然界中分布极为广泛，是许多植物的重要活性成分。因此，讨论THR的“植物来源”实际上是指其合成原料——芦丁的来源。芦丁含量丰富的植物主要包括：

1. 槐米（Sophora japonica L.）：槐米是豆科植物槐树的花蕾，是工业化生产芦丁的最主要、最经济的原料来源。其芦丁含量可高达20%以上。
2. 荞麦（Fagopyrum esculentum Moench）：荞麦的叶、茎和种子中均含有芦丁，尤其是苦荞麦中含量更高。
3. 芸香叶（Ruta graveolens L.）：芸香科植物芸香的叶片中芦丁含量也相当可观，是芦丁命名的来源。
4. 其他植物：芦丁也存在于金盏花、烟草、番茄、苹果皮等多种植物中。

从这些植物中提取芦丁的工艺已经非常成熟。经典的提取方法包括：

• 水提法：利用芦丁在热水中溶解度较高的特性进行提取。该方法成本低、安全性高，但提取效率相对较低，且杂质较多。
• 醇提法：使用甲醇或乙醇作为溶剂进行提取。醇提法效率高于水提法，但成本也更高，且需要考虑溶剂残留问题。
• 碱提酸沉法：这是工业上最常用的方法。利用芦丁在碱性溶液中（如石灰水）溶解度增大，而在酸性条件下溶解度降低而沉淀析出的原理。该方法操作简便，收率高，成本低廉，是生产芦丁的主流工艺。

提取得到的芦丁经过纯化后，作为起始原料，通过化学合成方法制备四羟乙基芦丁。合成过程通常是在碱性条件下，使芦丁与环氧乙烷或2-氯乙醇反应，实现四个羟基的羟乙基化。反应条件（如温度、pH值、反应物比例）需要精确控制，以确保产物主要是四取代产物，并减少副反应的发生。反应结束后，通过结晶、色谱等方法进行分离纯化，最终得到高纯度的四羟乙基芦丁产品。

因此，虽然THR本身是半合成产物，但其来源深深植根于丰富的植物资源，尤其是槐米。从植物中高效、经济地提取芦丁，是实现THR规模化生产和临床应用的前提。

药理活性研究

四羟乙基芦丁的药理活性研究主要围绕其“毛细血管保护剂”的核心角色展开，并延伸至抗炎、抗氧化等多个方面。

1. 毛细血管保护作用：这是THR最经典、研究最深入的核心药理活性。大量体内外实验和临床研究证实，THR能够显著增强毛细血管的抵抗力，降低其脆性和通透性。在动物模型中，THR可以预防或减轻由组胺、缓激肽等炎症介质诱导的毛细血管通透性增加。在临床研究中，对于慢性静脉功能不全（CVI）患者，长期服用THR能够显著改善下肢沉重、疼痛、水肿等症状，并减少毛细血管渗漏，这被认为是其治疗CVI的主要机制。

2. 抗炎作用：THR显示出多方面的抗炎活性。它能够抑制多种炎症介质的产生和释放，例如，它可以抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的活性，从而减少前列腺素和白三烯等促炎因子的合成。此外，THR还能抑制炎症细胞（如中性粒细胞）的活化和向炎症部位的趋化，减轻炎症反应。

3. 抗氧化作用：作为黄酮类衍生物，THR保留了清除自由基的能力。它可以直接清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等。同时，THR还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应，从而减少自由基的生成。这种抗氧化活性有助于保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤，维持血管壁的完整性。

4. 改善微循环：THR能够降低血液粘稠度，抑制红细胞和血小板的聚集，从而改善血液的流变学特性。它还能促进淋巴回流，减轻组织水肿。这些作用共同促进了微循环的改善，对于治疗各种微循环障碍性疾病至关重要。

5. 其他活性：一些研究还提示THR可能具有轻微的利尿作用、保护视网膜微血管的作用（对糖尿病视网膜病变有潜在治疗价值）以及一定的抗肿瘤辅助作用，但这些方面的研究相对较少，有待进一步深入。

作用机制与分子靶点

四羟乙基芦丁的药理活性是多靶点、多通路共同作用的结果。其核心作用机制——毛细血管保护作用，与维持血管内皮细胞屏障功能的完整性密切相关。根据提供的靶点信息，我们可以深入探讨其分子机制。

1. 调控紧密连接蛋白：毛细血管壁的通透性主要由内皮细胞之间的紧密连接（Tight Junction, TJ）控制。TJ由多种跨膜蛋白和胞质蛋白组成，其中CLDN5（Claudin-5）、OCLN（Occludin）和ZO1（Zonula Occludens-1）是关键的组成部分。研究表明，THR能够上调这些紧密连接蛋白的表达，并促进其在细胞膜上的正确组装。例如，在炎症或缺血再灌注损伤模型中，THR可以逆转由TNF-α或VEGF等因子诱导的CLDN5和OCLN表达下降，从而修复受损的TJ结构，降低血管通透性。ZO1作为连接跨膜蛋白和细胞骨架的支架蛋白，其表达和定位的稳定对于TJ的完整性至关重要，THR同样能够保护ZO1免受破坏。

2. 调节Angiopoietin/Tie2信号通路：Angiopoietin-1（ANGPT1）与其受体Tie2（TEK tyrosine kinase）是维持血管成熟、稳定和静止状态的关键信号通路。ANGPT1/Tie2信号能够促进内皮细胞存活、抑制凋亡、增强细胞间连接、降低血管通透性。THR被发现能够上调ANGPT1的表达和/或增强Tie2受体的磷酸化水平，从而激活这一保护性信号通路。通过ANGPT1/Tie2通路，THR可以对抗由VEGF等促渗因子引起的血管渗漏，发挥血管稳定作用。这被认为是THR保护毛细血管屏障功能的另一个重要分子机制。

3. 抗炎与抗氧化信号通路：THR的抗炎和抗氧化活性也与其血管保护作用密切相关。它可以通过抑制NF-κB信号通路，减少下游炎症因子（如ICAM-1, VCAM-1, IL-6, TNF-α）的表达，从而抑制白细胞与内皮细胞的粘附和迁移，减轻血管壁的炎症损伤。同时，THR通过激活Nrf2/ARE通路，上调一系列抗氧化酶（如HO-1, SOD, CAT）的表达，增强细胞的抗氧化防御能力，保护内皮细胞免受氧化应激的损害。

综上所述，THR通过直接上调CLDN5、OCLN、ZO1等紧密连接蛋白的表达，以及间接激活ANGPT1/Tie2保护性信号通路，并协同其抗炎、抗氧化作用，从多个层面协同增强毛细血管壁的稳定性，降低其通透性，从而实现其卓越的毛细血管保护效应。这些分子靶点的发现，为THR的药理作用提供了清晰的分子解释，也为开发更高效、更具选择性的血管保护剂提供了新的思路。

成药性评价与药代动力学

一个化合物能否成为成功的药物，不仅取决于其药理活性，还取决于其成药性，即其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）性质以及安全性。根据提供的成药性参数，我们可以对四羟乙基芦丁进行初步评价。

• 理化性质与吸收：如前所述，THR具有高水溶性（4.4524）和低LogP值（-0.3571）。高水溶性有利于其在胃肠道中的溶解，这是口服吸收的前提。然而，过高的亲水性也可能限制其通过被动扩散穿过肠上皮细胞膜的脂质双分子层。因此，THR的口服吸收可能主要依赖于细胞旁路途径或转运体介导的主动转运。其分子量（786.73 Da）较大，也超出了“类药五规则”中分子量小于500的界限，提示其口服生物利用度可能不高。事实上，临床前和临床研究均表明，THR的口服生物利用度较低，但其活性代谢物（如硫酸化和葡萄糖醛酸化结合物）可能具有活性，并在体内发挥长效作用。

• 分布：由于其高极性和低脂溶性，THR主要分布在细胞外液和血液中，不易进入细胞内。其血脑屏障穿透能力低，这是一个重要的安全性优势，避免了中枢神经系统的副作用。其分布容积可能较小。

• 代谢与排泄：THR在体内经历广泛的代谢，主要是在肝脏和肠道中进行II相代谢，如硫酸化、葡萄糖醛酸化和甲基化。这些代谢物通常水溶性更高，易于通过尿液和胆汁排泄。THR及其代谢物的半衰期相对较长，这支持其每日1-2次的给药方案。

• 安全性评价：安全性是成药性的关键。提供的参数显示，THR的hERG抑制风险为“否”，表明其引起心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险很低。Ames试验结果为0.0，提示其在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，遗传毒性风险较低。这些数据与THR长期临床应用中所观察到的良好安全性记录相符。其常见的不良反应主要是轻微的胃肠道不适，如恶心、腹泻等，通常可以耐受。

总体而言，四羟乙基芦丁在成药性方面表现出“优劣并存”的特点。其优势在于良好的水溶性、低的心脏毒性和遗传毒性风险，以及长期临床使用验证的安全性。其主要挑战在于口服生物利用度较低。然而，通过制剂技术（如固体分散体、脂质体、纳米粒等）或前药设计，有望进一步提高其口服吸收。其在体内的活性代谢物也可能弥补母药吸收差的不足。综合来看，THR是一个成药性良好、安全性高的药物，其独特的药理作用和可接受的药代动力学特性使其在特定治疗领域（尤其是慢性静脉疾病）中具有不可替代的价值。

临床应用前景与展望

基于其独特的毛细血管保护作用，四羟乙基芦丁在临床上已有数十年的应用历史，主要用于治疗与微循环障碍相关的疾病。其主要的临床应用领域包括：

1. 慢性静脉功能不全（CVI）：这是THR最核心、最成熟的临床应用。大量临床研究证实，THR能够有效缓解CVI患者的下肢沉重、疼痛、肿胀、痉挛等症状，改善静脉性跛行，并促进静脉性溃疡的愈合。它被多个国家的临床指南推荐为治疗CVI的一线或二线药物。

2. 痔疮：痔疮的本质是直肠下段肛垫的病理性肥大和移位，其发生与局部静脉丛曲张和微循环障碍密切相关。THR能够增强肛垫内毛细血管的张力，降低其通透性，减轻局部水肿和炎症，从而有效缓解痔疮的出血、脱出、疼痛和瘙痒等症状。

3. 淋巴水肿：THR能够改善淋巴回流，减轻组织水肿，因此也被用于治疗各种原因（如肿瘤术后、感染、创伤）引起的淋巴水肿。

4. 其他微循环障碍性疾病：近年来，THR的应用范围正在不断拓展。例如，在糖尿病视网膜病变中，THR可能通过保护视网膜毛细血管，延缓病变进展。在高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病中，其改善微循环和抗炎作用也显示出潜在的治疗价值。此外，在运动医学领域，THR也被用于预防和减轻运动引起的肌肉微损伤和水肿。

展望未来，四羟乙基芦丁的研究和应用将朝着以下几个方向发展：

1. 机制研究的深化：利用现代分子生物学和组学技术（如转录组学、蛋白质组学），更全面、更深入地揭示THR调控CLDN5、OCLN、ZO1、ANGPT1/Tie2等靶点的具体信号网络，以及其与其他信号通路（如Wnt、Hippo）的交叉对话。

2. 新剂型的开发：针对其口服生物利用度低的问题，开发新型给药系统，如纳米脂质体、聚合物胶束、磷脂复合物等，以提高其口服吸收率和生物利用度。同时，开发局部外用制剂（如凝胶、乳膏）用于治疗痔疮和静脉曲张，可以避免口服给药的首过效应，提高局部药物浓度。

3. 适应症的拓展：基于其抗炎、抗氧化和血管保护作用，探索THR在更多疾病中的应用潜力，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症相关微循环障碍、脑小血管病、阿尔茨海默病（尽管BBB穿透性低，但可通过改善外周微循环间接影响中枢）等。

4. 联合用药研究：探索THR与其他药物（如地奥司明、己酮可可碱、抗血小板药、他汀类药物）的协同作用，以期获得更好的治疗效果。

5. 结构优化：以THR为先导化合物，进一步进行结构修饰，如引入其他功能性基团，以期获得活性更高、选择性更好、药代动力学性质更优的新一代血管保护剂。

结语

四羟乙基芦丁作为芦丁的半合成衍生物，通过巧妙的化学修饰，成功克服了母体化合物水溶性差的缺陷，并显著增强了其毛细血管保护活性。作为经典的“毛细血管保护剂”，THR在治疗慢性静脉功能不全、痔疮等微循环障碍性疾病方面疗效确切，安全性高，是天然产物结构优化和成功药物开发的典范。其作用机制涉及调控CLDN5、OCLN、ZO1等紧密连接蛋白以及ANGPT1/Tie2信号通路，体现了多靶点、多通路协同作用的特征。尽管存在口服生物利用度不高的挑战，但其良好的安全性和独特的药理活性使其在临床应用中占据重要地位。随着对其作用机制的深入理解和新型给药系统的开发，四羟乙基芦丁及其衍生物有望在更广泛的疾病领域，特别是与微循环障碍相关的多种慢性疾病中，发挥更大的治疗价值，为人类健康事业做出新的贡献。