3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮

产品名称: 3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮
英文名: 3',8-Dimethoxy-4',5,7-trihydroxyflavone
中文别名:
英文别名: 5,7-Dihydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-8-methoxy-4H-1-benzopyran-4-one
Cas 号: 24126-72-5
产品编码:BP5377
分子式: C₁₇H₁₄O₇
分子量: 330.292
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱(Mass), 核磁(NMR)
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存(-20℃以下)，临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。它们普遍存在于水果、蔬菜、茶叶及多种药用植物中，是许多传统草药发挥疗效的物质基础。近年来，随着现代分离分析技术和分子药理学的发展，越来越多的具有新颖结构和显著活性的黄酮类单体被分离鉴定，并成为新药研发的先导化合物。

3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮（3',8-Dimethoxy-4',5,7-trihydroxyflavone），作为一种特定的多甲氧基黄酮（Polymethoxyflavone, PMF）衍生物，其化学结构兼具多个羟基和甲氧基取代基。这种独特的取代模式赋予了它不同于普通黄酮的理化性质和生物活性。早期研究多集中于其作为植物化学分类学标记物的意义，而近年来，随着对其药理活性的深入挖掘，特别是其在抗肿瘤、抗炎、抗氧化等方面的潜力被逐步揭示，该化合物逐渐成为天然产物化学和药理学领域的研究热点之一。

尤其值得关注的是，该化合物在肺癌治疗领域展现出令人瞩目的潜力。肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗策略包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，耐药性的产生和严重的毒副作用是当前临床治疗面临的巨大挑战。因此，寻找高效、低毒的新型抗肺癌药物或辅助治疗剂具有重要的临床意义。3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮通过作用于BCL2、STAT3、TLR4、MMP2等多个与肺癌发生、发展、侵袭和转移密切相关的关键靶点，显示出多靶点、多途径的抗癌特性，这为开发新型抗肺癌药物提供了新的思路。此外，其对ABCA1、ESR2、ABCB1等靶点的潜在作用，也暗示其在调节脂质代谢、激素信号及逆转多药耐药方面可能具有重要价值。

本文旨在对3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮的研究现状进行全面、系统的综述。内容将涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特性，并对其临床应用前景进行展望，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供科学依据。

化学结构与理化性质

3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮属于黄酮类化合物，其核心骨架为2-苯基色原酮（2-phenylchromen-4-one）。其化学结构的精确描述如下：黄酮母核的A环上，C-5和C-7位为羟基（-OH）取代；C-8位为甲氧基（-OCH₃）取代。B环上，C-3'位为甲氧基取代，C-4'位为羟基取代。因此，其系统命名为3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮。该化合物分子式为C₁₇H₁₄O₇，分子量为330.2920 g/mol。

从理化性质来看，该化合物呈现典型的黄酮类特征。其LogP值为2.1620，表明其具有一定的亲脂性，但又非极度疏水，这有助于其跨过细胞膜磷脂双分子层，同时在水相环境中保持一定的溶解度。其拓扑极性表面积（TPSA）为109.3600 Ų，这一数值相对较高，主要归因于分子中的三个羟基和一个羰基。较高的TPSA通常意味着分子极性较大，不利于被动扩散通过血脑屏障（BBB），这与该化合物被评估为“低”血脑屏障穿透能力的结果一致。水溶性数据为0.0620 mg/mL，属于微溶范畴，这与其LogP值相符，提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略。

该化合物结构中的多个酚羟基使其具有显著的抗氧化活性，能够直接清除自由基或螯合金属离子。同时，甲氧基的存在增加了分子的代谢稳定性，并可能影响其与特定蛋白靶点的结合模式。例如，C-8位的甲氧基取代是许多具有强抗炎活性的天然黄酮（如黄芩素衍生物）的结构特征之一。此外，该分子具有典型的黄酮紫外吸收光谱特征，通常在240-280 nm（带II，A环苯甲酰基系统）和300-400 nm（带I，B环肉桂酰基系统）有两个主要吸收峰，这为其定性定量分析提供了便利。

植物来源与提取方法

3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮并非广泛存在于所有植物中，而是主要作为某些特定科属植物的特征性化学成分被报道。目前已知其主要来源于菊科（Asteraceae）、芸香科（Rutaceae）和唇形科（Lamiaceae）等植物。例如，在菊科的鼠麴草属（Gnaphalium）植物（如白背鼠麴草 Gnaphalium japonicum）和旋覆花属（Inula）植物（如旋覆花 Inula japonica）中均有发现。此外，在芸香科的蜜茱萸属（Melicope）植物以及唇形科的黄芩属（Scutellaria）某些物种中也有报道。这些植物多具有悠久的民间药用历史，常用于治疗炎症、咳嗽、肿瘤等疾病，而该黄酮成分很可能是其药效物质基础之一。

针对该化合物的提取，通常采用经典的天然产物化学方法。由于目标物为中等极性的黄酮苷元，最常用的提取溶剂是甲醇、乙醇或其水溶液。例如，采用70%-95%的乙醇或甲醇对干燥的植物粉末进行冷浸、渗漉或回流提取，能够获得较高的提取率。提取液经减压浓缩后，得到总浸膏。随后，利用液-液萃取法（如依次使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水萃取）对总浸膏进行初步分离，该化合物因其极性常富集于乙酸乙酯萃取层中。

进一步的分离纯化则依赖于多种色谱技术的联用。硅胶柱色谱是最常用的手段，通常使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等溶剂系统进行梯度洗脱。对于结构相似的黄酮类化合物，聚酰胺柱色谱因其对酚羟基的特异性吸附而表现出优异的分离效果。此外，Sephadex LH-20凝胶柱色谱也常用于最后的纯化步骤，根据分子大小和吸附作用进行分离。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）等高效、快速的分离技术也被应用于该化合物的制备，能够获得高纯度的单体。

在分析检测方面，薄层色谱（TLC）可用于快速监测分离过程，常用显色剂为1%三氯化铝乙醇溶液（紫外灯下观察荧光）或10%硫酸乙醇溶液（加热显色）。最终的结构鉴定则依赖于波谱学技术，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS）以及一维和二维核磁共振波谱（1D & 2D NMR），通过与文献数据比对或X-射线单晶衍射确证其绝对结构。

药理活性研究

近年来，针对3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮的药理活性研究取得了显著进展，尤其是在抗肿瘤、抗炎和抗氧化方面展现出强大的生物活性。

1. 抗肿瘤活性

该化合物最引人注目的药理活性是其抗肿瘤作用，特别是对肺癌细胞。多项体外研究证实，该化合物能够以剂量和时间依赖性的方式抑制多种人肺癌细胞系（如A549、H1299、H460等）的增殖。其作用机制涉及多个层面：首先，它能够诱导细胞凋亡。通过激活线粒体凋亡途径，下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3级联反应，最终导致DNA断裂和细胞死亡。其次，它能够将细胞周期阻滞在G0/G1期或G2/M期，抑制肿瘤细胞的无限增殖能力。此外，研究还发现该化合物能够显著抑制肺癌细胞的迁移和侵袭能力，这与其下调基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达密切相关。MMP2是降解细胞外基质的关键酶，其活性降低直接削弱了肿瘤细胞的转移潜能。除了肺癌，该化合物对乳腺癌、肝癌、结肠癌等其他肿瘤细胞也表现出一定的细胞毒性，但选择性如何有待进一步研究。

2. 抗炎活性

炎症是肿瘤发生和发展的重要微环境因素。3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮展现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物能够有效抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。其机制与抑制Toll样受体4（TLR4）介导的信号通路有关。TLR4是识别LPS的关键模式识别受体，该化合物可能通过直接与TLR4结合或干扰其下游信号转导，从而抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活，最终减少炎症介质的释放。这一抗炎机制也与其抗肿瘤活性相辅相成，因为慢性炎症是驱动肺癌发生的重要因素。

3. 抗氧化活性

黄酮类化合物是公认的天然抗氧化剂。3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮分子中的三个酚羟基是其发挥抗氧化作用的活性基团。体外化学实验（如DPPH、ABTS自由基清除实验）证实其具有较强的自由基清除能力。在细胞水平上，它能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2，即NRF2）信号通路。NRF2是调控细胞内抗氧化防御系统的关键转录因子，被激活后进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化酶（如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶NQO1等）的表达，从而增强细胞抵抗氧化应激的能力。这种抗氧化活性不仅有助于保护正常细胞免受损伤，也可能通过改善肿瘤微环境中的氧化应激状态而间接影响肿瘤进展。

作用机制与分子靶点

3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，体现了天然产物“多靶点、多途径”的作用特点。基于现有研究，其关键分子靶点及作用机制可归纳如下：

1. 直接调控凋亡与存活信号通路

• BCL2家族蛋白： 该化合物能够直接或间接下调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX和BAK。这种对BCL2/BAX比值的调节是启动线粒体凋亡途径的核心开关。BCL2是肺癌治疗的重要靶点，其过表达与化疗耐药密切相关。
• STAT3信号通路： 信号转导及转录激活因子3（STAT3）是一个关键的致癌转录因子，在多种肿瘤（包括肺癌）中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。研究表明，该化合物能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，从而抑制其转录活性，下调其靶基因（如Cyclin D1、Survivin、VEGF等）的表达。
• ESR2（雌激素受体β）： 在非小细胞肺癌中，ESR2的表达与预后相关。该化合物作为一种植物雌激素类似物，可能通过与ESR2结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用，影响下游基因转录，从而抑制肿瘤生长。

2. 干预炎症与免疫微环境

• TLR4信号通路： 该化合物能够抑制TLR4的活性或其与配体的结合，进而阻断下游MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路，最终抑制NF-κB和MAPK（如p38、JNK、ERK）的激活。这解释了其强大的抗炎活性，并有助于重塑肿瘤免疫抑制微环境。
• ABCA1： ATP结合盒转运体A1（ABCA1）主要参与胆固醇逆转运。在肿瘤细胞中，ABCA1的表达与脂质代谢重编程有关。该化合物可能通过调节ABCA1活性，影响肿瘤细胞的脂筏形成和膜流动性，进而干扰生长因子受体的信号转导。

3. 抑制侵袭与转移

• MMP2： 基质金属蛋白酶2（MMP2）是降解IV型胶原的关键酶，在肿瘤细胞突破基底膜、发生侵袭和转移过程中起决定性作用。该化合物通过抑制MMP2的酶活性或其基因表达，有效降低肺癌细胞的迁移和侵袭能力。

4. 调节氧化应激与药物代谢

• NFE2L2（NRF2）： 该化合物作为NRF2的激动剂，激活细胞内源性抗氧化防御系统。虽然NRF2的激活通常被认为对正常细胞具有保护作用，但在肿瘤细胞中，其作用具有两面性。一方面，它可能帮助肿瘤细胞抵抗氧化应激诱导的凋亡；另一方面，它也可能通过增强解毒酶活性，影响化疗药物的疗效。因此，该化合物对NRF2的调节作用需要结合具体情境进行分析。
• ABCB1（P-糖蛋白）： ABCB1是多药耐药（MDR）的关键介导者。该化合物可能作为ABCB1的底物或抑制剂，影响其在细胞膜上的外排功能。如果它能抑制ABCB1，则有可能逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，提高化疗效果。这一点在联合用药策略中极具价值。

5. 其他潜在靶点

• MAPT（微管相关蛋白Tau）： 虽然MAPT通常与神经退行性疾病相关，但近年来发现其在某些肿瘤中也有表达。该化合物与MAPT的相互作用尚不明确，但可能影响微管稳定性，从而干扰细胞分裂。

综上所述，该化合物通过同时作用于BCL2、STAT3、TLR4、MMP2、NFE2L2、ABCB1等多个关键靶点，形成了一个复杂的调控网络，协同发挥其抗肿瘤、抗炎和抗氧化作用。这种多靶点特性是其优势所在，但也增加了机制研究的复杂性。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室研究推向临床应用，成药性评价是至关重要的一步。基于提供的参数和现有文献，对3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮的成药性进行初步评估。

1. 理化性质与类药性

根据“Lipinski五规则”，该化合物的分子量（330.29 Da）小于500，LogP（2.16）小于5，氢键供体（3个羟基）小于5，氢键受体（7个氧原子）小于10，完全符合类药分子的基本要求。TPSA为109.36 Ų，虽然略高于口服吸收良好的分子通常推荐的140 Ų上限，但仍处于可接受范围，提示其可能具有较好的口服生物利用度潜力。然而，其水溶性（0.062 mg/mL）较差，属于低溶解度药物（BCS II类或IV类），这可能是其口服吸收的主要限速步骤。因此，在制剂开发中，需要采用固体分散体、脂质体、纳米晶或环糊精包合物等技术来提高其溶解度和溶出速率。

2. 安全性评估

• hERG抑制： 该化合物对hERG钾通道无抑制活性（评估结果为“否”），这是一个积极的信号，表明其引发心脏QT间期延长和致命性心律失常（如尖端扭转型室速）的风险较低。
• Ames试验： Ames试验结果为0.6，通常该值小于2被认为无致突变性或致突变性风险较低。这表明该化合物在基因毒性方面相对安全。
• 血脑屏障（BBB）穿透： 评估为“低”穿透能力。这对于治疗肺癌（尤其是脑转移）可能是一个缺点，但对于避免中枢神经系统副作用则是一个优点。如果未来用于治疗脑部肿瘤或神经退行性疾病，则需要设计前药或采用特殊递送系统。

3. 药代动力学特征（预测与初步研究）

目前，关于该化合物的系统药代动力学研究报道较少，但可以基于其结构进行合理推测。

• 吸收： 如前所述，口服吸收可能受限于其低水溶性。作为黄酮苷元，它可能在小肠被动扩散吸收。吸收后，在肠壁和肝脏中会经历广泛的II相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致其口服生物利用度通常较低。
• 分布： 由于其适中的亲脂性，该化合物可能具有较大的分布容积，能够分布到全身各组织。低BBB穿透性限制了其在中枢神经系统的分布。
• 代谢： 主要代谢途径包括：a) 羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应；b) 甲氧基的O-去甲基化反应（由细胞色素P450酶介导）；c) 黄酮母核的氧化裂解。代谢产物可能保留部分或全部生物活性。
• 排泄： 代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

4. 成药性总结

综合来看，3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮具有较好的类药性骨架和初步的安全性特征（低hERG风险、低致突变风险）。其主要的成药性挑战在于低水溶性和可能较低的口服生物利用度。未来的研究重点应放在：1）开发有效的增溶和促吸收制剂技术；2）进行系统的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征；3）评估其代谢产物的活性；4）探索静脉给药或其他非口服给药途径的可能性。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和初步的成药性评价，3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮在多个疾病领域，特别是肿瘤治疗方面，展现出广阔的临床应用前景。

1. 抗肿瘤治疗：肺癌的潜在新药或辅助治疗剂

该化合物通过多靶点（BCL2、STAT3、MMP2、TLR4）抑制肺癌细胞增殖、诱导凋亡、抑制侵袭转移，并可能通过调节ABCB1逆转耐药，使其成为一个极具潜力的抗肺癌候选分子。未来的应用模式可能包括：
- 作为单一疗法： 对于特定分子亚型的肺癌（如STAT3高表达或BCL2依赖型），该化合物可能作为一线或二线治疗药物。
- 作为化疗增敏剂： 与顺铂、紫杉醇、吉西他滨等传统化疗药物联用，通过抑制STAT3和NF-κB等存活通路，或下调ABCB1，协同增强化疗效果，并可能降低化疗药物的剂量和毒副作用。
- 作为免疫治疗辅助剂： 通过抑制TLR4/NF-κB介导的炎症反应，重塑肿瘤免疫微环境，可能增强PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效。

2. 炎症性疾病治疗

其强大的抗炎活性（通过抑制TLR4通路）使其有潜力用于治疗慢性炎症性疾病，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、类风湿性关节炎和炎症性肠病。特别是对于肺部炎症，其局部给药（如吸入制剂）可能是一个有前景的给药途径。

3. 抗氧化与神经保护

尽管BBB穿透性低，但通过纳米载体靶向递送或设计前药，仍有可能将其用于氧化应激相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）。其激活NRF2通路的能力，对于保护神经元免受氧化损伤具有重要意义。

4. 未来研究方向

为了推动该化合物的临床转化，未来的研究应聚焦于以下几个方面：
- 深入的机制研究： 利用CRISPR-Cas9基因编辑、蛋白质组学和代谢组学等技术，更全面地揭示其作用网络，特别是其在体内的直接靶点蛋白。
- 构效关系（SAR）研究： 合成一系列结构类似物，系统研究羟基和甲氧基的位置、数量对活性和成药性的影响，以期获得活性更强、药代性质更优的衍生物。
- 体内药效学研究： 建立多种肺癌（包括原位瘤、转移瘤和耐药瘤）的动物模型，系统评价其单用和联合用药的体内抗肿瘤疗效和毒性。
- 制剂开发： 重点开发提高其口服生物利用度的制剂，如磷脂复合物、自微乳化给药系统（SMEDDS）或聚合物纳米粒。同时，探索肺部吸入制剂的可行性。
- 安全性评价： 进行长期毒性、生殖毒性和免疫毒性等全面的临床前安全性评价。

结语

3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮作为一种结构独特的天然多甲氧基黄酮，凭借其丰富的植物来源和显著的药理活性，已成为天然产物研究领域的一颗新星。本文系统综述了其化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、分子机制及成药性评价。现有研究充分表明，该化合物通过作用于BCL2、STAT3、TLR4、MMP2、NFE2L2等多个关键靶点，在抗肺癌、抗炎和抗氧化方面展现出强大的潜力，其多靶点的作用模式符合现代药物发现的发展趋势。

尽管其低水溶性和潜在的低口服生物利用度是当前面临的主要挑战，但通过现代药剂学手段和药物化学修饰，这些问题有望得到解决。初步的安全性评价（低hERG抑制风险、低致突变风险）为其进一步开发提供了信心。未来，结合系统生物学、药物化学和纳米技术等多学科交叉研究，深入阐明其作用机制，优化其成药性，并开展严谨的体内外药效学和毒理学评价，将有望将这一天然产物推向临床，为肺癌等重大疾病的治疗提供新的、更有效的药物选择。从天然产物到创新药物，3',8-二甲氧基-4',5,7-三羟基黄酮的转化之路虽然充满挑战，但也蕴含着巨大的希望。