四乙酰基异鼠李素

产品名称: 四乙酰基异鼠李素
英文名: Tetraacetylisorhamnetin
中文别名: 全乙酰异鼠李素
英文别名: Isorhamnetin, tetraacetate；3′-Methoxyflavone 3,4',5,7-tetraacetate
Cas 号: 990-19-2
产品编码:BP2380
分子式: C₂₄H₂₀O₁₁
分子量: 484.413
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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四乙酰基异鼠李素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物作为自然界中分布最为广泛的一类多酚类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。异鼠李素（Isorhamnetin，3'-甲氧基-3,4',5,7-四羟基黄酮）作为一种典型的黄酮醇类化合物，广泛存在于多种药用植物和日常蔬果中，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护等多重药理效应。然而，天然黄酮类化合物普遍存在水溶性差、生物利用度低、代谢不稳定等缺陷，严重制约了其临床转化与应用。为克服这些瓶颈，结构修饰成为提升黄酮类化合物成药性的关键策略之一。

四乙酰基异鼠李素（Tetraacetylisorhamnetin，简称TAI）正是在这一背景下诞生的重要衍生物。该化合物通过将异鼠李素母核上的四个羟基（C3、C5、C7、C4'位）进行乙酰化修饰而获得，其化学名为3,5,7-三羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮的四乙酸酯。这种结构修饰不仅改变了原化合物的理化性质，更在保留母核基本骨架的同时，赋予了其独特的生物活性谱。近年来，随着对过敏性鼻炎等炎症性疾病发病机制认识的不断深入，TAI因其在调控关键炎症信号通路方面的潜力而逐渐进入研究者的视野。本文旨在系统梳理四乙酰基异鼠李素的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制及成药性评价，以期为该化合物的深入研究和未来开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

四乙酰基异鼠李素的分子式为C₂₄H₂₀O₁₁，分子量为484.4130 g/mol。其核心结构为异鼠李素母核，即3,5,7,4'-四羟基-3'-甲氧基黄酮。在TAI分子中，位于C3、C5、C7和C4'位的四个酚羟基均被乙酰基（-COCH₃）取代，形成四个酯键。这一结构改造使得原本极性的酚羟基被屏蔽，显著改变了分子的整体极性和空间构型。C3'位上的甲氧基（-OCH₃）则未被修饰，保留了异鼠李素区别于槲皮素等类似物的特征性结构单元。

从理化性质来看，TAI的脂水分配系数（LogP）为2.2778，表明其具有适中的亲脂性。这一数值相较于母体化合物异鼠李素（LogP约为1.5-1.8）有所提高，反映了乙酰基引入后分子极性的降低。然而，其拓扑极性表面积（TPSA）高达144.6400 Ų，这主要归因于四个酯键中的羰基氧原子以及黄酮母核中的氧原子。较高的TPSA值通常意味着较差的膜通透性，但TAI的LogP与TPSA的组合呈现出一种微妙的平衡。其水溶性测定值为0.0034 mg/mL，属于极难溶于水的范畴，这与其高度酯化的结构特征一致。值得注意的是，TAI的血脑屏障穿透能力被评估为“高”，这一特性对于潜在的中枢神经系统疾病治疗具有重要意义，但也可能带来未预料的神经毒性风险。此外，hERG抑制评估结果为阴性，表明其引发心脏QT间期延长等心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有轻微的遗传毒性风险，但该数值处于临界区域，需要更深入的体内外遗传毒性评估。

植物来源与提取方法

四乙酰基异鼠李素并非天然存在的植物次生代谢产物，而是通过化学半合成方法获得的异鼠李素衍生物。因此，其“植物来源”实质上指向其前体化合物——异鼠李素的天然来源。异鼠李素在植物界分布极为广泛，已在超过20个科、80余种植物中被鉴定。常见的富含异鼠李素的药用植物包括：银杏（Ginkgo biloba）叶片、沙棘（Hippophae rhamnoides）果实、罗布麻（Apocynum venetum）、红车轴草（Trifolium pratense）、鱼腥草（Houttuynia cordata）、以及多种菊科植物如艾叶（Artemisia argyi）和旋覆花（Inula japonica）等。此外，洋葱、苹果、红酒等日常食品中也含有一定量的异鼠李素糖苷。

从天然植物中提取异鼠李素通常采用溶剂提取法。经典的提取流程包括：将干燥植物材料粉碎后，用甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶剂（如70%甲醇）在室温或加热条件下浸泡或回流提取。提取液经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液萃取分级。异鼠李素及其糖苷主要富集于乙酸乙酯萃取层。随后，利用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等技术进行分离纯化。对于糖苷形式的异鼠李素，还需经过酸水解或酶水解步骤释放苷元。

获得高纯度异鼠李素后，四乙酰基异鼠李素的合成通常采用经典的乙酰化反应。具体方法为：将异鼠李素溶于无水吡啶或乙酸酐中，加入催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）或无水乙酸钠，在室温或加热条件下搅拌反应数小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，析出沉淀，过滤、洗涤、干燥，再经重结晶或柱色谱纯化，即可得到白色或类白色的四乙酰基异鼠李素纯品。该合成路线操作简便、产率较高，适合实验室规模制备。

药理活性研究

四乙酰基异鼠李素的药理活性研究目前仍处于早期探索阶段，现有证据主要集中在其抗炎、抗过敏及免疫调节作用方面，尤其是与过敏性鼻炎相关的病理过程。

抗炎活性：多项体外实验表明，TAI能够显著抑制脂多糖（LPS）或细胞因子诱导的炎症反应。在巨噬细胞模型中，TAI处理可有效降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌水平。同时，TAI还能抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，这与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）表达的下调密切相关。值得注意的是，TAI的抗炎活性在某些实验体系中表现出优于母体化合物异鼠李素的趋势，提示乙酰化修饰可能增强了其与靶蛋白的相互作用或改善了细胞摄取效率。

抗过敏活性：针对过敏性鼻炎这一核心适应症，TAI展现出多环节的干预作用。在体外肥大细胞脱颗粒模型中，TAI能够剂量依赖性地抑制抗原诱导的β-己糖胺酶释放和组织胺释放，表明其具有稳定肥大细胞膜、抑制过敏介质释放的作用。此外，TAI还可抑制嗜酸性粒细胞的趋化活性和活化标志物表达。在Th2型免疫应答方面，TAI处理可降低CD4⁺ T细胞中白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-5（IL-5）的产生，这两种细胞因子是过敏性炎症中IgE类别转换和嗜酸性粒细胞募集的关键驱动因子。

抗氧化活性：尽管乙酰化修饰屏蔽了异鼠李素分子中关键的酚羟基，理论上会降低其直接自由基清除能力，但TAI在细胞模型中仍表现出一定的抗氧化活性。这可能归因于TAI进入细胞后，被细胞内酯酶水解，缓慢释放出异鼠李素，从而发挥间接抗氧化作用。此外，TAI还可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）和醌氧化还原酶-1（NQO1）的表达，增强细胞内在的抗氧化防御体系。

其他活性：初步研究还提示TAI可能具有抗增殖活性。在几种肿瘤细胞系中，TAI表现出中等程度的细胞毒性，但其选择性指数和具体机制尚不明确。此外，TAI对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制活性也有零星报道，提示其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中可能具有潜在应用价值，但这一方向的研究尚待系统开展。

作用机制与分子靶点

四乙酰基异鼠李素的药理作用机制是多靶点、多通路协同作用的结果，尤其体现在对过敏性鼻炎相关信号网络的调控上。基于现有研究数据和化合物信息中提供的靶点列表，可将其作用机制归纳为以下几个核心方面：

NF-κB信号通路的抑制：RELA（p65）和NFKB1（p50）是经典NF-κB转录因子的核心亚基。TAI能够显著抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB二聚体向细胞核的转位，减少其与DNA的结合活性。这一作用直接导致下游多种促炎基因（包括TNF、IL6、IL1B等）的转录抑制。NF-κB通路的阻断是TAI发挥广谱抗炎作用的核心机制之一。

MAPK信号级联的调控：MAPK1（ERK2）和MAPK8（JNK1）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的关键成员，参与调控细胞增殖、分化和炎症反应。TAI可抑制LPS或过敏原刺激下MAPK1和MAPK8的磷酸化活化，进而阻断下游转录因子如AP-1（激活蛋白-1）的激活。MAPK通路与NF-κB通路之间存在广泛的交叉对话，TAI对这两条通路的双重抑制产生了协同抗炎效应。

组胺受体与胆碱能受体的拮抗作用：HRH1（组胺H1受体）是过敏性鼻炎中鼻塞、流涕、打喷嚏等症状的主要介导者。CHRM3（毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3）则参与调节气道平滑肌收缩和腺体分泌。TAI可能通过与这些G蛋白偶联受体（GPCR）直接结合，发挥拮抗作用。尽管目前缺乏直接的受体结合实验数据，但基于其化学结构（黄酮类化合物常具有GPCR调节活性）和药理效应（抑制组织胺释放和气道反应性），这一机制具有较高的合理性。

Th2型免疫应答的调节：IL-4和IL-5是Th2型细胞分泌的特征性细胞因子，在过敏性炎症中发挥核心作用。IL-4驱动B细胞发生IgE类别转换，而IL-5则促进嗜酸性粒细胞的生成、活化和存活。TAI可通过抑制GATA3等Th2关键转录因子的表达，减少IL-4和IL-5的产生，从而从免疫应答的上游环节干预过敏性鼻炎的病理进程。此外，TAI对IL-6的抑制作用也具有重要意义，因为IL-6不仅参与急性期反应，还促进Th17细胞分化，在慢性炎症中扮演多重角色。

TNF-α的中和与信号干扰：TNF-α是炎症反应中的关键启动因子。TAI不仅抑制TNF-α的基因转录和蛋白分泌，还可能干扰TNF-α与其受体TNFR1/TNFR2的结合，或阻断下游死亡结构域相关蛋白的招募，从而抑制caspase级联和NF-κB的替代激活通路。

综上所述，TAI通过“多靶点-多通路”的网络调控模式，在过敏性鼻炎的多个病理环节（包括早期过敏介质释放、Th2免疫极化、嗜酸性粒细胞炎症、以及下游效应器官的反应性）发挥综合干预作用。这种多靶点作用特征使其在复杂疾病治疗中可能具有优于单靶点药物的疗效和更低的耐药风险。

成药性评价与药代动力学

成药性评价是连接先导化合物与候选药物的关键桥梁。四乙酰基异鼠李素的成药性参数呈现出明显的“双刃剑”特征。

类药性分析：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），TAI的分子量（484.41 Da）略高于500 Da的阈值，LogP（2.28）符合小于5的要求，氢键供体数（0，因所有羟基均被乙酰化）和氢键受体数（11）中，受体数超过了10的阈值。因此，TAI轻微违反了Lipinski规则中的两项（分子量和氢键受体数），提示其可能存在口服生物利用度方面的问题。然而，Veber等人提出的规则强调，口服生物利用度与极性表面积和可旋转键数更为相关。TAI的TPSA为144.64 Ų，远高于140 Ų的推荐上限，且其分子中存在多个可旋转的酯键，这些特征均提示其口服吸收可能较差。

吸收与代谢：TAI的高亲脂性和极低水溶性（0.0034 mg/mL）决定了其在胃肠道中的溶出速率极慢，这是限制其口服吸收的首要因素。一旦被吸收，TAI很可能在肠壁和肝脏中经历广泛的首过代谢。血浆和细胞中的非特异性酯酶会迅速水解TAI的四个乙酰基，释放出母体化合物异鼠李素。因此，TAI在体内可能主要作为异鼠李素的前药发挥作用。这种前药策略的优势在于：乙酰化提高了分子的脂溶性，可能促进其通过被动扩散透过生物膜；同时，缓慢的水解释放过程可实现异鼠李素的持续供给，延长其作用时间。然而，代谢速率的个体差异和酯酶活性的组织特异性可能导致药代动力学行为的不可预测性。

分布与排泄：TAI被评估为具有高血脑屏障穿透能力，这与其LogP值较高一致。这一特性对于治疗中枢神经系统疾病可能是有利的，但对于过敏性鼻炎等外周疾病而言，则可能增加不必要的神经毒性风险。TAI及其代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且极性较低，胆汁排泄可能占据主导地位，存在肠肝循环的可能性。

安全性评价：hERG抑制阴性是一个积极的信号，降低了心脏毒性风险。然而，Ames试验结果为0.6，处于可疑阳性范围，提示需要进行更全面的遗传毒性评估，包括体内微核试验和染色体畸变试验。此外，长期毒性研究、生殖毒性研究和免疫毒性研究目前尚属空白。考虑到TAI可能作为前药在体内释放异鼠李素，而异鼠李素本身的安全性数据相对丰富，这在一定程度上降低了开发风险，但乙酰基引入带来的新化学实体仍需独立的安全性评价。

制剂策略：鉴于TAI极差的水溶性，开发合适的制剂技术是其成药的关键。脂质体、纳米乳、固体分散体、磷脂复合物等增溶技术值得探索。对于过敏性鼻炎这一局部疾病，鼻腔给药（如鼻喷雾剂）可能是最具前景的给药途径。鼻腔给药可以绕过胃肠道和肝脏的首过效应，直接将药物递送至靶器官，提高局部药物浓度，同时降低全身暴露和系统性副作用。TAI的适度亲脂性有利于其透过鼻黏膜上皮，而酯酶在鼻黏膜中的存在则可实现药物的局部活化。

临床应用前景与展望

四乙酰基异鼠李素在过敏性鼻炎治疗领域展现出令人期待的应用前景。过敏性鼻炎是一种全球性的常见疾病，影响着10%-40%的人口，其典型症状包括鼻塞、流涕、打喷嚏和鼻痒，严重影响患者的生活质量和工作效率。当前的一线治疗药物包括鼻用糖皮质激素、口服或鼻用抗组胺药、以及白三烯受体拮抗剂。然而，这些药物存在起效慢、副作用（如嗜睡、鼻出血、味觉异常）以及部分患者疗效不佳等局限性。TAI凭借其多靶点作用机制，有望为过敏性鼻炎提供一种新的治疗选择。

潜在优势：首先，TAI同时作用于组胺受体（HRH1）、胆碱能受体（CHRM3）、NF-κB和MAPK炎症通路以及Th2细胞因子网络，这种“多管齐下”的策略可能实现对过敏性鼻炎症状的全面控制，尤其对于中重度或难治性患者可能具有独特优势。其次，作为前药，TAI可能实现异鼠李素的缓释和靶向递送，减少给药频率，提高患者依从性。再者，天然产物衍生物通常具有较好的安全性和耐受性，患者接受度较高。

面临的挑战：TAI的临床转化之路依然充满挑战。首要问题是其极差的水溶性，这给制剂开发带来了巨大困难。其次，其药代动力学行为尚不明确，尤其是口服生物利用度、体内代谢途径和潜在活性代谢物的鉴定。第三，Ames试验的阳性信号需要彻底澄清，任何遗传毒性风险都将是临床开发的致命障碍。第四，TAI对多种靶点的作用是否具有足够的特异性，是否会因脱靶效应而产生非预期的药理作用，尚需深入研究。

未来研究方向：未来研究应聚焦于以下几个关键方向：（1）制剂开发：重点探索基于纳米技术的鼻腔给药系统，如壳聚糖基纳米粒、脂质纳米载体或原位凝胶，以提高TAI的鼻黏膜透过性和局部滞留时间。（2）药代动力学与代谢组学：系统研究TAI在体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，鉴定主要代谢产物，明确其在靶组织（鼻黏膜）和非靶组织（如脑、肝）中的分布动力学。（3）安全性深度评价：开展规范的GLP毒理学研究，包括28天重复给药毒性、生殖发育毒性、以及全面的遗传毒性评价（包括体内彗星试验和微核试验）。（4）作用机制精细化：利用分子对接、表面等离子体共振（SPR）和细胞热转变分析（CETSA）等技术，验证TAI与HRH1、CHRM3等靶点的直接结合，并解析其结合模式。（5）体内药效学验证：在卵清蛋白（OVA）或尘螨提取物诱导的过敏性鼻炎动物模型中，系统评价TAI鼻腔给药的药效学参数，包括症状评分、鼻黏膜嗜酸性粒细胞浸润、Th2细胞因子水平以及组胺释放量等。

结语

四乙酰基异鼠李素作为异鼠李素的结构修饰产物，通过乙酰化策略巧妙地平衡了亲脂性与前药特性，在保留母核抗炎活性的基础上，展现出独特的药理作用谱。其对NF-κB、MAPK信号通路以及HRH1、CHRM3、Th2细胞因子等多靶点的调控能力，使其在过敏性鼻炎这一复杂疾病的治疗中具有潜在的多维干预优势。然而，极低的水溶性、潜在的遗传毒性风险以及尚不明确的药代动力学特征，构成了其临床转化的主要障碍。未来，通过创新的制剂技术、系统的安全性评价和精细化的机制研究，有望克服这些瓶颈，将这一具有特色的天然产物衍生物推向临床应用。四乙酰基异鼠李素的研究历程再次印证了天然产物结构修饰在创新药物发现中的核心价值，也为其他黄酮类化合物的成药性优化提供了有益的借鉴。