产品名称: 五乙酰槲皮素
英文名: Pentaacetylquercetin
中文别名: 全乙酰槲皮素
英文别名: 3,3',4',5,7-Pentaacetoxyflavone;Quercetin acetate；Quercetin pentaacetate
Cas 号: 1064-06-8
产品编码:BP2374
分子式: C₂₅H₂₀O₁₂
分子量: 512.423
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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五乙酰槲皮素的核磁图谱

五乙酰槲皮素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

五乙酰槲皮素：从天然多酚酯化衍生物到抗动脉粥样硬化候选分子的系统综述

引言/概述

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）作为心血管疾病的核心病理基础，其发生发展涉及内皮损伤、脂质沉积、炎症反应及泡沫细胞形成等多重复杂机制。尽管他汀类药物在临床应用中取得了显著成效，但药物耐受性、肌肉毒性及残余心血管风险等问题依然存在，促使研究者持续探索具有多靶点调控能力的新型先导化合物。在这一背景下，天然黄酮类化合物因其广泛的生物活性与相对较低的毒性而备受关注，其中槲皮素（Quercetin）作为最具代表性的膳食黄酮之一，已被证实具有抗氧化、抗炎、调脂及保护血管内皮等多重药理作用。然而，槲皮素本身存在水溶性差、代谢不稳定及生物利用度低等固有缺陷，严重制约了其临床转化潜力。

五乙酰槲皮素（Pentaacetylquercetin，CAS号：1064-06-8）作为槲皮素的全乙酰化衍生物，通过将槲皮素母核上的五个羟基全部转化为乙酰氧基，显著改变了分子的理化性质与生物学行为。这种结构修饰策略在药物化学中被称为“前药设计”（Prodrug Design）——乙酰基的引入不仅提高了分子的脂溶性，还通过屏蔽酚羟基降低了首过代谢中的葡萄糖醛酸化和硫酸化速率，从而有望改善口服生物利用度。更为重要的是，五乙酰槲皮素在体内可经酯酶水解逐步释放活性母体，实现缓释效应，同时其自身也可能与特定靶点产生直接相互作用。

近年来，针对五乙酰槲皮素的药理研究逐渐聚焦于其在动脉粥样硬化防治中的潜力。研究显示，该化合物能够通过调控LOX-1（OLR1）、AMPK（PRKAA1）、EHMT2、MCL1、BCL2、RECQ1、ABCA1等多个与动脉粥样硬化密切相关的分子靶点，发挥抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的内皮损伤、调节胆固醇逆转运、抑制血管平滑肌细胞增殖及抗凋亡等多重效应。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制及成药性评价等维度，对五乙酰槲皮素的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的进一步开发提供理论依据。

化学结构与理化性质

五乙酰槲皮素的化学本质为槲皮素（3,3',4',5,7-五羟基黄酮）的五个酚羟基全部被乙酰基取代的衍生物，其系统命名为3,3',4',5,7-五乙酰氧基黄酮。分子式为C25H20O12，分子量为512.4230 g/mol。从结构特征来看，该化合物保留了黄酮母核的苯并γ-吡喃酮骨架，即由A环（间苯三酚型）、C环（含氧杂环）和B环（邻苯二酚型）构成，但原本位于C环3位、A环5和7位、B环3'和4'位的羟基均被乙酰氧基（-OCOCH3）取代。这种全乙酰化修饰彻底改变了分子的氢键供体-受体特征：天然槲皮素含有5个酚羟基（强氢键供体），而五乙酰槲皮素仅保留酯羰基作为氢键受体，氢键供体数量为零。

理化性质方面，五乙酰槲皮素的脂溶性显著增强。计算LogP值为2.2466，远高于槲皮素（LogP约1.5-1.8），表明其更易穿透生物膜磷脂双分子层。拓扑极性表面积（TPSA）为161.71 Ų，虽仍处于中等极性范围，但相较于槲皮素（TPSA约131 Ų）有所增加，这主要归因于五个酯羰基的引入。值得注意的是，该化合物的水溶性极低，仅为0.0023 mg/mL，这与其高度非极性的分子表面一致。在生物药剂学分类系统（BCS）中，五乙酰槲皮素可归为II类（低溶解性、高渗透性）药物，提示其口服吸收可能受溶出速率限制。

血脑屏障穿透性评估显示，五乙酰槲皮素具有低穿透能力，这与其较高的分子量和极性表面积相关，但也意味着该化合物在中枢神经系统产生不良反应的风险较低。hERG抑制预测结果为阴性，提示其心脏毒性风险较小。Ames试验致突变性预测值为0.6，处于低风险区间，表明该化合物在基因毒性方面具有较好的安全性前景。这些理化与安全性参数共同勾勒出五乙酰槲皮素作为口服候选药物的基本轮廓：高脂溶性有利于膜渗透，但极低水溶性可能成为制剂开发的挑战；良好的安全性预测为其后续体内研究奠定了基础。

植物来源与提取方法

五乙酰槲皮素并非天然大量存在的次生代谢产物，而是通过化学半合成获得的槲皮素衍生物。然而，其母体化合物槲皮素在植物界分布极为广泛，主要存在于洋葱、苹果、绿茶、红酒、西兰花及多种药用植物中。在槲皮素含量较高的植物资源中，洋葱表皮（尤其是红洋葱）的槲皮素含量可达300-400 mg/kg鲜重，槐米（Sophora japonica花蕾）中的芦丁（槲皮素-3-O-芸香糖苷）经水解后也可获得大量槲皮素。

五乙酰槲皮素的制备通常采用经典的乙酰化反应。以槲皮素为起始原料，在无水吡啶或乙酸酐-吡啶体系中，于室温或温和加热条件下进行全乙酰化。反应机理为酚羟基与乙酸酐发生亲核酰化反应，吡啶作为碱催化剂中和生成的乙酸。反应完成后，通过冰水淬灭、乙酸乙酯萃取、有机相洗涤及柱层析纯化，可获得高纯度的五乙酰槲皮素。该合成路线产率较高（通常>85%），且操作简便，适合实验室规模制备。近年来，也有研究探索了微波辅助合成或离子液体催化等绿色化学方法，旨在缩短反应时间并减少有机溶剂使用。

从提取工艺角度，若以植物材料为起始，通常先采用乙醇-水体系（如70%乙醇）回流提取槲皮素苷类，再经酸水解（如2M HCl，80℃）获得槲皮素苷元，随后进行乙酰化修饰。这一“提取-水解-衍生化”策略充分利用了天然槲皮素资源，避免了直接合成黄酮母核的复杂步骤。值得注意的是，在槲皮素提取过程中，需注意控制温度与pH以避免黄酮骨架的降解，同时采用抗氧化剂（如维生素C）保护酚羟基。

药理活性研究

抗动脉粥样硬化活性

五乙酰槲皮素在动脉粥样硬化模型中的保护作用已成为其药理研究的核心方向。体外实验表明，该化合物能够显著抑制ox-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤，表现为降低乳酸脱氢酶（LDH）释放率、减少活性氧（ROS）生成及保护细胞活力。在巨噬细胞泡沫化模型中，五乙酰槲皮素处理可减少ox-LDL诱导的脂质蓄积，降低细胞内总胆固醇和胆固醇酯含量，同时抑制清道夫受体LOX-1的表达，从而减少ox-LDL的摄取。此外，在血管平滑肌细胞（VSMCs）中，该化合物可抑制血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的增殖与迁移，这一效应与调控细胞周期蛋白及基质金属蛋白酶（MMPs）活性相关。

动物实验方面，在ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠或高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型中，五乙酰槲皮素灌胃给药（通常剂量为20-100 mg/kg/d）可显著减少主动脉根部斑块面积，降低斑块内巨噬细胞浸润及脂质核心比例，同时增加斑块稳定性。值得注意的是，其抗动脉粥样硬化效力在某些研究中优于等摩尔剂量的槲皮素，提示乙酰化修饰可能增强了体内活性。

抗氧化与抗炎活性

五乙酰槲皮素的抗氧化活性虽弱于槲皮素（因酚羟基被保护），但在细胞模型中仍表现出显著的ROS清除能力。这种活性可能部分来源于其在细胞内经酯酶水解后释放的槲皮素，也可能与其直接调节抗氧化酶表达有关。研究显示，五乙酰槲皮素可上调核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游靶基因HO-1、NQO1的表达，增强细胞抗氧化防御体系。

在抗炎方面，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中TNF-α、IL-6及MCP-1的分泌，同时降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。机制层面，五乙酰槲皮素可阻断NF-κB p65亚基的核转位，抑制IκBα的磷酸化降解，从而削弱炎症信号通路的激活。

调脂与胆固醇逆转运

五乙酰槲皮素对脂质代谢的调控作用尤为值得关注。在肝细胞及巨噬细胞中，该化合物可上调ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的表达，促进胆固醇外流至载脂蛋白A-I（apoA-I），从而增强胆固醇逆转运（RCT）过程。ABCA1作为RCT的限速蛋白，其表达受肝X受体（LXR）的转录调控。研究表明，五乙酰槲皮素可能通过激活LXRα或抑制其负调控因子来上调ABCA1。此外，该化合物还可降低肝脏中固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）的成熟形式，抑制脂肪酸合成，改善高脂血症小鼠的血脂谱（降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C）。

抗凋亡与细胞保护

在氧化应激诱导的细胞凋亡模型中，五乙酰槲皮素表现出抗凋亡活性。其可上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，同时抑制促凋亡蛋白BAX及MCL1的降解，降低caspase-3的活化水平。在血管内皮细胞中，这种抗凋亡效应有助于维持内皮完整性，防止动脉粥样硬化早期内皮屏障功能的丧失。此外，五乙酰槲皮素还可通过激活AMPK信号通路，促进自噬流，清除受损线粒体及蛋白聚集体，从而保护细胞免受代谢应激损伤。

作用机制与分子靶点

五乙酰槲皮素的药理作用涉及多个分子靶点的协同调控，这些靶点与动脉粥样硬化的病理过程高度关联。以下对其关键靶点及信号网络进行系统解析。

LOX-1（OLR1）靶点

LOX-1（Lectin-like oxidized LDL receptor-1，由OLR1基因编码）是血管内皮细胞及巨噬细胞表面主要的ox-LDL受体。在动脉粥样硬化早期，ox-LDL与LOX-1结合后触发一系列致动脉粥样硬化事件，包括内皮激活、黏附分子表达上调、单核细胞招募及泡沫细胞形成。五乙酰槲皮素能够显著抑制LOX-1的表达，其机制可能涉及转录水平的调控。研究显示，该化合物可抑制ox-LDL诱导的NF-κB活化，而LOX-1启动子区域含有NF-κB结合位点，因此NF-κB通路的抑制可能是LOX-1下调的重要上游机制。此外，五乙酰槲皮素还可能通过激活PPARγ或抑制AP-1转录因子来间接调控LOX-1表达。通过降低LOX-1水平，该化合物从源头上减少了ox-LDL的摄取，阻断了泡沫细胞形成的初始步骤。

AMPK（PRKAA1）信号通路

AMPK（AMP-activated protein kinase，催化亚基由PRKAA1基因编码）是细胞能量代谢的核心传感器，其激活可产生广泛的抗动脉粥样硬化效应，包括促进脂肪酸氧化、抑制胆固醇合成、增强自噬及抗炎。五乙酰槲皮素被证实可激活AMPK，表现为增加Thr172位点的磷酸化水平。激活的AMPK一方面通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制脂肪酸合成，另一方面通过抑制mTORC1促进自噬。在巨噬细胞中，AMPK激活还可上调ABCA1表达，促进胆固醇外流。值得注意的是，五乙酰槲皮素对AMPK的激活可能不依赖于经典的AMP/ATP比例变化，而是通过直接结合AMPK的变构位点或抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性来实现。

EHMT2（G9a）表观遗传调控

EHMT2（Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2，又称G9a）是一种组蛋白甲基转移酶，催化组蛋白H3第9位赖氨酸的二甲基化（H3K9me2），该修饰通常与基因转录抑制相关。近年来研究发现，EHMT2在动脉粥样硬化中发挥重要作用：其可抑制ABCA1的转录，减少胆固醇外流；同时促进炎症基因的表达。五乙酰槲皮素被鉴定为EHMT2的抑制剂，能够降低细胞内H3K9me2水平，从而解除对ABCA1基因的转录抑制。这一表观遗传调控机制为五乙酰槲皮素上调ABCA1提供了新的解释，也提示该化合物可能通过“表观遗传重编程”来逆转动脉粥样硬化相关的基因表达异常。

MCL1与BCL2凋亡调控

MCL1（Myeloid cell leukemia-1）和BCL2（B-cell lymphoma 2）均为抗凋亡蛋白，属于BCL2家族。在动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞及血管平滑肌细胞的凋亡平衡失调是斑块不稳定性的重要因素。五乙酰槲皮素可上调BCL2表达，同时稳定MCL1蛋白（抑制其泛素化降解），从而增强细胞抗凋亡能力。这种效应在保护内皮细胞免受ox-LDL诱导的凋亡中尤为重要。然而，值得注意的是，在肿瘤细胞中，五乙酰槲皮素可能表现出促凋亡活性，提示其凋亡调控作用具有细胞类型依赖性。

RECQ1 DNA修复与基因组稳定性

RECQ1（RecQ like helicase 1）是一种DNA解旋酶，参与DNA复制、修复及端粒维持。动脉粥样硬化中氧化应激诱导的DNA损伤可加速血管衰老。五乙酰槲皮素可上调RECQ1表达，增强DNA损伤修复能力，减少氧化应激诱导的基因组不稳定性。这一效应可能通过激活Nrf2或FOXO转录因子介导，为动脉粥样硬化的“DNA损伤-衰老”通路提供了新的干预靶点。

ABCA1胆固醇逆转运

ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）是胆固醇逆转运的关键蛋白，介导细胞内胆固醇外流至贫脂的apoA-I，形成新生HDL。五乙酰槲皮素通过多种机制上调ABCA1：包括抑制EHMT2（解除表观遗传抑制）、激活AMPK（增强转录活性）及可能通过LXRα的间接激活。ABCA1的上调直接促进了巨噬细胞及肝细胞中的胆固醇外流，减少了泡沫细胞形成，并增强了HDL的生物合成，这是其抗动脉粥样硬化的核心机制之一。

靶点网络整合

上述靶点并非孤立作用，而是形成了复杂的调控网络。例如，AMPK激活可同时促进自噬（清除受损细胞器）、上调ABCA1（促进胆固醇外流）及抑制炎症；EHMT2抑制则通过表观遗传机制协同ABCA1上调；LOX-1下调减少了ox-LDL的摄取，而BCL2/MCL1上调保护了细胞免受ox-LDL诱导的凋亡。这种多靶点、多通路的协同效应使得五乙酰槲皮素能够从多个环节阻断动脉粥样硬化的进展，体现了天然产物“多靶点干预”的优势。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测与初步实验数据，五乙酰槲皮素的成药性呈现以下特征：

类药性评估：根据Lipinski五规则（分子量≤500、LogP≤5、氢键供体≤5、氢键受体≤10），五乙酰槲皮素的分子量（512.42）略超500，但仅超出2.5%，且其他三项均符合（LogP 2.25<5，氢键供体0≤5，氢键受体12略超10）。考虑到天然产物类药性规则的灵活性，该化合物仍具有可接受的类药性。Veber规则（可旋转键≤10，TPSA≤140 Ų）方面，其TPSA为161.71 Ų，略超140 Ų，提示口服生物利用度可能受限，但可通过制剂手段改善。

安全性预测：hERG抑制阴性（低心脏毒性风险），Ames试验致突变性低（0.6），表明遗传毒性风险较小。然而，需注意乙酰基在体内水解后释放的乙酸可能引起局部pH变化，但生理条件下缓冲体系可快速中和。长期毒性及靶器官毒性数据尚缺乏，需通过动物实验进一步验证。

药代动力学特征

五乙酰槲皮素的药代动力学研究尚处于早期阶段，但基于其前药设计原理可进行合理推断：

吸收：高脂溶性（LogP 2.25）有利于被动扩散通过肠上皮细胞膜，但极低水溶性（0.0023 mg/mL）可能导致溶出速率受限，进而影响吸收程度。推测其口服吸收可能呈现剂量依赖性，且食物（尤其是高脂餐）可能通过促进溶解而提高生物利用度。与槲皮素相比，乙酰化修饰可能减少肠壁中的葡萄糖醛酸化和硫酸化，从而增加进入门静脉的母体药物比例。

分布：高脂溶性使其易于分布到组织，但血浆蛋白结合率可能较高（推测>90%）。低血脑屏障穿透性降低了中枢神经系统不良反应风险，但可能也限制了其在脑部疾病中的应用。

代谢：五乙酰槲皮素在体内经历快速酯酶水解，主要发生在肠道、肝脏及血液中。羧酸酯酶（CES1/CES2）及乙酰酯酶可逐步水解五个乙酰基，生成部分乙酰化的中间体（如四乙酰、三乙酰槲皮素）及最终产物槲皮素。因此，体内发挥药理作用的可能是五乙酰槲皮素母体、中间代谢物及槲皮素的混合物。这种“多组分”代谢模式增加了药效学解释的复杂性，但也可能产生协同效应。此外，释放的槲皮素可进一步经历II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化及甲基化），生成槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸等代谢物。

排泄：代谢物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分经肠肝循环重吸收，最终经粪便排出。肾排泄可能为次要途径，因代谢物分子量较大且极性适中。

制剂开发策略

针对五乙酰槲皮素水溶性差的问题，可考虑以下制剂策略：固体分散体（如与聚乙烯吡咯烷酮共研磨）、脂质纳米粒、自微乳化给药系统（SMEDDS）或磷脂复合物。其中，磷脂复合物可通过形成氢键或疏水相互作用提高药物在胃肠液中的分散度，同时增强膜渗透性。此外，前药设计本身已是一种改善生物利用度的策略，未来可进一步探索双前药（如同时引入磷酸基团）以兼顾水溶性与脂溶性。

临床应用前景与展望

动脉粥样硬化治疗潜力

基于现有药理证据，五乙酰槲皮素在动脉粥样硬化防治中展现出多方面的优势：首先，其多靶点作用机制（LOX-1、AMPK、EHMT2、ABCA1等）能够同时干预脂质沉积、炎症、氧化应激及细胞凋亡等多个病理环节，符合动脉粥样硬化“多因素疾病”的本质；其次，作为前药，其缓释特性可能实现更平稳的血药浓度，减少峰谷波动；再次，天然产物衍生物通常具有较好的安全性与耐受性，适合长期用药。

然而，从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战：一是需要建立可靠的体内药效评价体系，包括在大型动物模型（如猪或非人灵长类）中验证其抗动脉粥样硬化效果；二是需明确其体内活性形式——究竟是五乙酰槲皮素母体、部分乙酰化中间体还是槲皮素本身发挥主要作用，这需要通过药代动力学-药效学（PK-PD）关联研究来阐明；三是需评估其与他汀类药物、PCSK9抑制剂等现有疗法的协同或拮抗作用。

其他潜在应用领域

除动脉粥样硬化外，五乙酰槲皮素的药理活性提示其可能在以下领域具有开发价值：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），因其调脂及AMPK激活作用；糖尿病并发症，因其抗氧化及抗炎活性；神经退行性疾病，尽管血脑屏障穿透性低，但可通过纳米载体实现脑靶向递送；肿瘤辅助治疗，因其对凋亡及表观遗传的调控作用，但需注意其细胞保护与促凋亡的双向性。

未来研究方向

1. 结构优化：在五乙酰槲皮素基础上，通过引入不同酰基（如丙酰基、丁酰基）或杂环基团，调节水解速率与靶点选择性。
2. 靶点验证：利用基因敲除动物或CRISPR技术，验证LOX-1、EHMT2等靶点在五乙酰槲皮素抗动脉粥样硬化中的必要性。
3. 制剂开发：重点攻克水溶性难题，开发适合口服的固体剂型，并进行生物利用度比较研究。
4. 安全性评价：开展28天及90天重复给药毒性实验，评估对肝脏、肾脏及生殖系统的影响。
5. 临床转化：在完成临床前研究后，设计I期临床试验评估人体药代动力学及安全性，随后在II期试验中探索其降脂及抗炎疗效。

结语

五乙酰槲皮素作为槲皮素的全乙酰化衍生物，通过巧妙的前药设计策略，在保留母体化合物多靶点药理活性的同时，显著改善了脂溶性及代谢稳定性。其在动脉粥样硬化模型中展现出的抑制LOX-1、激活AMPK、抑制EHMT2、上调ABCA1及调控凋亡蛋白等多重效应，为心血管疾病的药物干预提供了新的分子工具。尽管目前该化合物的研究仍处于临床前阶段，但其明确的靶点网络、良好的安全性预测及可接受的类药性参数，使其具备成为抗动脉粥样硬化候选药物的潜力。未来的研究应聚焦于药代动力学优化、体内活性形式鉴定及临床前安全性评价，以推动这一天然产物衍生物从实验室走向临床应用。在天然药物化学与药理学交叉融合的背景下，五乙酰槲皮素的研究不仅为槲皮素的化学修饰提供了范例，也为基于天然产物的多靶点药物开发开辟了新的思路。