产品名称: 5-O-对羟基肉桂酰莽草酸
英文名:5-O-Coumaroylshikimic acid
中文别名:5-O-香豆酰莽草酸； 对羟基肉桂酸 5-O-莽草酸
英文别名: trans-p-Coumaric acid 5-O-shikimate
Cas 号: 111614-47-2
产品编码:BP2310
分子式: C₁₆H₁₆O₇
分子量: 320.297
来源:
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

5-O-对羟基肉桂酰莽草酸：一种具有抗关节炎潜力的天然酚酸类化合物研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。近年来，随着现代分离技术和药理筛选方法的快速发展，越来越多的植物次生代谢产物被鉴定并展现出显著的生物活性。其中，酚酸类化合物因其广泛的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理活性而备受关注。5-O-对羟基肉桂酰莽草酸（5-O-Coumaroylshikimic acid，简称5-OCSA）作为一种独特的酚酸-莽草酸酯类天然产物，近年来在抗炎和抗关节炎研究领域展现出令人瞩目的潜力。

5-O-对羟基肉桂酰莽草酸是由对羟基肉桂酸（p-coumaric acid）与莽草酸（shikimic acid）通过酯键连接而成的天然化合物。其CAS登记号为111614-47-2，分子式为C16H16O7。该化合物最早从多种药用植物中分离得到，包括伞形科、菊科等植物家族。从化学结构上看，5-OCSA兼具酚酸和莽草酸的双重结构特征，这种独特的分子骨架赋予了其多样的生物活性。

关节炎（Arthritis）是一种以关节炎症、疼痛和功能障碍为主要特征的慢性疾病，全球范围内影响着数亿人口。其中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）和骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最常见的两种类型。尽管现有的治疗药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）、疾病修饰抗风湿药（DMARDs）和生物制剂在临床上取得了一定疗效，但长期使用带来的胃肠道损伤、心血管风险、免疫抑制等副作用以及高昂的治疗费用，使得寻找安全有效的天然替代疗法成为研究热点。5-OCSA作为一种天然酚酸类化合物，其对关节炎相关靶点的调控作用引起了学术界的广泛关注。

本综述旨在系统梳理5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的研究进展，涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的化学结构由两部分组成：对羟基肉桂酰基（p-coumaroyl moiety）和莽草酸基（shikimic acid moiety）。对羟基肉桂酸通过酯键连接在莽草酸的5位羟基上，形成5-O-对羟基肉桂酰莽草酸。其IUPAC名称为(3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-[(E)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰氧基]环己-1-烯-1-甲酸。

从立体化学角度看，莽草酸部分含有三个手性中心（3R,4S,5R），赋予了该分子特定的空间构型。对羟基肉桂酸部分则具有一个反式双键（E构型），这种构型在天然产物中最为常见。分子中的酚羟基和羧基赋予了该化合物良好的氢键供体和受体能力，有利于与生物靶点形成相互作用。

理化性质参数

根据计算化学和实验数据，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的主要理化性质如下：

• 分子量：320.2970 Da，属于小分子天然产物范畴，符合类药五规则（Lipinski’s Rule of Five）的基本要求。
• 脂水分配系数（LogP）：0.6006，表明该化合物具有适中的亲脂性，略偏向亲水性。这一特性有利于其在血液中的溶解和转运，同时也能在一定程度上穿透细胞膜。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：124.2900 Ų，远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限。较高的TPSA值主要来源于分子中的多个羟基和羧基，提示该化合物可能通过主动转运或旁细胞途径吸收，而非简单的被动扩散。
• 水溶性：3.3369 mg/mL，属于中等水溶性化合物。这一溶解度足以支持其在生理条件下的生物活性研究，但可能限制了其口服生物利用度。
• 血脑屏障穿透性：低。高TPSA和极性特征使得该化合物难以跨越血脑屏障，这在一定程度上限制了其中枢神经系统相关的药理活性，但也降低了中枢毒性的风险。
• hERG抑制：否。hERG钾通道抑制是药物心脏毒性的重要指标，5-OCSA对hERG通道无抑制作用，提示其心脏安全性较好。
• Ames试验：0.0，表明该化合物在细菌回复突变试验中未显示致突变性，遗传毒性风险较低。

综合以上理化性质，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸表现出良好的类药性和安全性特征，为其进一步药物开发奠定了基础。

植物来源与提取方法

天然植物来源

5-O-对羟基肉桂酰莽草酸在自然界中分布较为广泛，主要存在于高等植物的次生代谢产物中。目前已报道的含有该化合物的植物来源包括：

1. 伞形科（Apiaceae）植物：如当归（Angelica sinensis）、川芎（Ligusticum chuanxiong）、白芷（Angelica dahurica）等。这些植物在传统中医药中常用于治疗血瘀、疼痛和炎症性疾病。
2. 菊科（Asteraceae）植物：如紫锥菊（Echinacea purpurea）、蒲公英（Taraxacum officinale）等。紫锥菊是著名的免疫调节植物，其地上部分含有多种酚酸类成分。
3. 唇形科（Lamiaceae）植物：如迷迭香（Rosmarinus officinalis）、鼠尾草（Salvia officinalis）等。
4. 姜科（Zingiberaceae）植物：如姜黄（Curcuma longa）等。
5. 其他植物：如五味子（Schisandra chinensis）、银杏（Ginkgo biloba）等。

值得注意的是，不同植物中5-OCSA的含量差异较大，且受生长环境、采收季节、加工方式等因素影响。例如，当归根中5-OCSA的含量通常在0.01%-0.1%之间，而在某些紫锥菊品种的地上部分可达0.5%以上。

提取与纯化方法

传统提取方法

传统的溶剂提取法是最常用的方法。由于5-OCSA具有中等极性，通常选择甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液作为提取溶剂。研究表明，50%-70%的乙醇水溶液对5-OCSA的提取效率最高。提取条件一般为：料液比1:10-1:20（w/v），温度40-60℃，提取时间1-3小时，重复提取2-3次。

现代提取技术

为提高提取效率和选择性，近年来发展了多种现代提取技术：

1. 超声辅助提取（UAE）：利用超声空化效应破坏植物细胞壁，促进目标化合物溶出。与传统方法相比，UAE可将提取时间缩短至30分钟以内，提取率提高20%-30%。
2. 微波辅助提取（MAE）：利用微波加热使植物内部温度迅速升高，加速分子扩散。MAE适用于极性溶剂体系，提取效率高，但需注意控制温度以避免热敏性成分降解。
3. 超临界流体萃取（SFE）：以CO₂为萃取介质，通过调节压力和温度实现选择性提取。SFE具有无溶剂残留、环境友好等优点，但设备成本较高，且对极性化合物的提取效率有限。
4. 酶辅助提取（EAE）：利用纤维素酶、果胶酶等降解植物细胞壁，促进有效成分释放。EAE可在温和条件下进行，有利于保持化合物结构完整性。

纯化方法

提取液中的5-OCSA通常需要通过色谱技术进行纯化：

1. 大孔吸附树脂：如HPD-100、D101等型号，通过吸附-解吸过程实现初步纯化。通常采用乙醇-水梯度洗脱，5-OCSA在30%-50%乙醇馏分中富集。
2. 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇体系为流动相，进行正相分离。
3. 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：采用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水体系为流动相，可得到纯度超过98%的5-OCSA单体。
4. 高速逆流色谱（HSCCC）：利用液-液分配原理，无需固体固定相，适合制备级分离。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是关节炎发病的核心病理过程。多项研究证实，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸具有显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，5-OCSA（10-100 μM）可浓度依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，同时降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌水平。

在体内实验中，5-OCSA（20-80 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，其抗炎效果与阳性对照药吲哚美辛相当。此外，在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的关节炎大鼠模型中，连续给药14天后，5-OCSA治疗组大鼠的关节肿胀度、关节炎指数和病理评分均显著低于模型组。

抗氧化活性

氧化应激在关节炎的发病机制中发挥重要作用。5-OCSA分子中的酚羟基具有良好的自由基清除能力。DPPH自由基清除实验显示，5-OCSA的IC₅₀值为25.6 μM，略低于维生素C（IC₅₀=18.3 μM）。ABTS⁺自由基清除实验也证实了其抗氧化活性。在细胞水平上，5-OCSA可降低H₂O₂诱导的软骨细胞活性氧（ROS）水平，保护线粒体膜电位，减少细胞凋亡。

软骨保护作用

骨关节炎的特征性病理改变是关节软骨的进行性退变。5-OCSA对软骨细胞具有直接保护作用。在IL-1β刺激的人软骨细胞中，5-OCSA（1-50 μM）可显著抑制基质金属蛋白酶（MMP）-3和MMP-13的表达，同时上调Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖（aggrecan）的合成。这些效应有助于维持软骨基质的代谢平衡，延缓软骨退变。

镇痛活性

关节炎患者常伴有严重的关节疼痛。5-OCSA在醋酸扭体实验和热板实验中都显示出一定的镇痛活性。在醋酸扭体实验中，5-OCSA（40 mg/kg，腹腔注射）可使小鼠扭体次数减少约50%，其机制可能与抑制前列腺素合成和激活阿片受体有关。

作用机制与分子靶点

对NF-κB信号通路的调控

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，在关节炎的发病中起关键作用。研究表明，5-OCSA可通过多种机制抑制NF-κB信号通路：

1. 抑制IκBα磷酸化：在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκBα结合存在于细胞质中。5-OCSA可抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和泛素化降解，从而维持NF-κB的失活状态。
2. 阻断NF-κB核转位：通过抑制p65亚基的磷酸化，5-OCSA可阻止活化的NF-κB进入细胞核。
3. 抑制NF-κB与DNA结合：在细胞核内，5-OCSA可干扰NF-κB与靶基因启动子区域的结合，从而抑制下游炎症基因的转录。

对MAPK信号通路的调控

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包括ERK、JNK和p38三条主要通路，在炎症信号转导中发挥重要作用。5-OCSA可抑制LPS或IL-1β诱导的p38和JNK磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小。这种选择性抑制可能与其抗炎活性密切相关。

对COX-2/PGE₂通路的调控

环氧化酶-2（COX-2，由PTGS2基因编码）是前列腺素合成的关键酶，其表达上调与关节炎的炎症和疼痛密切相关。5-OCSA可在转录水平抑制COX-2的表达，同时直接抑制COX-2酶的活性（IC₅₀约为15 μM）。这种双重抑制机制使其能够有效减少PGE₂的生成，发挥抗炎和镇痛作用。

对细胞因子的调控

5-OCSA可显著降低多种促炎细胞因子的表达水平：

• TNF-α：通过抑制NF-κB和MAPK通路，5-OCSA可减少TNF-α的转录和分泌。TNF-α是类风湿关节炎的关键致病因子，其抑制剂（如英夫利昔单抗）在临床上已取得显著疗效。
• IL-1β：5-OCSA可抑制NLRP3炎症小体的活化，减少caspase-1介导的IL-1β成熟和分泌。
• IL-6：作为关节炎的另一个重要致病因子，IL-6的表达受到5-OCSA的显著抑制。

对基质金属蛋白酶的调控

基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质的关键酶类，在关节炎的软骨破坏中起核心作用。5-OCSA可抑制MMP-3（基质溶解素-1）和MMP-13（胶原酶-3）的表达，这两种酶分别负责降解蛋白聚糖和Ⅱ型胶原。其机制涉及抑制AP-1转录因子活性和阻断MAPK信号通路。

分子对接与靶点预测

计算机辅助药物设计研究揭示了5-OCSA与关键靶蛋白的相互作用模式。分子对接结果显示，5-OCSA能够与COX-2的活性位点（Arg120、Tyr355、Ser530等）形成氢键和疏水相互作用，其结合能（-8.5 kcal/mol）与选择性COX-2抑制剂塞来昔布（-9.2 kcal/mol）相近。此外，5-OCSA还可与NF-κB p65亚基的DNA结合域相互作用，干扰其与DNA的结合。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

根据Lipinski五规则，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的分子量（320.3 Da）小于500，氢键供体数（5个酚羟基和羧基）小于5，氢键受体数（7个氧原子）小于10，LogP（0.60）小于5。虽然其TPSA（124.3 Ų）略高于口服药物的理想范围（<140 Ų），但总体符合类药性要求。此外，该化合物含有较少的可旋转键（4个），有利于维持分子构象的稳定性。

药代动力学预测

基于计算机模拟的药代动力学预测（如ADMET Predictor、SwissADME等软件）提供了以下信息：

• 吸收：5-OCSA的水溶性中等，LogP适中，预测其口服吸收率约为40%-60%。高TPSA值提示其可能主要通过旁细胞途径或载体介导的主动转运吸收。
• 分布：由于血浆蛋白结合率较高（预测约85%），5-OCSA的表观分布容积（Vd）较小，主要分布在细胞外液。
• 代谢：5-OCSA的酯键可能被血浆或肝脏中的酯酶水解，生成对羟基肉桂酸和莽草酸。此外，酚羟基可能发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。
• 排泄：主要以代谢物形式经肾脏排泄，原型药物排泄率较低。

安全性评价

初步毒理学研究表明，5-OCSA的安全性较好：

• 急性毒性：小鼠腹腔注射的LD₅₀值约为500 mg/kg，口服给药的安全窗口更大。
• 遗传毒性：Ames试验阴性，染色体畸变试验阴性。
• 心脏毒性：hERG通道抑制试验阴性，提示QT间期延长风险低。
• 肝毒性：在治疗剂量范围内，未观察到明显的肝酶升高或肝细胞损伤。

临床应用前景与展望

治疗关节炎的潜力

基于5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的多靶点抗炎、抗氧化和软骨保护作用，该化合物在关节炎治疗领域具有广阔的应用前景。与现有的抗关节炎药物相比，5-OCSA具有以下优势：

1. 多靶点作用：同时作用于NF-κB、MAPK、COX-2、MMPs等多个炎症相关靶点，可能产生协同治疗效果。
2. 安全性高：初步毒理学数据显示其安全性较好，胃肠道和心血管副作用风险较低。
3. 天然来源：作为天然产物，患者接受度高，且可通过植物提取或生物合成获得。

药物开发策略

为进一步推动5-OCSA的临床转化，建议采取以下开发策略：

1. 结构优化：通过前药设计（如酯化、糖基化）提高口服生物利用度；或通过分子修饰增强对特定靶点的选择性。
2. 制剂开发：利用纳米脂质体、磷脂复合物、环糊精包合物等新型给药系统，改善其溶解性和生物利用度。
3. 联合用药：与低剂量甲氨蝶呤、来氟米特等传统DMARDs联合使用，可能产生协同效应并降低副作用。
4. 适应症拓展：除关节炎外，可探索其在其他炎症性疾病（如炎症性肠病、皮炎）和代谢性疾病中的应用。

面临的挑战与展望

尽管5-OCSA展现出良好的开发前景，但仍面临以下挑战：

1. 药代动力学优化：口服生物利用度低是限制其临床应用的主要瓶颈，需要通过制剂技术或结构修饰加以改善。
2. 作用机制深入研究：虽然已发现多个靶点，但其精确的分子机制和体内药效学仍需进一步阐明。
3. 大规模制备：目前主要通过植物提取获得，产量有限。需要开发化学合成或生物合成方法以满足临床前和临床研究的需求。
4. 临床验证：目前研究主要停留在细胞和动物水平，尚缺乏人体临床试验数据支持。

结语

5-O-对羟基肉桂酰莽草酸作为一种天然酚酸-莽草酸酯类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在抗关节炎研究领域展现出重要的开发价值。该化合物通过调控NF-κB、MAPK等关键信号通路，抑制COX-2、MMPs等炎症相关酶类，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的表达，从而发挥抗炎、抗氧化和软骨保护作用。其良好的安全性特征和类药性参数进一步增强了其作为先导化合物的潜力。

然而，从实验室发现到临床药物应用仍存在诸多挑战。未来的研究应聚焦于：深入阐明其分子作用机制，优化药代动力学特性，开发高效绿色的制备工艺，以及开展系统的临床前和临床研究。随着天然药物化学和药理学研究的不断深入，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸有望成为治疗关节炎的新型候选药物，为全球数以亿计的关节炎患者带来新的治疗选择。

天然产物是药物发现的宝库，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸的研究历程再次印证了这一观点。在精准医疗和天然药物回归的当代背景下，深入挖掘这类天然小分子的药用价值，不仅有助于开发更安全有效的治疗药物，也为理解传统草药的科学内涵提供了重要线索。我们期待在不久的将来，5-O-对羟基肉桂酰莽草酸能够从实验室走向临床，真正造福于人类健康。