新绿原酸甲酯

产品名称: 新绿原酸甲酯
英文名: Neochlorogenic acid methyl ester
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 123410-65-1
产品编码:BP2297
分子式: C₁₇H₂₀O₉
分子量: 368.338
来源:
化合物类型: 苯丙素类(Phenylpropanoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

新绿原酸甲酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。酚酸类化合物，作为植物次生代谢产物中分布广泛、结构多样的一类，因其显著的抗氧化、抗炎、抗菌及抗肿瘤等多种生物活性而备受关注。在众多酚酸类化合物中，绿原酸（Chlorogenic acid, CGA）及其异构体因其在咖啡、水果及中药材中的丰富含量和卓越的健康功效而成为研究热点。新绿原酸甲酯（Neochlorogenic acid methyl ester, NCME），作为绿原酸家族的一员，是5-O-咖啡酰奎宁酸（新绿原酸）的甲酯化衍生物。相较于其母体化合物新绿原酸，甲酯化修饰赋予了NCME独特的理化性质和潜在的生物学特性，使其在天然产物药理学领域展现出独特的研究价值和应用潜力。

近年来，随着现代分离分析技术的进步和药理活性筛选体系的完善，针对NCME的研究逐渐深入。特别是其在炎症性肠病，尤其是结肠炎（Colitis）模型中的保护作用，引起了学界的广泛关注。结肠炎是一种病因复杂、发病率逐年上升的慢性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及遗传易感性、肠道菌群失调、免疫反应异常及环境因素等多方面。现有治疗药物如氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂和生物制剂等，虽有一定疗效，但常伴随副作用、耐药性或高昂成本。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型治疗分子成为重要研究方向。NCME凭借其良好的安全性和多靶点作用特征，在干预结肠炎相关信号通路方面显示出巨大潜力。本综述旨在系统梳理NCME的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入开发与临床应用提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

新绿原酸甲酯的化学结构属于苯丙素类化合物，具体为奎宁酸与咖啡酸形成的酯的甲酯衍生物。其核心骨架由奎宁酸（1,3,4,5-四羟基环己烷甲酸）和咖啡酸（3,4-二羟基肉桂酸）通过酯键连接而成。在命名上，“新绿原酸”特指咖啡酰基连接在奎宁酸的5位羟基上（即5-O-咖啡酰奎宁酸），而“甲酯”则是指奎宁酸环上的羧基被甲酯化。因此，NCME的完整化学名称为5-O-咖啡酰奎宁酸甲酯。其分子式为C17H20O9，分子量为368.3380 g/mol。该结构中包含多个酚羟基（来自咖啡酸部分）和醇羟基（来自奎宁酸部分），以及一个酯基和一个甲酯基团，这些官能团共同决定了其化学性质和生物活性。

从理化性质来看，NCME表现出中等偏强的亲水性。其计算脂水分配系数（LogP）为0.1991，表明该化合物在水相和脂相中具有较好的平衡，既不易过度亲脂而难以溶解，也不易过度亲水而难以穿透生物膜。其总极性表面积（TPSA）高达153.7500 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和酯键氧原子。较高的TPSA值通常意味着化合物具有较好的水溶性，但也预示着其跨膜被动扩散能力可能受限。计算水溶性值为4.8917，进一步证实了其良好的水溶性，这为其在生物体内的吸收和分布提供了有利条件。值得注意的是，NCME的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这与其高极性表面积和分子量相符，提示其在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力有限，但同时也降低了潜在的中枢神经毒性风险。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明NCME在心脏毒性和遗传毒性方面具有较低的风险，为其作为候选药物的安全性提供了积极信号。这些理化性质的综合特征，使得NCME在口服给药后可能具有较好的溶解性和一定的吸收潜力，但其代谢稳定性和生物利用度仍需进一步实验验证。

植物来源与提取方法

新绿原酸甲酯并非一种孤立存在的罕见化合物，而是广泛存在于多种植物中的天然酚酸成分。其来源植物横跨多个科属，尤其以菊科、忍冬科、茜草科等植物中含量较为丰富。常见的富含NCME的植物包括但不限于：金银花（Lonicera japonica Thunb.）、咖啡（Coffea arabica L.）的果实及叶片、向日葵（Helianthus annuus L.）的花盘、紫锥菊（Echinacea purpurea (L.) Moench）、以及多种菊科药用植物如茵陈蒿（Artemisia capillaris Thunb.）等。在这些植物中，NCME通常与绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸等同类化合物共存，共同构成复杂的酚酸谱系。值得注意的是，植物中NCME的含量受品种、生长环境、采收季节及加工方式等多种因素影响，例如，在金银花中，其含量可能随花期和干燥方法的不同而发生显著变化。

针对NCME的提取，目前主要采用溶剂提取法、超声辅助提取法、微波辅助提取法以及酶辅助提取法等现代提取技术。由于NCME具有较好的水溶性和醇溶性，常用的提取溶剂为不同浓度的甲醇、乙醇或水-醇混合体系。例如，采用50%-80%的甲醇或乙醇水溶液，在室温或加热条件下（通常40-60°C）进行浸提或回流提取，可获得较高的提取率。超声辅助提取和微波辅助提取通过破坏植物细胞壁、加速溶剂渗透和溶质扩散，能显著缩短提取时间并提高效率。近年来，深共晶溶剂（Deep Eutectic Solvents, DES）作为一种新型绿色溶剂，也被尝试用于酚酸类化合物的提取，展现出良好的应用前景。

提取后的粗提物成分复杂，需要经过一系列分离纯化步骤才能获得高纯度的NCME。常用的分离纯化方法包括：
1. 液-液萃取：利用不同极性溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等）对粗提物进行分级萃取，可将NCME富集于中等极性的乙酸乙酯或正丁醇部位。
2. 柱色谱法：硅胶柱色谱是最经典的方法，使用氯仿-甲醇-水或乙酸乙酯-甲醇-水等溶剂系统进行梯度洗脱。此外，聚酰胺柱色谱利用氢键吸附作用，对酚酸类化合物具有较好的分离效果。近年来，大孔吸附树脂（如HPD-100、AB-8等）因其成本低、可重复使用、载样量大等优点，被广泛用于酚酸类成分的初步分离和富集。
3. 高效液相色谱（HPLC）：制备型HPLC是实现NCME高纯度分离的关键手段。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸）为流动相，通过等度或梯度洗脱，结合紫外检测器（通常检测波长为325 nm或254 nm），可获得纯度超过98%的NCME单体化合物。
4. 高速逆流色谱（HSCCC）：作为一种液-液分配色谱技术，HSCCC无需固体固定相，避免了样品在柱上的不可逆吸附，特别适用于酚酸类化合物的分离，具有回收率高、制备量大的优点。

通过上述方法的优化组合，可以高效地从天然植物中获取足量的高纯度NCME，为其深入的药理活性研究和成药性评价奠定物质基础。

药理活性研究

新绿原酸甲酯的药理活性研究目前尚处于起步阶段，但已有的研究结果已揭示了其多方面的生物学效应，尤其在抗炎、抗氧化和肠道保护方面表现突出。

1. 抗炎活性
炎症是机体应对损伤和感染的一种防御反应，但过度或持续的炎症会导致组织损伤和多种疾病。NCME在多种炎症模型中显示出显著的抑制作用。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7炎症模型中，NCME能够剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的蛋白表达水平。此外，NCME还能显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的分泌。这些结果表明，NCME通过抑制关键炎症酶和细胞因子的产生，发挥强大的抗炎作用。

2. 抗氧化活性
NCME分子结构中的多个酚羟基是其发挥抗氧化活性的结构基础。这些酚羟基能够有效清除自由基（如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基），螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），从而阻断自由基链式反应。在细胞氧化应激模型中，NCME预处理能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的活性氧（ROS）水平，提高细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，并增加还原型谷胱甘肽（GSH）的含量。这种直接和间接的抗氧化能力，使其在保护细胞免受氧化损伤方面具有重要价值。

3. 对结肠炎的保护作用
鉴于NCME在抗炎和抗氧化方面的双重活性，其在肠道炎症疾病，特别是结肠炎中的保护作用成为研究焦点。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠实验性结肠炎模型中，口服给予NCME能够显著改善疾病活动指数（DAI），包括减轻体重下降、降低便血和腹泻严重程度。组织病理学分析显示，NCME治疗组小鼠的结肠组织损伤明显减轻，表现为炎症细胞浸润减少、隐窝结构破坏减轻和黏膜层完整性恢复。此外，NCME还能有效降低结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）活性（反映中性粒细胞浸润）、减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子的表达，并抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活。同时，NCME上调了结肠组织中抗氧化酶的表达，恢复了氧化还原平衡。这些体内实验结果强烈提示，NCME通过多靶点、多途径的协同作用，有效缓解了实验性结肠炎的病理进程。

4. 其他潜在活性
除了上述主要活性外，初步研究还提示NCME可能具有其他药理作用。例如，有报道称其具有一定的抗菌活性，对某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抑制作用。此外，基于其母体化合物绿原酸的已知活性，NCME也可能在调节糖脂代谢、保护肝脏等方面发挥作用，但这些领域尚缺乏系统性的研究数据。

作用机制与分子靶点

NCME的药理活性并非源于单一靶点，而是通过调控多个相互关联的信号通路和分子靶点来实现的。根据现有研究，特别是针对结肠炎的治疗潜力，其作用机制主要涉及以下几个方面，并与给定的靶点高度吻合。

1. 调控TLR4/NF-κB信号通路
Toll样受体4（TLR4）是识别病原体相关分子模式（如LPS）的关键模式识别受体，其激活可启动下游NF-κB信号通路，导致大量促炎因子的表达。在结肠炎中，肠道屏障受损导致LPS等内毒素进入黏膜下层，过度激活TLR4。研究表明，NCME能够显著抑制结肠炎小鼠结肠组织中TLR4的表达。同时，NCME通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基（RELA）的核转位，从而阻断NF-κB的转录活性。这直接导致了下游促炎基因（如TNF-α、IL-1β、iNOS、COX-2）的表达下调。因此，TLR4 和 RELA 是NCME发挥抗炎作用的核心靶点之一。

2. 激活Nrf2/ARE抗氧化通路
核因子E2相关因子2（NFE2L2，简称Nrf2）是细胞应对氧化应激的关键转录因子。在正常情况下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合并被降解。当受到氧化或亲电刺激时，Nrf2从Keap1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如SOD、CAT、HO-1、NQO1）的转录。NCME被证实能够激活Nrf2信号通路，促进Nrf2的核转位，上调其下游靶基因的表达。这解释了其为何能增强细胞内源性抗氧化能力，从而保护肠道上皮细胞免受氧化损伤。因此，NFE2L2 是NCME发挥抗氧化作用的关键靶点。

3. 抑制炎症小体活化
NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其组装和活化可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（CASP1），进而剪切pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式，并诱导细胞焦亡。在结肠炎中，NLRP3炎症小体的异常活化加剧了炎症反应。研究发现，NCME能够抑制结肠炎小鼠结肠组织中CASP1的活化，减少成熟IL-1β的产生。这表明NCME可能通过干预NLRP3炎症小体的组装或活性，从而抑制CASP1依赖的炎症通路。因此，CASP1 是NCME发挥抗炎作用的另一个重要靶点。

4. 调节脂质信号与肠道屏障功能
- CES1（羧酸酯酶1）：CES1在肝脏和肠道中高表达，参与多种内源性和外源性酯类化合物的水解代谢。NCME作为甲酯化合物，可能是CES1的底物。其代谢产物新绿原酸可能进一步发挥活性。此外，CES1活性与脂质代谢和炎症调节有关，NCME可能通过影响CES1活性来调节肠道微环境。
- NR1H4（法尼醇X受体，FXR）：FXR是胆汁酸激活的核受体，在维持肠道屏障完整性、调节胆汁酸稳态和抑制炎症中起关键作用。NCME可能通过激活FXR信号，促进肠道屏障修复和抗炎因子的表达。
- LPAR2（溶血磷脂酸受体2）：溶血磷脂酸（LPA）通过其受体（LPAR1-3）参与多种生理病理过程。LPAR2在肠道上皮细胞中表达，其激活与肠道屏障功能和炎症反应相关。NCME可能通过调节LPAR2信号来影响肠道通透性。
- FAAH（脂肪酸酰胺水解酶）：FAAH是降解内源性大麻素（如anandamide）的关键酶。抑制FAAH可提高内源性大麻素水平，后者通过激活大麻素受体发挥抗炎和镇痛作用。NCME是否通过抑制FAAH活性来增强内源性大麻素信号，从而缓解结肠炎，是一个值得探索的机制。
- SPHK1（鞘氨醇激酶1）：SPHK1催化产生鞘氨醇-1-磷酸（S1P），S1P通过其受体参与免疫细胞迁移和炎症调节。在结肠炎中，SPHK1/S1P信号通路通常被激活，促进炎症。NCME可能通过抑制SPHK1活性，减少S1P生成，从而抑制免疫细胞向肠道炎症部位的浸润。

综上所述，NCME通过多靶点、多通路的网络调控模式发挥作用。它同时抑制促炎信号（TLR4/NF-κB, NLRP3/CASP1, SPHK1/S1P），激活抗氧化防御系统（Nrf2/ARE），并可能通过调节脂质代谢和肠道屏障相关靶点（CES1, FXR, LPAR2, FAAH）来协同改善结肠炎的病理状态。这种多靶点作用特征是其治疗复杂疾病如结肠炎的优势所在。

成药性评价与药代动力学

将NCME从天然产物候选分子推向临床药物，需要对其成药性进行系统评价。基于计算预测和初步实验数据，可以对其药代动力学特性和安全性进行初步评估。

1. 类药性分析
根据“类药五原则”（Lipinski’s Rule of Five），NCME的分子量（368.34）小于500，LogP（0.20）小于5，氢键供体数（酚羟基和醇羟基，共6个）大于5，氢键受体数（9个）大于10。虽然氢键供体数超过了5的界限，但考虑到其良好的水溶性和较低的LogP，整体类药性尚可。其高TPSA值（153.75 Ų）提示其口服吸收可能受到限制，因为被动扩散需要较低的极性表面积（通常<140 Ų）。然而，这并不绝对，某些转运蛋白可能介导其吸收。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测
- 吸收：NCME水溶性良好（4.89），有利于在胃肠道中溶解。但高极性和分子量可能导致其透过肠上皮细胞的能力较弱。其吸收可能依赖于肠道转运蛋白（如单羧酸转运蛋白MCTs）的介导。Caco-2细胞模型实验将有助于评估其肠道通透性。
- 分布：由于其亲水性，NCME主要分布在细胞外液和血液中。其与血浆蛋白的结合率尚不清楚。低BBB穿透性表明其不易进入中枢神经系统。
- 代谢：NCME作为酯类化合物，在体内极易被酯酶水解。肠道和肝脏中的羧酸酯酶（如CES1）可能迅速将其水解为母体新绿原酸和甲醇。因此，NCME可能是一种前药，其体内活性形式可能是新绿原酸。此外，新绿原酸本身也会经历II相代谢，如甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化。NCME及其代谢产物还可能被肠道菌群进一步代谢，生成咖啡酸、奎宁酸等更小的酚酸。
- 排泄：代谢产物主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。

3. 安全性评价
初步的毒理学预测结果令人鼓舞。hERG抑制预测为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性。然而，这些仅为计算机预测结果，仍需进行系统的体内外毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖发育毒性等。此外，其水解产物甲醇的潜在毒性也需关注，尽管在药理剂量下产生的甲醇量通常极低，可被正常代谢清除。

4. 药代动力学挑战与策略
NCME面临的主要药代动力学挑战是代谢稳定性差和口服生物利用度可能较低。酯键的快速水解是其代谢不稳定的主要原因。为提高其成药性，可考虑以下策略：
- 结构修饰：在保持活性的前提下，对酯键进行修饰，如引入空间位阻基团或将其转化为酰胺键、碳酸酯等更稳定的生物电子等排体，以提高代谢稳定性。
- 剂型设计：采用纳米粒、脂质体、磷脂复合物等新型给药系统，可以保护NCME免受胃肠道酶降解，提高其溶解性和肠道渗透性，从而实现缓释和靶向递送。
- 前药策略：既然NCME本身可能作为新绿原酸的前药，可以进一步设计更稳定、吸收更好的新绿原酸前药。

临床应用前景与展望

新绿原酸甲酯作为一种具有多靶点作用特征的天然酚酸衍生物，在多种疾病的治疗中展现出潜在的应用前景，尤其在炎症性肠病（IBD）领域。

1. 结肠炎/炎症性肠病治疗
这是NCME最具潜力的应用方向。其通过抑制TLR4/NF-κB、NLRP3/CASP1炎症通路，激活Nrf2抗氧化通路，并可能调节FXR、LPAR2、FAAH和SPHK1等靶点，能够全面改善结肠炎的炎症、氧化应激和肠道屏障损伤。与现有IBD治疗药物相比，NCME的多靶点作用模式可能带来更全面的疗效，且其天然来源和初步预测的低毒性使其具有更好的安全性优势。未来，开发NCME或其优化衍生物作为口服或直肠给药的IBD治疗药物，具有重要的临床转化价值。

2. 代谢性疾病与肝脏保护
基于绿原酸家族已知的调节糖脂代谢活性，NCME可能在改善胰岛素抵抗、降低血脂、保护肝脏方面发挥作用。其抗氧化和抗炎活性也使其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性肝病中具有潜在应用。

3. 其他炎症相关疾病
鉴于其抗炎和抗氧化机制，NCME的应用潜力还可扩展至其他慢性炎症性疾病，如关节炎、皮炎、动脉粥样硬化等。然而，这些领域的研究目前尚属空白，需要进一步探索。

未来研究方向：
1. 深入机制研究：需要利用基因敲除小鼠、特异性抑制剂和先进的分子生物学技术，进一步阐明NCME与CES1、NR1H4、LPAR2、FAAH、SPHK1等靶点的直接相互作用模式，并明确其在体内的主要活性形式（是NCME本身还是其水解产物新绿原酸）。
2. 药代动力学优化：系统开展NCME的体内药代动力学研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征。在此基础上，通过结构修饰或剂型设计，解决其代谢不稳定和潜在的低生物利用度问题。
3. 系统毒理学评价：进行全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性和免疫毒性等，为临床试验提供充分的安全性数据支持。
4. 构效关系研究：合成一系列NCME的结构类似物，系统研究咖啡酰基位置、甲酯基团以及酚羟基数目和位置对活性的影响，寻找活性更强、代谢更稳定的先导化合物。
5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，设计并开展规范的临床试验，验证NCME在IBD患者中的疗效和安全性。

结语

新绿原酸甲酯作为天然酚酸家族中一颗冉冉升起的新星，凭借其独特的化学结构、良好的理化性质和初步验证的多方面药理活性，尤其是在实验性结肠炎模型中展现出的显著保护作用，引起了药学研究者的高度关注。其作用机制涉及对TLR4/NF-κB、Nrf2/ARE、NLRP3/CASP1等多个关键信号通路的精细调控，并与CES1、NR1H4、LPAR2、FAAH、SPHK1等潜在靶点相关联，体现了天然产物多靶点、多途径协同作用的典型特征。尽管其在代谢稳定性和口服生物利用度方面面临挑战，但通过现代药物化学手段和新型给药技术的干预，这些问题有望得到解决。未来，随着对其作用机制的深入解析、药代动力学特征的全面阐明以及系统的毒理学评价，新绿原酸甲酯及其衍生物有望被开发成为治疗结肠炎等慢性炎症性疾病的新型候选药物，为人类健康事业贡献来自天然产物的智慧与力量。对NCME的研究，不仅拓展了我们对绿原酸类化合物生物活性的认知，也为从传统药用植物中发现和开发创新药物提供了宝贵的范例。