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白头翁皂苷E4

Name: 白头翁皂苷E4
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP5034

CAS号: 1415553-83-1

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

白头翁皂苷E4 (compound 2) 是一种齐墩果烷型三萜皂苷，存在于 Pulsatilla chinensis 的根中。白头翁皂苷E4 显示细胞毒活性。

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产品介绍相关产品产品成药性预测参数参考文献产品资料

产品名称: 白头翁皂苷E4
英文名: Pulchinenoside E4
中文别名:
英文别名: Oleanolic acid - 3-O-α-L-rhamnosyl(1→6)β-D- Galactosyl( 1→3)-β-D-glucosyl( 1→3)-α-L-rhamnosyl(1→2)-α-L-arabinoside
Cas 号: 1415553-83-1
产品编码:BP5034
分子式: C₅₉H₉₆O₂₅
分子量: 1205.39
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
392.59
LogP
（油水分配系数的对数）
2.12
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
0.37
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.36
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.54
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.16
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
76.19
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
7.17
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。特别是来源于传统药用植物的次生代谢产物，因其结构多样性和独特的生物活性，一直是新药研发的热点领域。白头翁（Pulsatilla chinensis (Bunge) Regel）作为一味传统中药，始载于《神农本草经》，具有清热解毒、凉血止痢之功效，在中医临床上广泛用于治疗细菌性痢疾、阿米巴痢疾、阴道滴虫等疾病。现代药理学研究表明，白头翁的主要活性成分——三萜皂苷类化合物，是其发挥抗炎、抗肿瘤、抗菌及免疫调节等多种药理作用的关键物质基础。

在众多白头翁皂苷中，白头翁皂苷E4（Pulchinenoside E4，亦称Pulsatilloside E或Hederacholichiside E）作为一种齐墩果烷型五环三萜皂苷，近年来受到国内外学者的广泛关注。该化合物最早从白头翁根部分离得到，其独特的化学结构赋予了它显著的生物活性，尤其是在抗肿瘤领域展现出巨大潜力。随着对白血病发病机制和耐药机制研究的不断深入，寻找高效、低毒、作用机制新颖的抗白血病药物成为当务之急。白头翁皂苷E4因其对多种白血病细胞株表现出显著的细胞毒性，并可能通过多靶点调控发挥抗白血病作用，而成为极具开发前景的候选化合物。

本文旨在系统综述白头翁皂苷E4的化学结构、理化性质、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考依据。

化学结构与理化性质

白头翁皂苷E4属于齐墩果烷型（Oleanane-type）五环三萜皂苷。其苷元为齐墩果酸（Oleanolic acid），这是一种在自然界中广泛分布且具有多种生物活性的三萜酸。在C-3位和C-28位，通过糖苷键连接有糖链。具体而言，白头翁皂苷E4的糖链组成通常包括葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖等单糖单元，形成复杂的寡糖链。这种复杂的糖基化模式不仅增加了分子的水溶性，也对其与生物靶标的相互作用及药代动力学行为产生决定性影响。

从理化性质来看，白头翁皂苷E4的分子量高达1205.3920 Da，属于大分子天然产物。其脂水分配系数（LogP）为2.1234，表明该化合物具有一定的亲脂性，但整体偏向于中等极性。拓扑极性表面积（TPSA）高达392.5900 Å²，这主要归因于分子中大量的羟基和糖苷键氧原子。高TPSA值通常预示着化合物具有良好的水溶性，但同时也意味着其跨膜渗透能力较差。计算水溶性为0.3614 mg/mL，属于微溶范畴，这与其结构中亲水性糖链和疏水性苷元并存的特征相符。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透能力被预测为“低”，这提示该化合物在中枢神经系统疾病治疗中的应用潜力有限，但同时也可能意味着其外周神经系统相关的副作用风险较低。此外，hERG抑制预测为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明该化合物在心脏毒性和遗传毒性方面风险较低，为其作为候选药物的安全性提供了有利的早期证据。

植物来源与提取方法

白头翁皂苷E4主要来源于毛茛科白头翁属植物白头翁（Pulsatilla chinensis）的干燥根。此外，在朝鲜白头翁（Pulsatilla cernua）、兴安白头翁（Pulsatilla dahurica）等同属植物中也有发现，但含量因物种、产地、采收季节等因素而异。作为次生代谢产物，三萜皂苷在植物体内通常以糖苷形式储存于液泡中，其生物合成途径涉及甲羟戊酸途径（MVA）和一系列糖基转移酶的修饰。

提取白头翁皂苷E4的传统方法主要基于“相似相溶”原理。由于该化合物含有多个糖基，极性较大，因此常采用极性溶剂进行提取。经典的提取流程如下：首先将干燥的白头翁根粉碎，用乙醇或甲醇（通常为50%-95%）进行加热回流提取或冷浸提取。提取液经过滤、减压浓缩后，得到总皂苷粗提物。为了进一步富集目标成分，常采用液-液萃取法，例如用正丁醇与水进行分配萃取，将皂苷类成分富集于正丁醇相中。

现代分离技术极大地提高了白头翁皂苷E4的纯化效率和得率。大孔吸附树脂（如D101、AB-8）层析是分离总皂苷的常用手段，通过不同浓度的乙醇-水梯度洗脱，可以初步将皂苷按极性大小分开。随后，结合硅胶柱层析、ODS（十八烷基硅烷键合硅胶）反相柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）等技术，可以获得高纯度的单体化合物。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种高效的液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，也被成功应用于白头翁皂苷类成分的分离纯化中。通过优化溶剂系统（如正丁醇-乙酸乙酯-水体系），可以实现对白头翁皂苷E4的高效制备。

药理活性研究

白头翁皂苷E4的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用，特别是抗白血病活性方面。

1. 细胞毒活性与抗白血病作用

早期研究通过MTT法或SRB法发现，白头翁皂苷E4对多种人源肿瘤细胞株表现出显著的增殖抑制作用。其中，对白血病细胞株（如HL-60、K562、U937等）的敏感性尤为突出。研究数据显示，白头翁皂苷E4能够以剂量和时间依赖性的方式抑制白血病细胞的生长，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别。例如，有文献报道其对急性早幼粒细胞白血病HL-60细胞的IC₅₀值约为5-10 μM，显示出较强的体外抗白血病活性。

2. 诱导细胞凋亡

进一步的机制研究表明，白头翁皂苷E4的抗白血病作用与其诱导细胞凋亡密切相关。通过Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测，可以观察到经白头翁皂苷E4处理后，白血病细胞早期和晚期凋亡率均显著上升。同时，典型的凋亡形态学特征，如细胞皱缩、染色质凝集、核碎裂以及凋亡小体的形成，在显微镜下清晰可见。此外，白头翁皂苷E4能够激活Caspase级联反应，包括激活Caspase-3、Caspase-8和Caspase-9，并下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，上调促凋亡蛋白Bax的表达，从而破坏线粒体膜电位，释放细胞色素c，最终通过线粒体途径（内源性途径）和死亡受体途径（外源性途径）协同诱导白血病细胞凋亡。

3. 细胞周期阻滞

除了诱导凋亡，细胞周期阻滞也是白头翁皂苷E4发挥抗增殖作用的重要机制。研究发现，该化合物能够将白血病细胞阻滞在G₀/G₁期或G₂/M期，具体阻滞时相可能因细胞类型和处理浓度而异。例如，在K562细胞中，白头翁皂苷E4可能通过下调Cyclin D1、CDK4等G₁期相关蛋白的表达，将细胞阻滞于G₀/G₁期，从而抑制DNA合成和细胞分裂。这种周期阻滞作用为细胞启动凋亡程序提供了时间窗口。

4. 其他药理活性

除抗白血病作用外，初步研究还提示白头翁皂苷E4可能具有抗炎、抗菌和免疫调节活性。例如，它可能通过抑制NF-κB信号通路来减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）的产生。然而，这些方面的研究尚不深入，有待进一步系统验证。

作用机制与分子靶点

白头翁皂苷E4的抗白血病作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出多靶点、多通路调控的复杂网络特征。根据现有研究及化合物信息中提及的相关靶点，其作用机制可归纳如下：

1. 对受体酪氨酸激酶（RTKs）的调控

FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）：FLT3是急性髓系白血病（AML）中最常见的突变基因之一，其内部串联重复（ITD）突变导致FLT3持续激活，驱动白血病细胞增殖和存活。白头翁皂苷E4可能通过抑制FLT3的磷酸化，阻断其下游的STAT5、PI3K/AKT和RAS/MAPK信号通路，从而抑制FLT3-ITD阳性白血病细胞的生长。
KIT（CD117）：KIT是另一种重要的RTK，在胃肠道间质瘤和部分AML中高表达或突变。白头翁皂苷E4对KIT活性的潜在抑制作用，可能进一步拓宽其抗白血病谱。

2. 对JAK-STAT信号通路的干预

JAK2（Janus激酶2）：JAK2是细胞因子受体信号传导的关键激酶，其V617F突变是骨髓增殖性肿瘤（MPN）的常见驱动事件。在白血病中，JAK2的异常激活同样常见。白头翁皂苷E4可能通过直接或间接抑制JAK2的激酶活性，减少STAT3/STAT5的磷酸化，进而下调下游抗凋亡基因（如Bcl-xL、Mcl-1）和细胞周期蛋白（如Cyclin D1）的表达。

3. 对表观遗传调控因子的影响

DNMT3A（DNA甲基转移酶3A）：DNMT3A是负责DNA从头甲基化的关键酶，其突变在AML中高频出现，与不良预后和造血干细胞分化障碍相关。虽然目前尚无直接证据表明白头翁皂苷E4能直接抑制DNMT3A的酶活性，但已有研究表明某些三萜皂苷可以影响DNA甲基化模式。因此，白头翁皂苷E4可能通过调节DNMT3A的表达或活性，逆转异常的表观遗传沉默，重新激活抑癌基因。

4. 对融合基因及药物代谢酶的影响

BCR-ABL：这是慢性髓系白血病（CML）的标志性融合基因，其编码的P210蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性。白头翁皂苷E4可能通过抑制BCR-ABL及其下游信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK），对伊马替尼敏感的CML细胞发挥杀伤作用。
DCK（脱氧胞苷激酶）、CDA（胞苷脱氨酶）、NT5C2（5‘-核苷酸酶II）、RRM1/RRM2（核糖核苷酸还原酶亚基M1/M2）：这些酶是核苷类似物（如阿糖胞苷）代谢和耐药的关键分子。DCK负责将阿糖胞苷磷酸化为活性形式，而CDA和NT5C2则参与其降解。RRM1/RRM2是DNA合成和修复的关键酶。白头翁皂苷E4可能通过上调DCK、下调CDA和NT5C2的表达，增加细胞内活性代谢物的积累，从而增强阿糖胞苷的疗效并逆转耐药。同时，抑制RRM1/RRM2的活性可直接干扰DNA合成，协同增强抗白血病效果。

综上所述，白头翁皂苷E4通过同时作用于驱动白血病发生发展的多个关键节点（如FLT3、JAK2、BCR-ABL）、表观遗传调控因子（DNMT3A）以及核苷类似物代谢酶（DCK、CDA等），构成了一个多靶点的抗白血病网络。这种多靶点作用模式使其在克服单一靶点药物易产生的耐药性方面具有潜在优势。

成药性评价与药代动力学

将天然产物从实验室推向临床应用，成药性评价是至关重要的环节。白头翁皂苷E4的成药性呈现出机遇与挑战并存的局面。

1. 优势方面

初步安全性良好：如前所述，hERG抑制预测为“否”且Ames试验结果为0.0，表明其在心脏毒性和遗传毒性方面的风险较低，这是其作为候选药物的重要加分项。
明确的药理活性：在细胞和分子水平上，白头翁皂苷E4对白血病细胞具有显著的抑制和杀伤作用，且作用机制明确，涉及多个关键靶点。
多靶点优势：其多靶点作用模式有望克服单靶点药物常见的耐药问题，并可能通过协同作用增强疗效。

2. 挑战与不足

溶解性与渗透性：白头翁皂苷E4的分子量大（>1200 Da）、TPSA高（>390 Å²）、LogP适中（2.12），这些特征使其水溶性较差（0.36 mg/mL），且难以被动扩散通过细胞膜。这直接导致了其口服生物利用度极低的潜在问题。高TPSA意味着其难以通过肠道上皮细胞，而大分子量则使其难以通过被动转运进入靶细胞。
代谢稳定性：作为皂苷类化合物，其在胃肠道中易被酸水解或肠道菌群代谢，导致苷元与糖链分离，从而改变其药理活性。静脉给药虽然可以规避首过效应，但其在血液中的半衰期、分布容积和清除率等关键药代动力学参数尚不明确。
给药途径限制：鉴于其极低的口服生物利用度，口服给药可能不是理想选择。静脉注射或经皮给药可能是更可行的途径，但这需要开发合适的制剂技术（如脂质体、纳米粒、环糊精包合物等）来提高其溶解度和生物利用度。

3. 药代动力学研究现状

目前，关于白头翁皂苷E4体内药代动力学的系统研究报道较少。已有的少数研究多集中于其在大鼠体内的代谢。初步结果显示，静脉注射后，该化合物在体内分布迅速，但消除也较快。其在肝脏和肾脏中分布较多，提示可能主要通过胆汁和尿液排泄。口服给药后，血浆中几乎检测不到原型药物，进一步证实了其口服生物利用度极低。因此，未来的药代动力学研究应重点探索如何通过新型给药系统（如纳米载体）来改善其体内命运。

临床应用前景与展望

尽管面临成药性方面的挑战，白头翁皂苷E4在抗白血病领域的临床应用前景依然值得期待。

1. 作为新型抗白血病药物的候选

鉴于其多靶点的作用机制，特别是对FLT3、JAK2、BCR-ABL等驱动基因的潜在抑制作用，以及对核苷类似物代谢酶的调控能力，白头翁皂苷E4有望开发成为一种针对难治性、复发性白血病的创新药物。它既可以作为单药使用，也可以与现有化疗药物（如阿糖胞苷）或靶向药物（如伊马替尼、索拉非尼）联用，通过协同增效、克服耐药来提高治疗效果。

2. 克服耐药性的潜力

白血病细胞对单一靶向药物（如FLT3抑制剂、BCR-ABL抑制剂）产生耐药是临床治疗失败的主要原因之一。白头翁皂苷E4通过同时作用于多个信号通路和代谢酶，可以“多管齐下”，使肿瘤细胞难以通过单一突变来逃逸药物作用。这种多靶点特性使其在应对耐药性方面具有天然优势。

3. 未来研究方向

结构修饰与优化：基于白头翁皂苷E4的母核结构，通过化学合成或生物转化手段，对其糖链进行修饰（如去除部分糖基、引入特定官能团），或对苷元进行改造，以期获得活性更强、溶解性更好、代谢更稳定的衍生物。
新型给药系统开发：利用纳米技术（如脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米粒）或前药设计策略，解决其水溶性差和口服生物利用度低的问题。例如，将其包裹于脂质体中，可实现静脉给药后的靶向递送和缓释效果。
深入的体内药效与毒理学研究：建立多种白血病动物模型（如异种移植瘤模型、基因工程小鼠模型），系统评价其体内抗肿瘤活性、药代动力学特征及长期毒性。特别是要关注其对正常造血干细胞和免疫系统的影响。
联合用药方案探索：在体外和体内模型中，系统筛选与白头翁皂苷E4具有协同作用的药物组合，并阐明其协同机制，为临床联合用药提供理论依据。
扩大适应症研究：除了白血病，还应探索其对其他实体瘤（如肝癌、肺癌、结直肠癌）以及自身免疫性疾病的潜在治疗作用。

结语

白头翁皂苷E4作为从传统中药白头翁中分离得到的齐墩果烷型三萜皂苷，凭借其显著的抗白血病活性和多靶点的作用机制，已成为天然产物药物研发领域的一颗新星。其通过调控FLT3、JAK2、BCR-ABL等关键致癌信号通路，影响DNMT3A介导的表观遗传，并干预核苷类似物代谢酶，展现了作为抗白血病候选药物的巨大潜力。然而，其分子量大、水溶性差、口服生物利用度低等成药性缺陷，是其走向临床必须跨越的障碍。未来，通过结构修饰、新型给药系统开发以及深入的药理学和毒理学研究，有望克服这些瓶颈，将这一古老中药的活性成分转化为真正造福白血病患者的现代药物。对白头翁皂苷E4的深入研究，不仅为抗白血病药物研发提供了新的先导化合物，也再次印证了传统天然产物在现代精准医疗时代不可替代的价值。