产品名称: 紫堇沙明碱
英文名: Corysamine chloride
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 11028-77-6
产品编码:BP4998
分子式: C20H16ClNO4
分子量: 369.801
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
紫堇沙明碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
40.80
-0.09
-0.09
0.10
2.28
17.40
高
27.27
3.24
是
否
是
否
有
有
2.4
否
否
否
否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。从经典的镇痛药吗啡到抗疟药青蒿素，植物次生代谢产物以其独特的化学结构和多样的生物活性，持续为现代药物研发提供着宝贵的先导化合物。在众多具有药理活性的天然产物家族中，异喹啉类生物碱因其结构复杂性和广泛的生物活性而备受关注。紫堇沙明碱（Corysamine chloride，CAS号：11028-77-6）便是其中一种具有独特研究价值的原小檗碱类生物碱。
紫堇沙明碱最初从罂粟科植物金罂粟（Stylophorum lasiocarpum）中分离鉴定，其名称来源于其植物来源属名“Corydalis”的变体。作为一种季铵型异喹啉生物碱，紫堇沙明碱在结构上属于原小檗碱家族，与临床上广泛应用的抗菌药物小檗碱（berberine）具有相似的母核结构，但侧链取代基的不同赋予了其独特的理化性质和药理活性谱。近年来，随着对传统镇痛药物替代品需求的日益增长以及疼痛管理领域对多靶点药物的探索，紫堇沙明碱因其潜在的镇痛活性而重新进入研究者的视野。
疼痛是一种复杂的生理和病理体验，涉及外周和中枢神经系统的多重信号传导通路。传统的阿片类和非甾体抗炎药（NSAIDs）虽然疗效显著，但分别存在成瘾性、呼吸抑制、胃肠道损伤等严重不良反应。因此，寻找具有新作用机制、低毒副作用的多靶点镇痛药物成为当前药物研发的热点。紫堇沙明碱的镇痛作用靶点预测显示，其可能同时作用于瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、大麻素受体1（CNR1）、阿片受体（OPRD1、OPRM1、OPRK1）、环氧合酶（PTGS1/2）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）以及多巴胺受体D2（DRD2）等多个与疼痛调控密切相关的分子。这种多靶点作用特征使其有望成为一种新型的、具有独特作用机制的抗伤害感受剂。
本文旨在对紫堇沙明碱的研究现状进行系统综述，涵盖其化学结构特征、植物来源与提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和潜在开发提供全面的科学依据。
紫堇沙明碱的化学结构属于原小檗碱型异喹啉生物碱，其核心骨架由两个异喹啉环稠合而成，形成一个四环体系。具体而言，其结构特征在于A环和D环上具有特定的取代基模式。与典型的小檗碱相比，紫堇沙明碱在C-2和C-3位通常为亚甲二氧基取代，而在C-9和C-10位则为甲氧基取代。这种取代模式赋予了分子特定的电子分布和空间构型。作为季铵盐，紫堇沙明碱以氯化物（chloride）的形式存在，即分子中带有一个正电荷的氮原子，并与氯离子形成离子对。这种季铵结构使其具有强极性和水溶性。
从理化性质参数来看，紫堇沙明碱的分子量为334.3510 g/mol，属于小分子化合物范畴，符合类药性规则中对分子量的基本要求。其脂水分配系数（LogP）为-0.0905，表明该化合物具有极低的亲脂性，甚至略倾向于亲水性。这一特性与其季铵盐结构高度吻合，因为季铵氮原子上的永久正电荷极大地增加了分子的极性，使其在水相中具有良好的溶解性。计算得到的正辛醇-水分配系数（LogP）接近零，意味着该分子在亲水环境和亲脂环境之间具有近乎均等的分配倾向，这对其在体内的跨膜转运和分布具有重要影响。
拓扑极性表面积（TPSA）为40.8000 Ų，这一数值反映了分子中极性原子（如氧、氮）及其所连氢原子所占的表面积。通常，TPSA小于140 Ų的分子被认为具有良好的口服生物利用度，而小于60-70 Ų的分子则更容易穿透血脑屏障。紫堇沙明碱的TPSA值仅为40.8 Ų，远低于穿透血脑屏障的阈值，这与其预测的高血脑屏障穿透能力（BBB渗透性高）相一致。水溶性参数为0.1014 mg/mL（约0.3 mM），虽然数值不高，但对于一个季铵盐而言，这一溶解度在生理pH条件下足以支持其进行初步的体外和体内药理学研究。
值得注意的是，其hERG抑制预测为“否”，这是一个积极的成药性指标。hERG钾通道的抑制是导致药物心脏毒性（QT间期延长）的主要原因之一，紫堇沙明碱不抑制hERG通道，降低了其引发心律失常的风险。然而，Ames试验结果为2.4，提示该化合物可能存在一定的遗传毒性风险，这需要在后续的药物开发过程中进行严格的毒理学评估和结构优化。
紫堇沙明碱最初是从罂粟科（Papaveraceae）植物金罂粟（Stylophorum lasiocarpum）中分离得到的。金罂粟是一种多年生草本植物，主要分布于东亚地区，如中国、朝鲜半岛等地。此外，该化合物也广泛存在于同科的其他属植物中，尤其是紫堇属（Corydalis）和秃疮花属（Dicranostigma）的多种植物。例如，延胡索（Corydalis yanhusuo）、夏天无（Corydalis decumbens）以及地丁草（Corydalis bungeana）等传统中药材中均含有紫堇沙明碱。这些植物在传统医学中常被用于治疗疼痛、炎症和心血管疾病，紫堇沙明碱可能是其发挥药理作用的活性成分之一。
从植物中提取紫堇沙明碱通常采用经典的生物碱提取方法。由于紫堇沙明碱是季铵型生物碱，具有强极性，传统的有机溶剂提取法（如使用氯仿、乙醚等）效率较低。因此，通常采用以下策略：
酸性水提取法：利用季铵生物碱在酸性条件下成盐溶于水的特性，将植物粉末用稀酸（如0.5%-1%的盐酸或硫酸）水溶液浸泡或渗漉提取。提取液经过滤后，用碱液（如氨水或氢氧化钠）调节pH至碱性，使生物碱游离出来，再用有机溶剂（如氯仿、乙酸乙酯）萃取。然而，对于紫堇沙明碱这类季铵碱，即使在高pH下，其分子仍带有正电荷，难以被有机溶剂完全萃取。因此，常采用离子对萃取法，即在碱性水溶液中加入离子对试剂（如四苯硼钠、雷氏盐等），使其与季铵碱形成可溶于有机溶剂的离子对复合物，再进行萃取。
醇类溶剂提取法：使用甲醇或乙醇作为提取溶剂，利用其良好的渗透性和对生物碱盐的溶解能力。将植物材料用甲醇或乙醇回流提取，提取液浓缩后，用酸水溶解残渣，过滤除去非生物碱杂质，再按上述方法进行碱化和萃取。对于季铵碱，也可将醇提浓缩物直接上样于阳离子交换树脂柱，利用季铵碱的强碱性，使其吸附在树脂上，然后用含酸的醇溶液洗脱，从而获得纯度较高的总季铵生物碱。
现代色谱分离技术：在获得粗提物后，紫堇沙明碱的纯化通常依赖于各种色谱技术。由于季铵碱极性大，在正相硅胶色谱上易产生拖尾或不可逆吸附，因此常采用反相色谱（如C18柱）进行分离。常用的流动相为含有一定比例乙腈或甲醇的缓冲盐溶液（如磷酸盐缓冲液、甲酸铵溶液），通过调节pH和离子强度来改善峰形和分离度。此外，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型高效液相色谱（prep-HPLC）也被成功应用于紫堇沙明碱的高效分离和纯化，能够从复杂的植物提取物中快速获得高纯度的目标化合物。
紫堇沙明碱的药理活性研究目前仍处于初级阶段，但已有的研究结果，特别是基于靶点预测和初步的体内外实验，揭示了其在镇痛领域的巨大潜力。
镇痛活性：这是紫堇沙明碱最受关注的药理活性。多项靶点预测研究指出，紫堇沙明碱可能与多个疼痛相关靶点存在相互作用。在经典的疼痛模型中，如热板法、醋酸扭体法和福尔马林试验中，含有紫堇沙明碱的植物提取物（如延胡索总碱）显示出显著的镇痛效果。虽然目前缺乏纯品紫堇沙明碱的系统性镇痛剂量效应研究，但基于其结构与活性关系的推测，其镇痛作用可能涉及多个层面：既能通过作用于阿片受体（OPRM1, OPRD1, OPRK1）产生中枢性镇痛效应，又能通过抑制环氧合酶（PTGS1/2）发挥外周抗炎镇痛作用，同时还能调节瞬时受体电位通道（TRPV1, TRPA1）影响伤害性信号的传导。这种多机制协同作用是其区别于传统单靶点镇痛药的优势所在。
抗炎活性：作为原小檗碱家族的一员，紫堇沙明碱也被认为具有抗炎潜力。其预测靶点PTGS1和PTGS2是前列腺素合成的关键酶，是NSAIDs的主要作用靶点。通过抑制这些酶的活性，紫堇沙明碱可能减少炎症介质前列腺素的生成，从而减轻炎症反应和炎症性疼痛。此外，其对TRPV1和TRPA1的调节也可能参与抗炎过程，因为这些通道在炎症环境中被激活，介导神经源性炎症。
神经保护与精神调节：紫堇沙明碱对多巴胺受体D2（DRD2）和5-羟色胺转运体（SLC6A4）的潜在作用，暗示其可能具有调节中枢神经系统功能的作用。DRD2是抗精神病药物和部分抗抑郁药物的重要靶点，而SLC6A4则是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶点。因此，紫堇沙明碱可能在改善疼痛伴随的焦虑、抑郁等情绪障碍方面具有潜在价值。此外，其对大麻素受体CNR1的作用也值得关注，因为大麻素系统在疼痛、情绪和食欲调节中扮演关键角色。
抗菌活性：鉴于小檗碱的强效抗菌作用，紫堇沙明碱也被测试了其抗菌活性。初步研究表明，紫堇沙明碱对某些革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有一定的抑制作用，但其抗菌谱和效力通常弱于小檗碱。这可能与其结构上的细微差异导致与细菌靶点（如DNA回旋酶）的结合能力不同有关。
紫堇沙明碱的药理作用机制是多靶点、多途径的，这从其预测的靶点列表中可见一斑。理解这些靶点如何协同作用，是揭示其镇痛和抗炎机制的关键。
阿片受体系统（OPRM1, OPRD1, OPRK1）：阿片受体是经典的镇痛靶点。紫堇沙明碱可能作为这些受体的激动剂或部分激动剂，激活Gi/o蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，进而关闭电压门控钙通道，开放钾通道，最终抑制神经递质的释放和痛觉信号的传递。与吗啡等强效阿片类药物相比，紫堇沙明碱对三种阿片受体亚型（μ、δ、κ）的亲和力和选择性尚不明确，但多亚型作用可能带来更平衡的镇痛效果，并可能降低单一激动μ受体所致的成瘾性和呼吸抑制等副作用。
瞬时受体电位通道（TRPV1, TRPA1）：TRPV1和TRPA1是表达于初级感觉神经元上的非选择性阳离子通道，是感知热、化学刺激和机械刺激的关键分子，在炎症性疼痛和神经病理性疼痛中发挥核心作用。紫堇沙明碱可能通过拮抗这些通道，阻断伤害性刺激引起的外周和中枢敏化。例如，抑制TRPV1可阻断辣椒素和热刺激引起的疼痛；抑制TRPA1则可阻断芥子油、冷刺激和多种内源性炎症介质引起的疼痛。
环氧合酶系统（PTGS1, PTGS2）：PTGS1和PTGS2催化花生四烯酸转化为前列腺素。紫堇沙明碱可能通过抑制这两种酶的活性，减少前列腺素E2等致痛和致炎因子的合成。这种机制与NSAIDs相似，但紫堇沙明碱对PTGS1和PTGS2的选择性抑制比尚不清楚。如果其对PTGS2具有选择性，则有望在发挥抗炎镇痛作用的同时，减少对胃肠道黏膜保护性前列腺素的抑制，从而降低胃肠道不良反应。
大麻素受体（CNR1）：CNR1主要分布于中枢神经系统，其激活可产生镇痛、抗焦虑和食欲刺激等效应。紫堇沙明碱对CNR1的作用可能是一种正性变构调节或直接激动作用，通过与大麻素系统协同，增强内源性大麻素的镇痛效果，同时可能减轻阿片类药物引起的耐受和依赖。
单胺能系统（SLC6A4, DRD2）：SLC6A4负责突触间隙5-羟色胺的再摄取，其抑制可增加5-羟色胺浓度，产生抗抑郁和镇痛作用。DRD2是多巴胺系统的重要受体，其调节参与奖赏、运动和认知功能。紫堇沙明碱对这两个靶点的作用，可能有助于改善慢性疼痛患者常伴有的抑郁、焦虑和快感缺失等情绪障碍，从而实现对疼痛的“身心同治”。
综上所述，紫堇沙明碱的作用机制并非单一靶点的线性激活或抑制，而是通过同时作用于阿片、大麻素、瞬时受体电位、环氧合酶和单胺能等多个系统，形成一个复杂的网络调控。这种“多靶点药物”的特征，使其在治疗复杂性疼痛（如慢性疼痛、神经病理性疼痛）方面具有潜在优势，能够同时干预疼痛的多个病理环节，并可能产生协同效应，提高疗效并降低单一靶点药物常见的副作用。
成药性评价是天然产物能否从实验室走向临床的关键环节。紫堇沙明碱的理化性质参数为其成药性提供了初步的画像。
理化性质与类药性：如前所述，紫堇沙明碱的分子量（334.35 Da）和TPSA（40.8 Ų）均符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的要求。其LogP为-0.0905，虽然偏离了传统口服药物LogP在0-3之间的最佳范围，但对于季铵盐类化合物而言，这一数值是典型的。低LogP意味着其脂溶性差，这对其口服吸收构成挑战。然而，其高水溶性（0.1014 mg/mL）又为其在胃肠道中的溶解提供了有利条件。因此，紫堇沙明碱的口服生物利用度可能较低，需要借助药物递送系统（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物等）来提高其跨膜吸收。
血脑屏障穿透性：预测结果显示紫堇沙明碱具有高血脑屏障穿透能力。这一特性对于中枢镇痛药而言至关重要，因为许多疼痛（尤其是慢性疼痛和神经病理性疼痛）涉及中枢敏化，药物需要进入中枢神经系统才能发挥疗效。其高BBB穿透性与其低TPSA和一定的脂溶性（LogP接近0）相符。然而，这也意味着它可能更容易进入大脑，从而增加中枢神经系统相关副作用（如镇静、头晕）的风险。
心脏毒性：hERG抑制预测为“否”，这是一个非常积极的信号，表明紫堇沙明碱在治疗浓度下不太可能引起QT间期延长和致命性心律失常，这为其安全性提供了重要保障。
遗传毒性：Ames试验结果为2.4，提示该化合物在细菌回复突变试验中显示出一定的致突变性。这是一个需要高度警惕的信号。Ames试验阳性通常意味着化合物或其代谢产物可能具有DNA损伤能力。因此，在后续开发中，必须进行更全面的遗传毒性评估（如体内微核试验、染色体畸变试验），并考虑通过结构修饰来消除或降低其遗传毒性，例如改变取代基或引入保护基团。
药代动力学特征：目前关于紫堇沙明碱在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）数据非常有限。基于其理化性质可以推测：口服吸收可能较差且个体差异大；由于是季铵盐，其在体内的分布可能主要局限于细胞外液，但因其高BBB穿透性，中枢分布可能较高；代谢可能主要通过肝脏中的细胞色素P450酶系进行，也可能发生葡萄糖醛酸结合反应；排泄可能主要通过肾脏和胆汁。详细的药代动力学研究，包括血浆蛋白结合率、半衰期、生物利用度、代谢产物鉴定等，是未来研究的重点。
紫堇沙明碱作为一种具有多靶点作用特征的天然生物碱，在疼痛管理领域展现出独特的临床应用前景，但也面临着诸多挑战。
潜在应用领域：
1. 慢性疼痛治疗：慢性疼痛（如骨关节炎、类风湿关节炎、下背痛）常涉及炎症、神经敏化和情绪障碍的复杂交互作用。紫堇沙明碱的多靶点特性——同时作用于环氧合酶、瞬时受体电位通道、阿片受体和单胺能系统——使其非常适合用于慢性疼痛的综合管理。它可能提供一种平衡的镇痛效果，同时改善患者的情绪状态，优于单一机制的药物。
2. 神经病理性疼痛：神经病理性疼痛（如糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛）对传统NSAIDs和阿片类药物反应不佳。紫堇沙明碱对TRPV1、TRPA1和CNR1的作用，使其可能成为治疗神经病理性疼痛的候选药物，通过调节外周和中枢敏化来缓解疼痛。
3. 炎症性疼痛：通过抑制PTGS2和调节TRP通道，紫堇沙明碱有望用于急性炎症性疼痛，如牙痛、术后疼痛等，且可能比传统NSAIDs具有更低的胃肠道毒性。
4. 辅助镇痛：鉴于其对单胺能系统的作用，紫堇沙明碱可作为抗抑郁药的辅助用药，用于治疗伴有抑郁症状的慢性疼痛患者，实现身心同治。
面临的挑战与未来方向：
1. 遗传毒性问题：Ames试验阳性是紫堇沙明碱开发面临的最大障碍。未来的研究必须首先明确其遗传毒性的机制、剂量-反应关系以及在体内是否具有致癌风险。如果遗传毒性无法通过结构修饰消除，其作为全身性药物的开发将受到极大限制，可能仅能考虑局部外用制剂（如凝胶、贴剂）用于局部疼痛。
2. 口服生物利用度低：季铵盐结构导致其口服吸收差。开发高效、安全的药物递送系统（如纳米乳、脂质纳米粒、磷脂复合物）是提高其口服生物利用度的关键。此外，也可探索非口服给药途径，如经皮给药、鼻腔给药或注射给药。
3. 靶点选择性与副作用：多靶点作用既是优势也是风险。对DRD2、CNR1等中枢靶点的广泛作用可能导致镇静、头晕、认知障碍等副作用。需要深入研究其在不同靶点上的亲和力和功效，明确其治疗窗，并通过结构优化提高对镇痛相关靶点（如阿片受体、TRP通道）的选择性，降低对非靶点受体的作用。
4. 深入的药理学研究：目前的研究多基于靶点预测和初步实验。未来需要开展系统的体内外药理学研究，包括：① 在多种疼痛模型（如炎性痛、神经病理性痛、癌性痛）中验证其镇痛效果；② 利用基因敲除动物或选择性拮抗剂，明确其镇痛作用所依赖的关键靶点；③ 研究其长期给药的耐受性和依赖性潜力；④ 进行全面的毒理学评价，特别是生殖毒性和发育毒性。
5. 构效关系研究：以紫堇沙明碱为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究。通过化学修饰其A环和D环上的取代基，或改变季铵氮原子的结构，旨在获得活性更强、选择性更高、毒性更低、药代动力学性质更优的衍生物。
紫堇沙明碱作为一种源自传统药用植物的原小檗碱类生物碱，以其独特的季铵盐结构和多靶点作用特征，在镇痛药物研发领域展现出独特的价值。其预测的靶点谱涵盖了阿片、大麻素、瞬时受体电位、环氧合酶和单胺能等多个与疼痛调控密切相关的系统，暗示其可能成为一种具有中枢和外周双重作用、兼顾镇痛和情绪调节的新型抗伤害感受剂。
然而，从天然产物到临床药物是一条充满挑战的道路。紫堇沙明碱目前面临Ames试验阳性所提示的遗传毒性风险，以及季铵盐结构带来的口服生物利用度低等关键问题。这些障碍决定了其直接开发成口服全身性药物的可能性较低，但并未完全关闭其作为药物先导或局部用药的大门。
未来的研究应聚焦于：首先，彻底澄清其遗传毒性的本质和可逆性；其次，通过药物化学手段进行结构优化，以期获得安全性更高、药代性质更优的衍生物；再次，探索非口服给药途径，特别是经皮给药系统，以规避其口服吸收差的缺点。紫堇沙明碱的研究历程提醒我们，天然产物既是宝贵的药物源泉，也充满了未知的挑战。只有通过严谨的科学研究和创新的药物设计，才能充分挖掘其潜力，最终为人类健康事业做出贡献。
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