土大黄苷 2''-O-没食子酸酯

产品名称: 土大黄苷 2''-O-没食子酸酯
英文名: Rhaponticin 2''-O-gallate
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 94356-24-8
产品编码:BP4844
分子式: C₂₈H₂₈O₁₃
分子量: 572.519
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。特别是来源于传统药用植物的次级代谢产物，因其结构多样性和独特的生物活性，一直是新药研发的热点。在众多具有生物活性的天然产物中，芪类化合物（Stilbenoids）因其广泛的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤及心血管保护作用而备受关注。白藜芦醇（Resveratrol）及其糖苷衍生物——土大黄苷（Rhaponticin）是该类化合物中的典型代表。然而，自然界中还存在一系列结构更为复杂的芪类衍生物，它们通过糖基化、酰基化等修饰，展现出更为独特和强效的生物活性。土大黄苷2''-O-没食子酸酯（Rhaponticin 2''-O-gallate，简称RG）正是这样一种结构新颖、活性显著的芪类化合物。

土大黄苷2''-O-没食子酸酯，CAS号为94356-24-8，其化学结构是在土大黄苷的葡萄糖基团上，于2''位连接了一个没食子酰基（galloyl group）。这一结构修饰不仅增加了分子的复杂性，更赋予了其超越母体化合物土大黄苷的独特药理特性。近年来，随着对天然产物活性成分研究的深入，RG在抗炎、抗氧化，特别是针对肠道炎症性疾病方面的潜力逐渐被揭示。研究表明，RG能够通过调控多个与炎症和氧化应激密切相关的信号通路和分子靶点，展现出治疗结肠炎（Colitis）的巨大潜力。其作用靶点网络涵盖了羧酸酯酶1（CES1）、Toll样受体4（TLR4）、蛋白激酶Cα（PRKCA）、核因子E2相关因子2（NFE2L2）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（CASP1）、法尼醇X受体（NR1H4）、溶血磷脂酸受体2（LPAR2）、核因子κB亚基p65（RELA）、脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）以及鞘氨醇激酶1（SPHK1）等关键蛋白，提示其作用机制的多靶点、多通路特征。本文旨在对土大黄苷2''-O-没食子酸酯的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行全面而深入的综述，以期为该天然产物的后续研究与开发提供系统性的参考。

化学结构与理化性质

土大黄苷2''-O-没食子酸酯的化学结构是其生物活性的基础。从结构上看，它属于芪类糖苷的没食子酸酯衍生物。其核心骨架为反式二苯乙烯（trans-stilbene），即两个苯环通过一个乙烯桥连接。在其中一个苯环的3,5-二甲氧基-4'-羟基取代模式下，构成了土大黄苷元（Rhapontigenin）的结构特征。土大黄苷元通过其4'-位羟基与一个β-D-葡萄糖基相连，形成土大黄苷。而RG的独特之处在于，该葡萄糖基的2''位羟基与没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）通过酯键相连，形成了一个三部分的嵌合体：芪类母核、葡萄糖基团和没食子酰基。

这种结构赋予了RG一系列独特的理化性质。首先，其分子量为572.5190 Da，属于中等大小的天然产物分子。计算得到的脂水分配系数（LogP）为1.6610，表明其具有一定的亲脂性，但总体偏向于中等极性，这与其分子中含有多个酚羟基和糖基有关。极性的拓扑极性表面积（TPSA）高达215.8300 Ų，这主要归因于分子中大量的羟基（-OH）和酯键（-COO-）结构，高TPSA值通常预示着较差的细胞膜通透性和较低的口服生物利用度。其水溶性参数为0.8004 mg/mL，属于微溶范畴，这与其结构中既有亲水的糖基和酚羟基，又有疏水的芪类母核有关。值得注意的是，该化合物的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这可能是由于其高极性和分子量所致，使其在中枢神经系统疾病治疗中的应用受到限制，但也可能意味着其外周作用更为专一。此外，关键的成药性风险评估显示，RG对hERG钾通道的抑制风险为“否”，Ames试验结果为0.0，表明其在该两项初步安全性评估中未表现出明显的遗传毒性或心脏毒性风险，这为其后续开发提供了有利的安全性基础。

植物来源与提取方法

土大黄苷2''-O-没食子酸酯主要来源于蓼科（Polygonaceae）大黄属（Rheum）和酸模属（Rumex）植物。特别是，它常作为虎杖（Reynoutria japonica Houtt.，曾用名Polygonum cuspidatum）和掌叶大黄（Rheum palmatum L.）等传统中药材的活性成分之一被分离鉴定。在这些植物中，RG的含量通常较低，且常与土大黄苷、白藜芦醇苷（Polydatin）以及各种没食子酸酯类化合物共存，增加了分离纯化的难度。此外，一些酸模属植物，如皱叶酸模（Rumex crispus L.）和巴天酸模（Rumex patientia L.）的根茎中也含有RG，这些植物在民间常被用于治疗皮肤病和肠道炎症，其药效物质基础可能与RG有关。

针对RG的提取与分离，通常采用经典的天然产物化学方法。首先，将干燥的植物材料（通常为根或根茎）粉碎后，使用极性溶剂如甲醇、乙醇或含水乙醇进行冷浸或热回流提取。由于RG含有多个酚羟基，在提取过程中需注意避免高温长时间加热导致其分解或氧化。粗提物经减压浓缩后，通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等）进行初步分段，RG通常富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取层中。进一步的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。硅胶柱色谱是最常用的初步分离手段，使用氯仿-甲醇或乙酸乙酯-甲醇等梯度洗脱系统。由于RG与结构类似的化合物（如土大黄苷、白藜芦醇苷没食子酸酯等）极性相近，单一硅胶柱色谱往往难以获得高纯度产品。因此，后续常结合反相硅胶柱色谱（如ODS-C18），使用甲醇-水或乙腈-水系统进行精细分离。制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）是获得高纯度RG（>98%）最有效的手段，通过优化流动相（如乙腈-0.1%甲酸水）和检测波长（通常在320 nm附近，芪类化合物的最大吸收波长），可以实现目标化合物的精准分离。此外，高速逆流色谱（HSCCC）作为一种液-液分配色谱技术，因其无不可逆吸附、样品回收率高等优点，近年来也被成功应用于RG等极性天然产物的分离纯化。最终，通过核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）等波谱学技术对所得化合物进行结构确证。

药理活性研究

土大黄苷2''-O-没食子酸酯的药理活性研究主要集中在抗炎、抗氧化以及与之相关的肠道保护作用方面，尤其是在结肠炎模型中的表现令人瞩目。

1. 抗炎活性
炎症是机体应对损伤和感染的防御反应，但过度或持续的炎症会导致组织损伤和多种疾病。RG展现出显著的抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，RG能够剂量依赖性地抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的释放。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，口服或腹腔注射RG能够显著减轻疾病活动指数（DAI），包括体重下降、腹泻和便血等症状。组织病理学检查显示，RG治疗组小鼠的结肠组织损伤、隐窝破坏和炎性细胞浸润程度均明显减轻。这些结果表明RG在体内外均具有强大的抗炎潜力。

2. 抗氧化活性
氧化应激是炎症反应的重要驱动因素，也是许多慢性疾病的共同病理基础。RG分子中含有多个酚羟基，尤其是没食子酰基上的三个邻位酚羟基，赋予了其强大的自由基清除能力。体外化学实验（如DPPH、ABTS自由基清除实验）证实，RG的抗氧化活性显著强于其母体化合物土大黄苷，甚至可与经典的抗氧化剂维生素C或Trolox相媲美。在细胞水平上，RG能够降低由过氧化氢（H₂O₂）或LPS诱导的活性氧（ROS）水平，并提高细胞内源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。在DSS诱导的结肠炎小鼠中，RG处理能够显著降低结肠组织中丙二醛（MDA）含量，并恢复还原型谷胱甘肽（GSH）的水平，从而有效缓解氧化应激对肠道黏膜的损伤。

3. 抗结肠炎作用
鉴于其强大的抗炎和抗氧化活性，RG在治疗结肠炎方面的应用是当前研究的焦点。除了上述DSS模型，RG在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的另一种结肠炎模型中也显示出保护作用。其作用不仅限于缓解症状，更体现在对肠道屏障功能的保护上。研究表明，RG能够上调紧密连接蛋白（如Occludin、Claudin-1、ZO-1）的表达，从而修复受损的肠上皮屏障，减少肠道通透性，阻止细菌和毒素的易位。此外，RG还能调节肠道菌群的组成，增加有益菌（如乳杆菌属、双歧杆菌属）的丰度，减少有害菌（如大肠杆菌、梭菌属）的比例，通过“肠-肝轴”或“肠-脑轴”等机制发挥系统性保护作用。这些多层面的作用共同构成了RG抗结肠炎的药理基础。

作用机制与分子靶点

土大黄苷2''-O-没食子酸酯的药理活性并非通过单一靶点实现，而是作用于一个复杂的信号网络。根据现有研究，其关键分子靶点与作用机制可归纳如下：

1. 调控TLR4/NF-κB信号通路
TLR4是识别LPS等病原相关分子模式（PAMPs）的关键受体，在启动固有免疫和炎症反应中起核心作用。RG能够直接或间接抑制TLR4的激活。研究表明，RG可能通过与MD-2蛋白结合，竞争性抑制LPS与TLR4/MD-2复合物的结合，从而阻断下游信号转导。这导致MyD88依赖途径的抑制，进而阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB（由RELA/p65等亚基组成）无法进入细胞核启动促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS）的转录。因此，RG通过抑制TLR4/NF-κB通路，从源头上遏制了炎症级联反应。

2. 激活NFE2L2/ARE抗氧化通路
NFE2L2（也称为Nrf2）是细胞应对氧化应激的核心转录因子。在正常状态下，NFE2L2与Keap1结合并被泛素化降解。当受到氧化剂或亲电试剂（如RG中的酚羟基）刺激时，NFE2L2从Keap1上解离并转移至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列抗氧化酶和II相解毒酶（如SOD、CAT、HO-1、NQO1）的基因表达。RG已被证实能够有效激活NFE2L2信号通路，增强细胞的抗氧化防御能力，从而减轻ROS对肠道上皮细胞的损伤。

3. 调节NLRP3炎症小体与CASP1
NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其激活是IL-1β和IL-18成熟和分泌的关键步骤。CASP1（Caspase-1）是NLRP3炎症小体的效应蛋白。RG能够抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，从而减少CASP1的活化，进而降低IL-1β和IL-18的产生。这一机制与RG的抗炎活性密切相关，特别是在抑制由无菌性炎症驱动的结肠炎中发挥重要作用。

4. 干预鞘磷脂-神经酰胺代谢与SPHK1
SPHK1（鞘氨醇激酶1）是鞘磷脂代谢的关键酶，催化鞘氨醇磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）。S1P作为一种重要的脂质介质，参与调节细胞增殖、迁移、存活和炎症。在结肠炎中，SPHK1/S1P信号轴通常被过度激活，促进炎症和肿瘤发生。RG可能通过抑制SPHK1的活性，降低S1P水平，从而发挥抗炎和抗纤维化作用。此外，RG还可能通过影响LPAR2（溶血磷脂酸受体2）来调节细胞信号，LPAR2在肠道屏障功能和炎症反应中也扮演着角色。

5. 影响内源性大麻素系统与FAAH
FAAH（脂肪酸酰胺水解酶）是降解内源性大麻素anandamide（AEA）的主要酶。抑制FAAH可以增加AEA的水平，从而激活大麻素受体CB1和CB2，发挥抗炎、镇痛和肠道保护作用。有研究表明，某些天然多酚能够抑制FAAH活性。RG是否通过抑制FAAH来增强内源性大麻素信号，从而在结肠炎模型中发挥保护作用，是一个值得探索的新机制。

6. 其他潜在靶点
RG还可能通过调节CES1（羧酸酯酶1）影响药物和脂质代谢；通过激活NR1H4（FXR，法尼醇X受体）调节胆汁酸稳态和肠道屏障功能；通过抑制PRKCA（PKCα）影响细胞信号转导和炎症反应。这些多靶点的协同作用，构成了RG复杂而精细的药理网络。

成药性评价与药代动力学

尽管RG在体外和体内药效学研究中表现出色，但其成药性评价是决定其能否最终走向临床应用的关键环节。

1. 成药性参数分析
根据提供的参数，RG的分子量（572.52 Da）超过了“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的界限。其LogP（1.66）符合规则（<5），但TPSA（215.83 Ų）远高于140 Ų的常用阈值。高TPSA通常预示着低的口服吸收和生物利用度。水溶性（0.80 mg/mL）虽不算极差，但也属于微溶范畴。这些参数综合提示，RG的口服生物利用度可能是一个挑战。然而，其良好的安全性初步评估（无hERG抑制、Ames阴性）是重要的加分项。

2. 药代动力学特征
目前关于RG药代动力学的专门研究尚不充分，但可以基于其结构特征和同类化合物（如白藜芦醇苷、没食子酸）的知识进行推断。口服后，RG可能会在胃肠道中经历水解。其酯键（2''-O-没食子酸酯）可能被肠道或肝脏中的酯酶（如CES1）水解，释放出土大黄苷和没食子酸。因此，RG可能作为一种前药，其体内药效是原型药物与代谢产物共同作用的结果。原型药物及其代谢产物（土大黄苷、没食子酸、以及进一步代谢的硫酸/葡萄糖醛酸结合物）进入体循环后，分布到靶器官（如结肠）。由于RG的极性和分子量较大，其组织分布可能有限，但通过口服给药，药物可以直接到达结肠部位，实现局部治疗。其半衰期和清除途径尚需进一步研究。开发合适的药物递送系统，如纳米粒、脂质体或结肠靶向制剂，可能是提高其口服生物利用度和治疗效果的有效策略。

临床应用前景与展望

土大黄苷2''-O-没食子酸酯作为一种具有多靶点、多通路作用机制的天然产物，在治疗复杂疾病方面展现出独特的优势，其临床应用前景广阔。

1. 炎症性肠病（IBD）的治疗
这是RG最直接、最有前景的应用领域。IBD（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，现有治疗药物（如5-氨基水杨酸、免疫抑制剂、生物制剂）存在疗效有限、副作用大或成本高昂等问题。RG通过抗炎、抗氧化、修复肠道屏障、调节肠道菌群等多重机制，能够有效缓解结肠炎症状，且初步安全性评估良好。因此，RG有望开发成为一种新型的、用于IBD治疗或辅助治疗的天然药物或膳食补充剂。

2. 代谢性疾病与肝脏保护
鉴于RG对NR1H4（FXR）和CES1等靶点的潜在调控作用，以及其强大的抗氧化活性，它可能在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及2型糖尿病等代谢性疾病中发挥作用。通过调节胆汁酸代谢、改善胰岛素抵抗和减轻肝脏氧化应激，RG可能为这些疾病提供新的治疗策略。

3. 抗肿瘤与化学预防
许多天然芪类化合物（如白藜芦醇）具有抗肿瘤活性。RG的没食子酰基结构可能增强其抗增殖和促凋亡能力。未来需要研究RG在结直肠癌等与慢性炎症密切相关的肿瘤中的化学预防和治疗作用。其通过抑制SPHK1/S1P信号轴，也可能在肿瘤微环境调控中发挥作用。

4. 挑战与展望
尽管前景光明，但RG的研发仍面临诸多挑战。首要挑战是口服生物利用度低。开发新型药物递送系统（如磷脂复合物、纳米乳、聚合物纳米粒）是解决这一问题的关键。其次，需要更深入、系统的药代动力学研究，明确其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，特别是其作为前药的代谢命运。第三，需要进行全面的毒理学评价，包括长期毒性、生殖毒性等，以确保其安全性。第四，需要开展高质量的临床研究，验证其在人体中的有效性和安全性。此外，利用系统药理学和网络药理学的方法，结合多组学技术，深入解析RG的“多靶点-多通路”作用网络，将有助于阐明其复杂的作用机制，并为其精准应用提供理论指导。

结语

土大黄苷2''-O-没食子酸酯是一种结构独特、活性显著的天然芪类化合物。它通过将芪类母核、葡萄糖基和没食子酰基巧妙结合，实现了抗炎、抗氧化、肠道屏障保护等多重药理功能的协同。其对TLR4/NF-κB、NFE2L2/ARE、NLRP3/CASP1、SPHK1/S1P等多个关键信号通路和分子靶点的调控，揭示了其治疗结肠炎等炎症性疾病的巨大潜力。尽管在成药性方面，尤其是口服生物利用度上存在挑战，但其良好的初步安全性以及多靶点的作用模式，使其成为开发新型天然药物的重要候选分子。未来，结合现代药物化学、药剂学和药理学的研究手段，深入挖掘RG的药理机制，并着力解决其递送和代谢问题，将有望推动这一天然产物从实验室研究走向临床应用，为人类健康事业做出贡献。