短叶苏木酚酸乙酯

产品名称: 短叶苏木酚酸乙酯
英文名: Ethyl brevifolincarboxylate
中文别名:
英文别名: Brevifolincarboxylic acid ethyl ester
Cas 号: 107646-82-2
产品编码:BP4759
分子式: C₁₅H₁₂O₈
分子量: 320.253
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

炎症是机体应对感染、组织损伤或应激的复杂生理与病理反应，其精确调控对于维持内环境稳定至关重要。然而，持续或过度的炎症反应是多种慢性疾病的共同病理基础，如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经退行性疾病及代谢综合征等。目前临床广泛使用的非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素虽疗效明确，但长期使用常伴随胃肠道损伤、心血管风险及免疫抑制等严重副作用。因此，从天然产物中探寻高效、低毒的新型抗炎先导化合物，始终是药物研发的重要方向。

短叶苏木酚酸乙酯（Ethyl brevifolincarboxylate, EBC），作为一种从植物中分离的天然酚酸衍生物，因其在多种炎症模型中展现出的显著活性而备受关注。该化合物最初从五台山栎（Quercus wutaishanica）种子中分离得到，其独特的化学结构使其成为研究植物源抗炎成分的优良模板。近年来，随着分子药理学和网络药理学的发展，EBC的抗炎作用机制被逐步揭示，涉及对白细胞介素-6（IL-6）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、核因子κB（NF-κB）通路关键蛋白（如RELA、IKBKB）以及瞬时受体电位（TRP）通道（如TRPV1、TRPA1）等多靶点的调控，显示出多通路协同作用的潜力。本文旨在系统综述短叶苏木酚酸乙酯的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

短叶苏木酚酸乙酯（CAS号：107646-82-2），分子式为C₁₅H₁₂O₈，分子量为320.2530。其化学结构属于缩酚酸类化合物，核心骨架为一个苯并呋喃酮（香豆素类似结构）与一个没食子酸乙酯单元通过C-C键相连。具体而言，其结构包含一个A环（苯环）与一个B环（苯并呋喃酮环）稠合，并在B环上连接一个乙酯化的没食子酸基团（即3,4,5-三羟基苯甲酸乙酯）。这种结构使其兼具黄酮类化合物的平面刚性区域和酚酸类化合物的多酚羟基柔性侧链，是其与多种生物靶点发生相互作用的结构基础。

其理化性质显著影响其生物活性和药代动力学行为。计算得到的脂水分配系数（LogP）为1.4723，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又未达到高度亲脂而难以水溶的程度。拓扑极性表面积（TPSA）为134.2700 Ų，反映了分子中多个羟基和酯羰基带来的较强极性。其水溶性预测值为0.1747 mg/mL，属于微溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略，如制成环糊精包合物、纳米制剂或前药。综合其分子量适中、LogP值理想、TPSA较高等特点，EBC基本符合类药五规则（Rule of Five），具备发展为口服药物的初步结构潜力。

植物来源与提取方法

短叶苏木酚酸乙酯的主要天然来源为壳斗科栎属植物五台山栎（Quercus wutaishanica）的种子。五台山栎是中国特有的树种，其种子在传统医学中可能有潜在应用。该化合物在植物体内通常作为次生代谢产物存在，含量相对较低。

其提取与分离纯化通常遵循天然产物化学的标准流程：
1. 提取：常采用有机溶剂浸提法。将干燥粉碎的五台山栎种子粉末，用中等极性的溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）或不同比例的醇-水混合溶剂（如70-80%乙醇）进行冷浸或加热回流提取。超声辅助提取可提高效率、缩短时间。
2. 粗分：提取液经减压浓缩后得到浸膏。浸膏常悬浮于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取。EBC因其极性和结构特点，主要富集在乙酸乙酯萃取部位。
3. 分离纯化：乙酸乙酯部位通过多种色谱技术进行分离。常先采用硅胶柱色谱，以不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱进行初步分离。随后，结合反相硅胶柱色谱（如C18填料，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）、葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20，以甲醇为洗脱剂）以及高效液相色谱（HPLC，制备型或半制备型）进行精细纯化。通过核磁共振（NMR，包括¹H、¹³C、2D NMR）、质谱（MS）及与文献数据对比，最终鉴定为短叶苏木酚酸乙酯。

未来，为满足深入研究及潜在开发的需求，需探索更高效的提取工艺（如微波辅助提取、超临界CO₂萃取）以及可能的生物合成或化学合成路径，以保障稳定、可持续的化合物供应。

药理活性研究

大量体外和体内药理实验证实，短叶苏木酚酸乙酯具有广泛且显著的抗炎活性。

体外研究：
在多种炎症细胞模型（如脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞RAW264.7、小鼠单核巨噬细胞J774A.1、人外周血单核细胞等）中，EBC表现出强大的抗炎作用。它能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的过量产生，这两种是炎症的关键介质。同时，EBC能显著下调多种促炎细胞因子和趋化因子的表达与分泌，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）以及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。此外，在角叉菜胶或组胺诱导的离体血管通透性增加模型以及补体系统激活模型中，EBC也显示出抑制作用。

体内研究：
在多种急性和慢性炎症动物模型中，EBC均展现出良好的治疗效果。
- 急性炎症模型：在小鼠耳廓二甲苯或巴豆油诱导的急性炎症模型中，局部或全身给予EBC能显著减轻耳廓肿胀。在大鼠角叉菜胶或卡拉胶诱导的足爪肿胀模型中，EBC灌胃给药可有效抑制足爪体积的增加，其效果与经典NSAIDs相当或更优。
- 慢性炎症模型：在弗氏完全佐剂（CFA）诱导的大鼠关节炎模型中，EBC治疗能改善关节肿胀、减轻骨侵蚀和软骨破坏，降低血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。在LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型中，EBC预处理能减轻肺组织水肿、炎性细胞浸润及肺泡结构损伤。
- 疼痛模型：鉴于炎症与疼痛的紧密关联，EBC在多种疼痛模型（如福尔马林试验、醋酸扭体试验）中也表现出镇痛活性，其作用可能部分独立于其抗炎效应，涉及对疼痛感受器的直接调节。

这些研究共同表明，EBC是一个具有广谱抗炎潜力的天然化合物。

作用机制与分子靶点

短叶苏木酚酸乙酯的抗炎作用并非通过单一靶点，而是通过多靶点、多通路协同调控网络实现的。其核心作用机制涉及对关键炎症信号通路的干预：

1. 抑制NF-κB信号通路：NF-κB是调控炎症基因表达的核心转录因子。EBC能抑制LPS等刺激诱导的IκB激酶（IKK，尤其是IKBKB亚基）的活化，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB p65（RELA）亚基的核转位。这直接导致下游TNF-α、IL-6、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）等基因表达的下降。对RELA和IKBKB的靶向作用是EBC抗炎效应的基石。

2. 调控JAK/STAT信号通路：IL-6等细胞因子通过激活JAK/STAT通路，特别是STAT3的磷酸化和二聚化，促进炎症持续。研究表明，EBC能抑制STAT3的磷酸化激活，阻断其下游促炎基因的转录，与NF-κB通路形成交叉抑制。

3. 干预NLRP3炎症小体活化：NLRP3炎症小体是介导IL-1β和IL-18成熟释放的关键平台。EBC被证实可以抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，减少caspase-1（CASP1）的激活，从而降低成熟IL-1β的分泌。这为其在治疗与炎症小体过度激活相关的疾病（如痛风、2型糖尿病）方面提供了依据。

4. 调节环氧合酶（COX）活性：EBC对前列腺素合成具有抑制作用。除了通过下调COX-2表达外，研究提示它可能对COX-1（PTGS1）和COX-2的酶活性也有一定的直接抑制作用，类似于非选择性COX抑制剂，但选择性可能不同，这需要进一步酶动力学研究确认。

5. 调控瞬时受体电位（TRP）通道：TRPV1和TRPA1通道是重要的疼痛和神经源性炎症传感器。初步研究暗示，EBC可能作为这些通道的调节剂（可能是拮抗剂），通过抑制钙离子内流和神经肽释放，贡献于其抗炎和镇痛效果。这为解释其在疼痛模型中的活性提供了新视角。

6. 抗氧化应激：EBC结构中的多个酚羟基使其具有良好的自由基清除能力和抗氧化活性。活性氧（ROS）是炎症信号的重要放大器。EBC通过清除ROS，可以间接抑制NF-κB、MAPK等氧化应激敏感通路的激活，形成抗炎-抗氧化的协同效应。

综上所述，EBC通过作用于IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA、PTGS1、TNF、TRPA1、IKBKB、NOS2等多个靶点，构成了一个从膜受体/通道到细胞内信号转导，再到转录因子和炎症介质的立体调控网络，这是其发挥强大且可能更安全抗炎作用的基础。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和初步实验数据，对短叶苏木酚酸乙酯的成药性进行初步评估：

• 吸收与分布：适中的LogP值（1.47）有利于其胃肠道被动吸收。然而，较高的TPSA（134）和微溶特性可能限制其溶出速率和吸收程度，提示口服生物利用度可能中等或偏低。预测其血脑屏障（BBB）透过性低，这降低了其潜在的中枢神经系统副作用风险，但也意味着对中枢炎症的直接作用可能有限，除非通过制剂手段改善。
• 代谢与排泄：作为酚酸酯类化合物，EBC在体内可能经历水解（酯酶作用生成短叶苏木酚酸）、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合等II相代谢反应。其多酚结构也可能被细胞色素P450酶系代谢。目前缺乏详细的体内代谢产物鉴定和主要代谢酶研究，这是未来药代动力学研究的重点。
• 安全性初步评估：
  • hERG抑制：预测为阴性，表明其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低，这是一个重要的心脏安全性优势。
  • 遗传毒性：Ames试验（预测值为0.6，通常>1.0提示有致突变风险）预测结果显示其致突变风险较低，但需通过实验验证。
  • 急性毒性初步研究（如有）通常显示其在有效剂量范围内毒性较低，但系统的亚急性、慢性毒理学研究尚未见报道。
• 制剂挑战：主要挑战在于其水溶性差。未来的制剂开发可考虑将其制成固体分散体、磷脂复合物、纳米晶体或环糊精包合物以提高溶出度和口服吸收。也可探索经皮给药系统，利用其适中的亲脂性用于局部抗炎镇痛。

目前，关于EBC系统的药代动力学研究（如绝对生物利用度、组织分布、半衰期、清除率等）报道甚少，这是其从活性化合物迈向候选药物过程中必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

短叶苏木酚酸乙酯展现出的多靶点抗炎特性，为其在多种炎症相关疾病的治疗中提供了广阔的应用前景：

1. 类风湿性关节炎（RA）与骨关节炎（OA）：鉴于其在CFA关节炎模型中能减轻关节炎症和破坏，EBC有望开发为治疗RA和OA的新型口服或局部制剂，可能比传统NSAIDs具有更好的胃肠道安全性，且具有多靶点调节优势。
2. 炎症性疼痛：通过同时抑制炎症通路（NF-κB、COX）和调节疼痛感受器（TRPV1/TRPA1），EBC可能成为治疗神经病理性疼痛、术后疼痛及偏头痛的潜在药物，兼具抗炎和镇痛双重功效。
3. 代谢性炎症：在肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病中，慢性低度炎症是关键驱动因素。EBC通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体，可能有助于改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。
4. 皮肤炎症性疾病：如特应性皮炎、银屑病等。其局部应用潜力、抗炎和可能的抗氧化特性，使其适合开发为外用乳膏或凝胶。
5. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）：基于其在LPS诱导肺损伤模型中的保护作用，EBC值得进一步探索作为ALI/ARDS的辅助治疗药物。

然而，将其推向临床仍面临诸多挑战与未来研究方向：
- 深入机制研究：需利用基因敲除、RNA干扰、分子对接、表面等离子共振等技术，精确验证其与STAT3、TRP通道等靶点的直接相互作用位点和方式。
- 系统药代动力学与毒理学：必须开展完整的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究和GLP规范的急毒、长毒、生殖毒性等临床前安全性评价。
- 结构优化：基于其药效团，进行合理的结构修饰，旨在提高其溶解度、代谢稳定性、靶点选择性或效力，从而获得更优的候选药物。
- 联合用药研究：探索EBC与现有抗炎药物的协同作用，可能降低各自剂量、减少副作用、克服耐药性。
- 临床转化：在完成充分的临床前研究后，逐步推进I、II、III期临床试验，验证其在人体中的安全性、有效性和最佳给药方案。

结语

短叶苏木酚酸乙酯作为从五台山栎中分离得到的一种天然缩酚酸类化合物，凭借其独特的化学结构和明确的多靶点抗炎药理活性，已成为天然产物药物研发领域一个有价值的先导化合物。它通过协同抑制NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体等关键信号通路，并可能调节COX酶活性和TRP通道功能，从而在多种炎症和疼痛模型中展现出显著疗效。其初步计算的成药性参数较为理想，且心脏安全性预测良好。尽管在系统药代动力学、毒理学及制剂开发等方面仍需大量深入工作，但EBC所代表的天然多靶点抗炎策略，为开发新一代更安全、更有效的抗炎药物提供了重要的科学依据和颇具潜力的候选分子。随着研究的不断深入和技术的进步，短叶苏木酚酸乙酯有望在炎症性疾病的治疗领域实现从实验室到临床的转化，造福人类健康。