产品名称: 六去甲基五味子甲素
英文名: Hexademethylation Schisandrin A
中文别名:
英文别名:
Cas 号:
产品编码:BP2205
分子式: C₁₈H₂₀O₆
分子量: 332.352
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

六去甲基五味子甲素：从天然产物到多靶点药理新星的探索

1. 概述

六去甲基五味子甲素（Hexademethylation Schisandrin A）是一种基于传统中药五味子中活性木脂素成分——五味子甲素（Schisandrin A）进行结构修饰或天然代谢衍生而来的化合物。其名称直接揭示了其化学本质：即五味子甲素分子结构中的六个甲基（-CH3）被去除或取代后的产物。五味子甲素是五味子（Schisandra chinensis）中研究最广泛的木脂素之一，具有显著的保肝、抗氧化和神经保护活性。六去甲基五味子甲素作为其深度去甲基化衍生物，理论上可能具有更高的极性、改善的溶解性以及可能增强或改变的生物活性，因而近年来受到天然产物药学研究领域的关注。

尽管其具体的CAS号、完整分子式与分子量数据暂缺，但根据其命名和已知的靶点与疾病关联性，可以推断它是一类具有重要研究价值的先导化合物。现有研究数据表明，该化合物与多个关键的细胞信号通路和生物标志物相关联，包括氧化应激调控因子NFE2L2（Nrf2）、炎症因子TNF-α和IL-6，以及抗氧化酶SOD1、GPX1、HMOX1和药物代谢酶CYP3A4。这些靶点提示其在非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、神经退行性疾病、氧化应激相关疾病及药物性肝损伤等多种慢性疾病中具有潜在的治疗价值。本文将从化学、药理、成药性及前景等方面，对这一化合物进行系统性的专业科普解读。

2. 化学结构与理化性质

六去甲基五味子甲素是五味子甲素的结构类似物。五味子甲素是一种联苯环辛二烯型木脂素，其典型结构包含两个苯环和一个八元脂肪环，苯环上通常连接有多个甲氧基（-OCH3）或甲基。所谓“六去甲基”，意味着原五味子甲素分子上的六个甲基（可能来自甲氧基的去甲基化形成酚羟基，或脂肪链上甲基的去除）被氢原子取代。

这种结构改造会显著改变其理化性质：
1. 分子极性与水溶性：去除甲基，尤其是将甲氧基转化为酚羟基，会大幅增加分子的极性。这通常意味着化合物的水溶性可能增强，而脂溶性（LogP值）会相应降低。LogP（辛醇/水分配系数）是衡量化合物亲脂性的关键参数，对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）有决定性影响。
2. 氢键供体/受体能力：酚羟基的引入增加了氢键供体（HBD）和氢键受体（HBA）的数量，从而影响化合物与生物靶点的结合能力以及其透膜性。
3. 分子量与拓扑极性表面积：分子量会因去除甲基而略有减小。更重要的是，极性基团的增加会显著提高拓扑极性表面积。TPSA是预测化合物肠道吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数，TPSA值越大，通常被动跨膜扩散的能力越弱。

由于具体分子式和参数暂缺，我们可以进行合理推测：与原五味子甲素相比，六去甲基五味子甲素可能具有更低的LogP值、更高的TPSA、更多的氢键供受体。这些变化使其理化性质更偏向于“亲水性”，这可能有利于其在水性环境（如细胞质）中的分布和与极性靶点的结合，但也可能对其口服生物利用度和穿透血脑屏障的能力构成挑战。

3. 植物来源与传统应用

六去甲基五味子甲素本身可能并非植物中大量存在的原型成分，而更可能是五味子甲素在体内代谢过程中的产物，或是通过化学半合成手段获得的衍生物。因此，其根源仍需追溯至其母核化合物——五味子甲素的植物来源。

五味子甲素主要来源于传统中药五味子（Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.）的干燥成熟果实。五味子，又称北五味子，在中医理论中具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，常用于治疗久咳虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴、心悸失眠等症。其“五味俱全”（皮肉甘酸，核中辛苦，整体咸）的特性在中药学中独具特色。

现代药理学研究证实，五味子的主要活性成分正是木脂素类化合物，包括五味子甲素、乙素、丙素、五味子醇甲等。这些成分共同构成了五味子保肝作用的物质基础。在东亚地区，五味子长期被用于治疗肝炎、肝功能异常和作为抗疲劳的滋补品。五味子甲素作为其中的代表性成分，已被证明具有抗肝损伤、诱导肝药酶、抗氧化和抗炎等多种作用。

因此，六去甲基五味子甲素的研究，可以看作是在传统中药有效成分基础上，通过结构优化以寻求更优药理活性或药代动力学性质的现代研究范例，是连接传统智慧与现代药物研发的桥梁。

4. 药理活性与作用机制

六去甲基五味子甲素的药理活性预测主要基于其明确的多靶点作用特征。其关联的7个靶点（NFE2L2, TNF, IL6, SOD1, GPX1, HMOX1, CYP3A4）构成了一个协同作用的网络，共同指向抗氧化、抗炎、细胞保护的核心机制，并由此关联到多种相关疾病。

核心机制：激活Nrf2/ARE抗氧化通路

• 关键靶点：NFE2L2 (Nrf2)。这是该化合物最核心的作用靶点。Nrf2是细胞氧化应激反应的中枢调节因子。在正常情况下，Nrf2与其抑制蛋白Keap1结合，处于失活状态。当受到氧化应激或某些化合物刺激时，Nrf2与Keap1解离，转入细胞核，与抗氧化反应元件结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录。
• 下游效应靶点：SOD1、GPX1、HMOX1。这三个都是Nrf2通路的关键下游基因产物。
  • SOD1：超氧化物歧化酶，负责将超氧阴离子自由基转化为过氧化氢。
  • GPX1：谷胱甘肽过氧化物酶，利用谷胱甘肽将过氧化氢和脂质过氧化物还原为无害的水和醇。
  • HMOX1：血红素加氧酶-1，分解血红素产生胆绿素、一氧化碳和铁离子。胆绿素及其还原产物胆红素是强效的内源性抗氧化剂。
• 作用解释：六去甲基五味子甲素很可能作为Nrf2激活剂，通过增强细胞自身的抗氧化防御系统，清除过量活性氧，减轻氧化损伤。这是其对抗氧化应激相关疾病（如缺血再灌注损伤、糖尿病并发症等）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病，其病理过程均涉及严重氧化应激）的主要理论基础。

协同机制：抑制炎症通路

• 关键靶点：TNF-α 和 IL-6。这是两个核心的促炎细胞因子。TNF-α是炎症反应的启动因子，能激活NF-κB等通路，进一步诱导IL-6等炎症因子产生，形成炎症级联放大效应。
• 作用解释：氧化应激与炎症反应互为因果，形成恶性循环。六去甲基五味子甲素在激活Nrf2通路的同时，可能直接或间接地抑制TNF-α和IL-6的产生或信号传导。Nrf2的激活本身已被证明可以抑制NF-κB通路，从而发挥抗炎作用。这种抗氧化与抗炎的双重作用，使其在治疗非酒精性脂肪性肝病和肝纤维化中极具潜力。NAFLD的病理进程“二次打击”学说中，胰岛素抵抗和脂质堆积为“第一次打击”，氧化应激和炎症则为导致肝细胞损伤、脂肪变性、乃至纤维化的“第二次打击”。该化合物正好针对这一核心环节。

特殊机制：调节药物代谢

• 关键靶点：CYP3A4。这是人体肝脏中含量最丰富、最重要的药物代谢I相酶，负责代谢约50%的临床常用药物。
• 作用解释：五味子类成分对CYP450酶系的影响复杂，既有诱导作用也有抑制作用，取决于成分和剂量。调节CYP3A4活性具有双重意义：
  1. 治疗意义：在药物性肝损伤中，许多药物（如对乙酰氨基酚）的肝毒性源于其经CYP代谢产生的活性中间体。适度调控CYP3A4可能影响毒性代谢物的生成，起到保护作用。
  2. 药物相互作用风险：如果六去甲基五味子甲素能显著诱导或抑制CYP3A4，则在与经该酶代谢的其他药物联用时，可能改变后者的血药浓度，导致疗效降低或毒性增加，这是在成药性开发中必须严密评估的问题。

总结：六去甲基五味子甲素通过“多靶点、多通路” 协同作用，构建了一个从上游激活内源性抗氧化防御（Nrf2-SOD1/GPX1/HMOX1），到中下游抑制炎症风暴（TNF-α/IL-6），并兼顾药物代谢调节（CYP3A4）的立体药理网络。这使其在治疗以氧化应激和慢性炎症为共同病理基础的复杂疾病，如代谢性肝病、神经退行性疾病等方面，展现出独特的优势。

5. 成药性评估

成药性评估旨在预测一个化合物发展成为成功药物的可能性，涉及吸收、分布、代谢、排泄和毒性等多个方面。尽管六去甲基五味子甲素的完整成药性参数暂缺，我们可以基于其结构特征（深度去甲基化）和已知靶点，结合经典评估规则进行合理分析与预测。

基于Lipinski五规则的分析

Lipinski五规则是评估化合物口服活性的经验性规则，符合所有五条（分子量<500，LogP<5，氢键供体<5，氢键受体<10）的化合物具有更好的口服吸收潜力。
- 分子量：五味子甲素分子量约为432。去除六个甲基（每个-CH3，质量15），分子量将减少约90，推测其分子量可能在340左右，远低于500，符合规则。
- LogP：五味子甲素LogP值较高（约4-5，亲脂性强）。去除六个甲基，尤其是形成酚羟基，会显著降低LogP值。推测其LogP可能降至3以下，甚至更低，这有利于符合规则（<5），但过低可能影响其跨膜吸收。
- 氢键供体与受体：五味子甲素的HBD和HBA数量较少。去甲基化产生酚羟基会显著增加HBD数量。如果六个甲基全部转化为酚羟基，HBD可能达到6个或更多，这很可能违反“HBD < 5”的规则。同时，HBA（氧原子）数量也会增加。
- 初步判断：六去甲基五味子甲素在分子量和LogP方面可能具有优势，但在氢键供体数量上很可能超标，这预示着其口服生物利用度可能面临挑战，肠道被动吸收可能较差。

其他关键参数预测

• 拓扑极性表面积：酚羟基的引入会大幅增加TPSA。高TPSA（>140 Ų）通常与低肠道渗透性和低血脑屏障穿透性相关。这对于治疗中枢神经系统疾病（如神经退行性疾病）是一个不利因素。
• 血脑屏障穿透性：BBB穿透要求化合物具有适中的脂溶性和较低的极性/电荷。该化合物极性增强、TPSA增大的趋势，可能使其BBB穿透性弱于原五味子甲素。若用于脑部疾病，可能需要结构再优化或采用特殊给药方式。
• 代谢与毒性：其本身是代谢衍生物，可能具有更优的代谢稳定性。但作为CYP3A4的调节剂，其自身的代谢途径以及它引起的药物-药物相互作用风险需要重点研究。酚羟基结构可能参与II相结合反应（如葡萄糖醛酸化、硫酸化），加速排泄。初步毒性需关注其高活性可能带来的脱靶效应或过度激活某些通路的风险。

综合评估

六去甲基五味子甲素作为先导化合物，其药理活性明确且多靶点协同，优势突出。然而，在成药性方面，其过度亲水化和氢键供体过多的结构特点，可能成为其口服吸收和穿透生物屏障（如血脑屏障）的主要障碍。它可能更适合开发为注射剂，或作为进一步结构优化的新起点（例如，对酚羟基进行适度的酯化或醚化修饰，以平衡其脂水分配性和氢键能力）。在开发早期，必须通过实验测定其关键的ADMET参数，以验证上述预测并指导后续研究。

6. 研究现状与应用前景

目前，关于“六去甲基五味子甲素”的独立、系统的研究文献相对较少，它更多地出现在对五味子甲素代谢产物研究或基于其母核的结构修饰研究中。现有数据（如靶点、疾病关联）很可能来源于计算机辅助预测、网络药理学分析或初步的体外活性筛选。这标志着该化合物正处于早期发现与验证阶段。

研究现状

1. 基础研究聚焦：现有研究主要围绕其核心机制——Nrf2通路激活展开验证。科学家们正在利用肝细胞、神经元细胞等体外模型，以及NAFLD、肝纤维化、神经损伤等动物模型，证实其抗氧化、抗炎和器官保护作用，并明确其作用是否强于五味子甲素。
2. 结构-活性关系探索：研究人员正在探究“去甲基化”程度与药理活性之间的精确关系。六个甲基的去除是全部必要，还是部分去除即可达到最佳效果？不同位置去甲基化的影响是否相同？这些问题的解答将指导更精准的结构优化。
3. 成药性初步筛选：如前所述，其ADMET性质的实验测定是当前研究的重点和难点，这决定了其后续的开发价值与方向。

应用前景

1. 复杂慢性病治疗新策略：针对NAFLD、肝纤维化等缺乏特效药的慢性肝病，六去甲基五味子甲素通过多靶点干预核心病理环节（氧化应激、炎症、代谢紊乱），提供了一种具有中药特色且机制明确的治疗新思路。在神经退行性疾病领域，尽管BBB穿透性存疑，但其强大的Nrf2激活能力仍使其成为预防或早期干预的候选分子。
2. 药物性肝损伤的预防与治疗：作为可能兼具细胞保护（抗氧化/抗炎）和代谢调节（调控CYP）双重作用的化合物，它在预防由化疗药、抗结核药等引起的药物性肝损伤方面有潜在应用价值。
3. 先导化合物优化：即使其本身因成药性限制难以直接成为药物，它也为药物化学家提供了一个极佳的“模板”。基于其活性药效团，通过合理的结构修饰（如对酚羟基进行前药设计、引入调节LogP和TPSA的基团），有望开发出一系列具有更佳综合性能（活性、口服利用度、BBB穿透性、安全性）的衍生物。
4. 中药现代化研究的范例：该化合物的研究路径——从传统中药活性成分出发，通过结构修饰或代谢研究发现新活性分子，再运用现代药理学和药物化学方法进行评价与优化——完美体现了中药现代化和国际化的发展方向。

结论：六去甲基五味子甲素是一颗从传统中药五味子中孕育出的多靶点药理新星。它凭借其独特的、针对氧化应激与炎症核心通路的协同作用机制，在多个重大慢性疾病领域展现出广阔的应用潜力。尽管在迈向药物的道路上，其成药性方面（尤其是口服吸收和分布）的挑战亟待解决，但这正是现代药物研发的核心工作。无论其最终是成为直接应用的药物，还是作为优化出更优分子的“铺路石”，其研究价值都不可估量。未来，需要化学、药理学、药剂学等多学科的紧密合作，通过扎实的基础研究和严谨的临床前开发，逐步将这份源于自然的馈赠，转化为惠及人类健康的实际成果。