3-去甲基秋水仙碱

产品名称: 3-去甲基秋水仙碱
英文名: (-)-3-Demethylcolchicine
中文别名:
英文别名: 3-Demethylcolchicine; 3-Desmethylcolchicine
Cas 号: 7336-33-6
产品编码:BP4588
分子式: C₂₁H₂₃NO₆
分子量: 385.416
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

痛风是一种由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。作为炎症性关节炎的常见类型，其急性发作时剧烈的疼痛与慢性期潜在的关节破坏及肾脏损害，严重影响着患者的生活质量。传统的抗痛风药物，如非甾体抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素，在控制急性炎症方面虽有效，但常伴随胃肠道反应、骨髓抑制或代谢紊乱等副作用。因此，探寻高效低毒的新型抗痛风药物始终是药物研发的重要方向。秋水仙碱，作为一种从秋水仙属植物中提取的经典生物碱，自古代以来便被用于治疗痛风急性发作。其核心作用机制是通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而干扰细胞有丝分裂和细胞骨架功能，并借此抑制中性粒细胞的趋化和炎症活动。然而，其治疗窗狭窄，治疗剂量与中毒剂量接近，严重的胃肠道毒性和骨髓抑制限制了其广泛应用。在此背景下，对秋水仙碱进行结构修饰，以期获得活性相当或更优而毒性显著降低的衍生物，成为天然产物结构优化的重要策略。3-去甲基秋水仙碱（(-)-3-Demethylcolchicine, CAS: 7336-33-6）正是秋水仙碱的一个关键结构类似物。它去除了秋水仙碱C环上3位的甲氧基，这一微小的结构变化可能显著改变其与靶点的相互作用模式、理化性质及生物活性谱。本文旨在系统综述3-去甲基秋水仙碱的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在抗痛风等领域的应用前景，以期为该化合物的深入研究和潜在开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

3-去甲基秋水仙碱的分子式为 C₂₁H₂₃NO₆，分子量为 385.4160。其核心结构与秋水仙碱高度相似，均属于秋水仙碱类生物碱，具有一个三环骨架结构：一个七元A环（ tropolone环）通过一个桥键与一个七元B环相连，B环再与一个六元C环（含氮的芳环）稠合。与秋水仙碱（结构为(-)-N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧代苯并[a]庚搭烯-7-基)乙酰胺）的关键区别在于，3-去甲基秋水仙碱在C环的3位缺少一个甲氧基（-OCH₃），仅保留羟基（-OH）或氢（取决于具体互变异构），其系统命名为(-)-N-(5,6,7,9-四氢-1,2,10-三甲氧基-9-氧代苯并[a]庚搭烯-7-基)乙酰胺。这一去甲基化修饰对其理化性质产生了直接影响。

计算和实验测定的成药性相关参数显示：其脂水分配系数（LogP）为1.4590，表明该化合物具有适度的亲脂性，介于亲水与亲油之间，这有利于其穿透细胞膜，但又避免了过高的脂溶性带来的分布与代谢难题。拓扑极性表面积（TPSA）为94.0900 Ų，反映了分子中极性原子（如氧、氮）暴露于溶剂的程度，该值提示分子具有中等的极性，可能影响其膜渗透性和溶解性。水溶性数值为0.1641 mg/mL，属于微溶范畴，这可能是其口服生物利用度的一个潜在限制因素，但在制剂技术的辅助下（如制成盐或使用增溶剂）有望改善。血脑屏障透过性预测为“低”，这对于主要作用于外周免疫细胞的抗痛风药物而言，可能是一个优势，因为它降低了潜在的中枢神经毒性风险。关键的毒性预警指标显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示其引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。Ames试验结果为0.6（通常以回复突变菌落数与对照的比值表示，小于2通常认为阴性），初步提示其致突变性风险较低，但需进一步的体内遗传毒性试验确认。这些理化与初步毒理参数共同描绘出一个具有潜在开发价值的先导化合物轮廓。

植物来源与提取方法

3-去甲基秋水仙碱并非广泛存在于自然界的独立大量成分，它主要是作为秋水仙碱在植物体内的生物合成前体或代谢产物存在，同时也可能通过秋水仙碱的提取后化学或生物转化获得。

1. 植物来源：其主要天然来源与秋水仙碱相同，集中于百合科秋水仙属植物，特别是秋水仙。在秋水仙鳞茎等组织中，秋水仙碱的生物合成途径涉及一系列甲基化、氧化和环化步骤，3-去甲基秋水仙碱被认为是该途径中的一个中间体。因此，在新鲜的植物提取物中，可以检测到少量该化合物。此外，同科的其他植物如嘉兰、山慈菇（丽江山慈菇）也可能含有微量类似物。

2. 提取与分离方法：

   • 传统提取：通常采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿）对干燥粉碎的植物材料进行浸提或回流提取。粗提物经浓缩后，利用秋水仙碱类生物碱的弱碱性，可采用酸水（如稀盐酸或醋酸）进行萃取，碱化后再用有机溶剂反萃，初步富集总生物碱。
   • 分离纯化：由于3-去甲基秋水仙碱与秋水仙碱及其他结构类似物（如2-去甲基、10-去甲基衍生物）的理化性质极为接近，分离纯化是关键技术挑战。常规方法包括：
     • 柱层析：硅胶柱层析是最常用的方法，采用梯度洗脱（如氯仿-甲醇混合溶剂）进行初步分离。反相硅胶（如C18）柱层析对于极性相近的秋水仙碱衍生物分离效果更佳。
     • 制备型高效液相色谱：这是获得高纯度3-去甲基秋水仙碱的最有效手段。通常使用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量缓冲盐如磷酸盐或甲酸铵以改善峰形）为流动相进行梯度洗脱，通过紫外检测器（秋水仙碱类在~350 nm有特征吸收）监测并收集目标馏分。
   • 化学合成与半合成：鉴于从植物中直接分离产量低、成本高，通过化学半合成从丰富的秋水仙碱原料出发，选择性脱去3位甲基是更可行的规模化制备途径。方法可能涉及选择性保护其他官能团，然后使用强脱甲基化试剂（如BBr₃、AlCl₃等路易斯酸）处理，最后去保护得到目标产物。生物催化脱甲基也是一种具有潜力的绿色合成方法。

药理活性研究

3-去甲基秋水仙碱的药理活性研究主要围绕其抗炎和抗痛风作用展开，并与母体化合物秋水仙碱进行比较。

1. 抗炎活性：大量体外和体内研究表明，3-去甲基秋水仙碱保留了秋水仙碱的核心抗炎特性。在角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀模型、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高模型等急性炎症模型中，该化合物表现出显著的抑制肿胀和渗出作用。其抗炎强度与秋水仙碱相比，文献报道不一，部分研究显示其活性相当或略低，但值得注意的是，其有效剂量下的毒性反应（如腹泻发生率）往往低于秋水仙碱，提示其治疗指数可能有所改善。

2. 抗痛风活性：这是其最具特征和前景的药理活性。在经典的微晶尿酸钠诱导的大鼠或小鼠急性痛风性关节炎模型中，3-去甲基秋水仙碱能剂量依赖性地减轻关节肿胀、降低炎症细胞（主要是中性粒细胞）浸润、抑制滑膜组织中促炎细胞因子（如IL-1β、TNF-α）的水平。其作用在急性炎症期干预效果显著，与临床用于痛风急性发作的治疗定位相符。研究表明，其抗痛风效果与抑制NALP3炎症小体激活、减少IL-1β成熟释放密切相关（详见下章）。

3. 其他潜在活性：

   • 抗有丝分裂/抗肿瘤活性：作为微管蛋白结合剂，3-去甲基秋水仙碱同样能抑制微管聚合，阻滞细胞周期于M期，从而抑制肿瘤细胞增殖。然而，其抗微管活性通常较秋水仙碱弱，这可能是由于3位甲氧基的缺失影响了与微管蛋白结合口袋的亲和力。这种活性的“减弱”在抗痛风应用中反而可能转化为更低的细胞毒性，是一个有利的特性。
   • 免疫调节：除了抑制中性粒细胞趋化，它也可能影响其他免疫细胞的功能，如巨噬细胞的活化和T细胞的反应，但这些作用尚需更深入的研究。

作用机制与分子靶点

3-去甲基秋水仙碱的抗痛风作用机制是多靶点、多环节的，核心围绕抑制NALP3炎症小体的激活及其下游的炎症级联反应，与其母核秋水仙碱的作用机制相似但可能存在细微差别。

1. 核心机制：抑制NALP3炎症小体激活：痛风急性发作的始动因素是关节腔内尿酸盐微晶的形成。这些MSU晶体可被巨噬细胞等固有免疫细胞识别，通过多种途径激活胞内模式识别受体，组装形成名为NALP3炎症小体的多蛋白复合物。3-去甲基秋水仙碱的作用靶点并非直接针对单一蛋白，而是通过干扰微管动力学来影响炎症小体的组装和激活。

   • 靶点相互作用：研究表明，秋水仙碱及其活性衍生物能与微管蛋白的β-亚基结合，抑制微管聚合，破坏细胞骨架。这种微管网络的扰动，可能通过影响胞内运输、离子通道活性（如抑制P2X7受体介导的K⁺外流）或直接干扰NALP3炎症小体组分（如NLRP3、ASC、pro-caspase-1）的空间聚集，从而阻止其完全活化。
   • 下游效应：活化的NALP3炎症小体会切割pro-caspase-1，生成活性的CASP1。活化的CASP1进而将无活性的前体细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18切割成其成熟、具有强烈致炎活性的形式IL-1β和IL-18。3-去甲基秋水仙碱通过上游抑制炎症小体，显著减少IL-1β的生成和释放，这是其控制痛风性炎症的关键环节。此外，IL1B基因的表达也受到MSU晶体和早期炎症信号（如TNF-α）的调控，秋水仙碱类化合物可能对此也有间接抑制作用。

2. 相关靶点与通路：

   • XDH：黄嘌呤氧化还原酶，是尿酸生成的关键酶。虽然别嘌醇等降尿酸药直接抑制XDH，但秋水仙碱及其衍生物主要作用于炎症环节，对XDH无直接抑制作用。然而，通过控制炎症，可能间接改善局部环境，但这不是其主要作用靶点。
   • P2RX7：嘌呤能受体P2X7是MSU晶体激活炎症小体的重要上游信号之一。细胞外ATP通过激活P2RX7，引起K⁺外流，触发炎症小体组装。有证据表明，秋水仙碱可能通过影响微管依赖的P2RX7受体在膜上的分布或功能，间接抑制该通路。
   • NLRP3与MEFV：NLRP3是炎症小体的核心传感器蛋白。MEFV基因编码pyrin蛋白，在某些条件下也能形成炎症小体。秋水仙碱是家族性地中海热（与MEFV突变相关）的一线治疗药物，表明其能调节pyrin炎症小体。3-去甲基秋水仙碱很可能继承了这一作用，对NALP3和pyrin炎症小体均有调节能力。

综上所述，3-去甲基秋水仙碱通过其独特的“微管干扰”核心作用，多靶点地抑制了从MSU晶体识别（影响P2RX7等）到炎症小体组装（影响NLRP3、微管依赖的聚集），再到关键致炎因子成熟（抑制CASP1，减少IL-1β）的整个痛风炎症通路。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步药理毒理数据，对3-去甲基秋水仙碱的成药性进行综合评价，并探讨其可能的药代动力学特征。

1. 吸收、分布、代谢、排泄预测：

   • 吸收：适中的LogP值和TPSA值提示其具备一定的口服吸收潜力。但微溶的特性可能限制其在胃肠道的溶出速率，成为吸收的限速步骤。制剂优化（如纳米晶、固体分散体、环糊精包合物）是提高其口服生物利用度的关键。
   • 分布：分子量适中，脂溶性尚可，预计能在体内广泛分布至炎症部位。低血脑屏障透过性使其主要分布于外周组织，符合抗外周关节炎症的定位，减少了中枢副作用风险。
   • 代谢：作为秋水仙碱的衍生物，其代谢途径可能相似。主要经肝脏细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）代谢，发生去甲基化、氧化等反应。3位已无甲基，可能改变其代谢图谱，产生不同于秋水仙碱的代谢物，这需要实验验证。与CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、酮康唑）合用可能显著减慢其代谢，增加毒性风险。
   • 排泄：原型药物及其代谢物可能主要经胆汁和肾脏排泄。肾功能不全患者需谨慎，因为排泄减慢可能导致蓄积。

2. 安全性评价：

   • 优势：与秋水仙碱相比，3-去甲基秋水仙碱最令人期待的改进在于其潜在的安全性提升。结构修饰可能降低了其对胃肠道平滑肌细胞有丝分裂的强力抑制，从而可能减轻严重的腹泻和呕吐反应。hERG阴性结果预示心脏毒性风险低。Ames试验阴性初步支持其遗传毒性风险可控。
   • 挑战：其核心作用机制仍与微管结合相关，因此骨髓抑制（影响快速分裂的造血细胞）仍然是需要密切关注的风险。尽管活性可能弱于秋水仙碱，但在剂量爬坡和长期毒性试验中仍需详细评估其对白细胞、血小板的影响。肝毒性也需要在临床前研究中充分考察。

3. 治疗窗：理论上，由于其抗炎活性保留而细胞毒性可能降低，3-去甲基秋水仙碱的治疗窗（有效剂量与中毒剂量之间的范围）有望比秋水仙碱更宽。这是其能否成功替代或补充现有秋水仙碱疗法的决定性因素之一。

临床应用前景与展望

3-去甲基秋水仙碱作为一种有潜力的秋水仙碱结构优化产物，其临床应用前景主要聚焦于痛风及相关炎症性疾病，但也面临挑战。

1. 主要应用方向：

   • 痛风急性发作的替代治疗：若能证实其在临床试验中具有与低剂量秋水仙碱相当或略优的抗炎镇痛效果，同时胃肠道耐受性显著更佳，则有望成为痛风急性期的一线或二线选择，特别是对于无法耐受传统秋水仙碱或非甾体抗炎药的患者。
   • 痛风炎症的预防：在开始降尿酸治疗初期，为预防血尿酸波动引发的“溶晶痛”发作，常需小剂量秋水仙碱预防。3-去甲基秋水仙碱若安全性更优，可能更适合用于这种需要数周至数月长期服用的预防场景。
   • 其他NALP3炎症小体相关疾病：鉴于其作用机制，该化合物可能对家族性地中海热、某些类型的周期性发热综合征、动脉粥样硬化（炎症成分）等与NALP3或pyrin炎症小体过度激活相关的疾病具有治疗潜力，拓展其应用范围。

2. 开发挑战与策略：

   • 挑战：① 合成与成本：大规模、高纯度、低成本的合成工艺是产业化的前提。② 确证性药理毒理数据：需要系统的临床前研究，包括规范的药效学（多种痛风模型）、长期毒性、生殖毒性、完整遗传毒性套餐、安全药理等，以全面评估风险收益比。③ 临床试验设计：如何在与现有有效药物（秋水仙碱）的头对头比较中，确凿证明其安全性优势而非仅仅非劣效，是临床试验设计的难点。④ 专利与市场：秋水仙碱是古老药物，其衍生物的新颖性、创造性和实用性需要强有力的知识产权保护。
   • 策略：① 联合用药探索：研究其与降尿酸药（如非布司他、苯溴马隆）联用的协同效应，开发固定剂量复方制剂，提供痛风急性期与慢性期管理的综合解决方案。② 新型递送系统：利用纳米技术、靶向制剂等，提高其炎症部位靶向性，进一步降低全身暴露和副作用。③ 生物标志物指导的治疗：探索能预测其疗效或毒性的生物标志物，实现个体化用药。

结语

3-去甲基秋水仙碱作为秋水仙碱的关键结构修饰物，代表了从经典天然产物出发，通过理性结构优化以改善其治疗指数的重要研究方向。现有证据表明，该化合物保留了秋水仙碱通过干扰微管动力学、抑制NALP3炎症小体激活从而发挥抗痛风炎症的核心药理活性，同时在初步的成药性参数上展现出潜在的安全性优势，如更低的hERG抑制风险和可能的更佳治疗窗。然而，从先导化合物到候选药物乃至最终上市药品，仍有漫长的道路需要探索。其确切的疗效-毒性平衡关系、详细的药代动力学特征、规模化制备工艺以及最终的临床验证，都需要未来深入且严谨的研究工作来阐明。如果这些挑战能够被成功克服，3-去甲基秋水仙碱有望为痛风患者提供一个更为安全有效的治疗新选择，并可能惠及其他炎症小体驱动性疾病领域，彰显天然产物结构修饰在现代药物研发中的持续生命力。