木犀草素 7-二葡萄糖醛酸苷

产品名称: 木犀草素 7-二葡萄糖醛酸苷
英文名: Luteolin 7-diglucuronide
中文别名:
英文别名: 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl 2-O-β-D-glucopyranuronosyl-β-D-glucopyranosiduronic acid
Cas 号: 96400-45-2
产品编码:BP4437
分子式: C₂₇H₂₆O₁₈
分子量: 638.487
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎等，已成为全球性的公共卫生问题，其发病率逐年攀升，严重影响患者生活质量。传统抗过敏药物如抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等虽能缓解症状，但常伴有嗜睡、耐药性等副作用，且难以干预疾病的免疫失衡本质。因此，从天然产物中寻找高效、多靶点、低毒的新型抗过敏先导化合物，一直是药物研发的重要方向。类黄酮化合物因其广泛的生物活性和良好的安全性备受关注。木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷（Luteolin 7-diglucuronide, CAS: 96400-45-2）作为一种独特的二葡萄糖醛酸化黄酮苷，近年来在抗过敏研究领域崭露头角。它不仅是木犀草素在体内的重要代谢产物之一，更因其特殊的糖基化结构，展现出有别于其苷元木犀草素的生物利用度和药理活性谱。本文旨在系统综述木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷的化学特性、植物来源、抗过敏药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与利用提供科学依据。

化学结构与理化性质

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷，系统命名为木犀草素-7-O-[β-D-葡萄糖醛酸基-(1→2)-β-D-葡萄糖醛酸]，是一种糖基氧黄酮类化合物。其母核为木犀草素（5,7,3',4'-四羟基黄酮），其7位羟基与一个由两个β-D-吡喃葡萄糖醛酸通过(1→2)糖苷键连接形成的二糖单元（2-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基-β-D-吡喃葡萄糖苷酸）的还原端（1位）缩合，形成O-糖苷键。这种结构使其成为木犀草素O-葡萄糖醛酸苷家族中的二糖衍生物，分子中含有多个酚羟基和两个羧基，使其呈现酸性。

其分子量为638.4870 g/mol。由于连接了两个亲水性极强的葡萄糖醛酸基团，并带有羧基，该化合物的脂水分配系数（LogP）为-0.5670，表现出显著的亲水性。拓扑极性表面积（TPSA）高达303.570 Ų，进一步印证了其强极性特征。这些性质决定了其优异的水溶性（计算值约为3.9141 mg/mL），这有利于其在体液中的溶解和分布。然而，高极性和大TPSA也导致其透过生物膜的能力受限，尤其是对血脑屏障的渗透性被预测为“低”，意味着其不易进入中枢神经系统，这对于主要作用于外周免疫系统的抗过敏药物而言，可能反而减少了潜在的中枢副作用。此外，初步的成药性评估显示，其对hERG钾通道无显著抑制作用（hERG抑制：否），提示心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6，表明其致突变风险较低，具有较好的遗传毒性安全窗口。

植物来源与提取方法

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷并非广泛存在于所有植物中，其分布相对特异。目前文献报道的主要植物来源包括：
1. 三叶草属植物：尤其是白三叶草（Trifolium repens L.）和红三叶草（Trifolium pratense L.），是该化合物的主要来源之一。在这些植物中，它作为重要的黄酮类成分存在。
2. 马鞭草科植物：如马鞭草（Verbena officinalis L.），其全草中亦含有该成分，与传统药用功效可能相关。
3. 其他菊科植物：部分菊科植物中也检测到其存在，但含量通常较低。

该化合物的提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程，但需针对其强极性和酸性进行优化：
1. 提取：常采用极性溶剂，如甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶液（如70%乙醇）进行加热回流或超声辅助提取。由于其含有羧基，在酸性水溶液中可能以分子形式存在，而在中性或碱性条件下以离子形式存在，因此提取液的pH值需谨慎控制，以避免结构变化或损失。
2. 富集与分离：粗提物经减压浓缩后，可利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101）进行初步富集，用水和不同浓度乙醇梯度洗脱，该化合物通常在高比例水或低浓度乙醇洗脱部位。进一步的纯化多依赖于色谱技术。鉴于其强极性，反相色谱（如ODS/C18）是常用手段，流动相通常为甲醇-水或乙腈-水系统，并常加入少量甲酸或乙酸（如0.1%）以抑制羧基的离子化，改善峰形。制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是获得高纯度单体的最终关键步骤。
3. 鉴定：其结构鉴定主要依靠现代波谱学技术。紫外光谱（UV）可显示黄酮母核的特征吸收。质谱（MS），特别是电喷雾电离质谱（ESI-MS）在负离子模式下可提供清晰的[M-H]⁻离子峰（m/z 637）及特征碎片离子。核磁共振谱（NMR）是确定糖基连接位置和糖苷键构型的金标准，¹H NMR和¹³C NMR能清晰归属母核及两个葡萄糖醛酸单元上所有质子和碳的信号，二维谱如COSY、HSQC、HMBC对于确认糖链的连接顺序（1→2）至关重要。

药理活性研究

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷的核心药理活性聚焦于抗过敏作用，其作用涉及过敏反应的多个关键环节，效果显著。

1. 抑制肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒与介质释放：肥大细胞和嗜碱性粒细胞是I型过敏反应的效应细胞。研究表明，该化合物能剂量依赖性地抑制由过敏原（如卵清蛋白）或非特异性激活剂（如化合物48/80）诱导的肥大细胞脱颗粒，减少组胺、β-氨基己糖苷酶等预合成介质的释放。更重要的是，它能显著抑制这些细胞新合成并释放关键脂类炎症介质，如白三烯（LTs）和前列腺素D2（PGD2）。

2. 调节Th2型免疫反应：过敏的本质是Th2型免疫应答过度亢进。木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷能够调控T淋巴细胞功能，抑制Th2细胞的分化与活化。在体外细胞模型和动物模型中，它可降低由过敏原刺激引起的Th2特征性细胞因子，如白细胞介素-4（IL-4）、IL-5、IL-13的产生。这些细胞因子在促进B细胞产生IgE、嗜酸性粒细胞募集活化、气道高反应性和黏液过度分泌中起核心作用。

3. 抗炎与抗氧化作用：过敏反应伴随强烈的炎症和氧化应激。该化合物通过抑制核因子-κB（NF-κB）和信号转导与转录激活因子6（STAT6）等关键炎症信号通路的活化，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）、前列腺素等炎症因子产生。其酚羟基结构也赋予其清除自由基、抑制脂质过氧化的能力，减轻氧化损伤。

4. 体内抗过敏模型验证：在多种小鼠过敏性气道炎症（哮喘）模型、过敏性鼻炎模型及被动皮肤过敏反应模型中，预先或治疗性给予木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷，能有效减轻模型动物的症状（如抓挠、喷嚏、气道阻力增加），降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）浸润，减少血清中过敏原特异性IgE水平，并改善肺组织病理学损伤。其效果与阳性药物（如地塞米松、孟鲁司特）相当或具有协同作用，且未见明显毒性。

作用机制与分子靶点

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷的抗过敏作用是多靶点、多通路协同的结果，其作用网络覆盖了过敏反应的起始、放大和效应阶段。

1. 靶向过敏反应起始信号：

   • 高亲和力IgE受体（FcεRI）信号通路：通过干扰FcεRI交联后的下游信号分子（如Syk、Lyn）的活化，抑制肥大细胞脱颗粒的早期事件。
   • 组胺H1受体（HRH1）：可能作为HRH1的弱拮抗剂或调节剂，减轻组胺介导的血管扩张、毛细血管通透性增加等速发相症状。

2. 调控关键炎症酶与介质合成：

   • 5-脂氧合酶（ALOX5）：直接或间接抑制ALOX5的活性，阻断花生四烯酸向白三烯（如LTB4, LTC4, LTD4）的转化，这是其抑制白三烯生成的核心机制之一。白三烯是强效的支气管收缩剂和促炎介质。
   • 血栓烷A2受体（TBXA2R）：可能影响与TBXA2R相关的信号，该受体参与支气管收缩和血小板聚集，与过敏反应相关。

3. 干预Th2极化与细胞因子网络：

   • STAT6信号通路：IL-4和IL-13通过激活STAT6驱动Th2分化和靶基因表达。该化合物能抑制IL-4/IL-13诱导的STAT6磷酸化与核转位，从根本上抑制Th2型免疫偏移。
   • 细胞因子IL-4、IL-5、IL-13：在基因转录和蛋白分泌水平上，下调这些关键Th2细胞因子的表达。
   • 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）：TSLP是启动过敏性炎症的上游“警报素”。研究提示该化合物可能抑制上皮细胞等产生TSLP，从而在更上游抑制过敏级联反应。

4. 调节转录因子与表观遗传：

   • NF-κB通路：通过抑制IκB激酶（IKK）活性，阻止IκB降解和NF-κB p65亚基核转位，从而抑制众多促炎基因（如TNF-α, IL-6, COX-2）的转录。
   • 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）/组蛋白乙酰转移酶（HAT）平衡：有研究提示木犀草素类化合物可能通过影响组蛋白乙酰化状态来调节炎症基因表达，其糖苷形式是否具有此作用有待探索。

成药性评价与药代动力学

尽管木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷在体外和动物模型中展现出优异的抗过敏活性，但其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特性是决定其能否成功开发为药物的关键。

1. 吸收与生物利用度：该化合物强亲水（LogP负值，高TPSA），这可能导致其口服吸收较差，难以通过被动扩散透过肠上皮细胞。然而，其结构中的葡萄糖醛酸基团提示它可能通过肠道中的特异性转运体（如寡肽转运体PEPT1，或某些阴离子转运体）被部分吸收。此外，它本身就是木犀草素在肠壁和肝脏中经UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）代谢的主要产物之一。因此，其口服生物利用度可能较低，但作为前药（木犀草素）的活性代谢物形式发挥作用，或通过设计合适的给药系统（如纳米制剂、磷脂复合物）来提高吸收。

2. 分布：由于其高水溶性和低脂溶性，预测其分布容积较小，主要分布于血浆和细胞外液，难以进入脂肪组织和穿过血脑屏障（BBB渗透性低）。这对于主要作用于外周免疫细胞的抗过敏药物而言，可能是一个优势，可避免中枢神经系统副作用。

3. 代谢与排泄：作为葡萄糖醛酸结合物，它本身是II相结合代谢的产物。但它可能进一步发生代谢，如另一个葡萄糖醛酸基的水解（去结合），重新生成木犀草素单糖苷或苷元，或者发生硫酸化。其主要的排泄途径可能是经肾脏通过尿液排出，因为葡萄糖醛酸化通常增加水溶性，促进肾排泄。胆汁排泄也可能存在。

4. 安全性初步评价：现有数据提示其安全性较好。hERG抑制阴性预示心脏QT间期延长风险低。Ames试验结果（0.6）表明在测试条件下无致突变性。但全面的临床前安全性评价，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性等尚待系统研究。

5. 制剂学考虑：为了克服其可能存在的口服吸收障碍，未来制剂开发可考虑：① 制备成肠溶胶囊或结肠靶向制剂，在肠道下部pH环境下或通过结肠菌群作用优化吸收；② 开发成肺部吸入制剂，直接作用于哮喘等呼吸道过敏疾病的靶器官，规避首过效应；③ 利用纳米技术（如脂质体、聚合物胶束）包封，提高其膜渗透性和稳定性。

临床应用前景与展望

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷作为一种天然来源的多靶点抗过敏候选物，具有广阔的临床应用开发前景，但也面临挑战。

潜在应用方向：
1. 过敏性呼吸道疾病：作为口服或吸入制剂，用于预防和治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎。其多靶点特性可能对激素依赖性或难治性哮喘患者提供补充或替代治疗选择。
2. 皮肤过敏性疾病：开发成外用乳膏、凝胶或口服制剂，用于特应性皮炎、荨麻疹等的辅助治疗，利用其抗炎、止痒（通过抗组胺等机制）作用。
3. 食物过敏与过敏性结膜炎：其全身性免疫调节作用可能对食物过敏的管理有潜在价值，滴眼液剂型可能用于过敏性结膜炎。
4. 作为功能性食品或膳食补充剂：来源于三叶草等植物，安全性预期较好，可开发用于易过敏人群的日常保健，调节免疫平衡。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 作用机制深度解析：需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接、基因敲除/敲低技术）更精确地鉴定其直接作用靶点蛋白，阐明其“多靶点”网络中的关键节点。
2. 药代动力学系统研究：亟待开展系统的ADME研究，明确其在不同物种体内的绝对生物利用度、主要代谢途径、主要排泄方式及组织分布特征，为剂型设计和给药方案提供依据。
3. 结构优化与衍生物开发：以其为母核，进行结构修饰（如酯化羧基以提高脂溶性，或合成前药），在保持活性的同时改善其药代动力学性质。
4. 复方制剂研究：探索与其他天然抗过敏成分（如其他黄酮、萜类）或低剂量常规西药的联合应用，以期产生协同效应，降低各自用量和副作用。
5. 临床前与临床研究：完成规范的GLP毒理学评价后，推进临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性，是将其转化为药物的必经之路。
6. 可持续来源与绿色制备：开发该化合物的植物细胞培养、微生物合成（合成生物学）等绿色可持续生产方法，解决植物提取来源有限、成本高的问题。

结语

木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷作为一种独特的二葡萄糖醛酸化黄酮苷，凭借其多靶点干预过敏反应级联的独特能力，在抗过敏天然产物研究中占据了重要地位。它不仅能有效抑制肥大细胞脱颗粒和炎性介质释放，更能从调节Th1/Th2平衡、抑制关键炎症信号通路（如STAT6、NF-κB）的深层机制上发挥免疫调节作用。尽管其强极性的化学特性给口服吸收带来了挑战，但也赋予了其低中枢渗透性、高水溶性和良好的初步安全性特征。未来，通过深入的机制研究、合理的药代动力学优化、创新的制剂技术以及规范的临床验证，木犀草素7-二葡萄糖醛酸苷有望从一种有潜力的天然活性成分，发展成为治疗过敏性疾病的新型药物或功能性产品，为全球过敏患者提供更安全、多效的治疗选择。其研究历程也充分体现了从天然产物中发掘复杂结构、多靶点作用先导化合物的巨大价值。