3-Keto-熊果酸-28-甲酯

产品名称: 3-Keto-熊果酸-28-甲酯
英文名: Ursonic acid methyl ester
中文别名:
英文别名: Methyl 3-oxoursolate; Methyl ursonate;3-OXO-URS-12-EN-28-OIC ACID METHYL ESTER
Cas 号: 989-72-0
产品编码:BP4415
分子式: C₃₁H₄₈O₃
分子量: 468.722
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

3-Keto-熊果酸-28-甲酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要宝库，其中五环三萜类化合物因其广泛的生物活性和相对较低的毒性而备受关注。乌索酸，作为一种广泛存在于多种药用植物中的齐墩果烷型五环三萜，已被大量研究证实具有抗炎、保肝、抗肿瘤等多种药理活性。然而，其较差的溶解性和生物利用度在一定程度上限制了其成药潜力。为了克服这些缺陷，并探索更具活性的先导化合物，研究人员对乌索酸进行了多种结构修饰。3-Keto-熊果酸-28-甲酯，即乌索酸-3-酮-28-甲酯，便是其中一种重要的半合成衍生物。该化合物通过将乌索酸C-3位的羟基氧化为羰基，同时将C-28位的羧基酯化为甲酯，从而改变了其理化性质和生物活性谱。尽管初步的细胞毒性筛选显示其对部分肿瘤细胞系的半数抑制浓度（ED50）大于100 µg/ml，提示其直接细胞毒作用较弱，但现代药理学研究揭示，其抗肿瘤潜力可能更多地体现在多靶点调控、诱导细胞分化与凋亡、抑制侵袭转移等机制上。本文旨在系统综述3-Keto-熊果酸-28-甲酯的化学特性、来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

3-Keto-熊果酸-28-甲酯的化学名为(4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-4a,6a,6b,9,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-3-甲酸甲酯，其CAS号为989-72-0。从结构上看，它保留了乌索酸经典的齐墩果烷型五环三萜骨架，包含五个稠合环（A-E环）。与母体乌索酸相比，其关键的结构修饰在于：1）C-3位的β-取向羟基被氧化为酮基（C=O）；2）C-28位的羧基（-COOH）被酯化为甲酯（-COOCH3）。这些修饰显著影响了分子的极性、空间构象和电子分布。

其分子量为468.7220 g/mol。酯化反应和酮基的引入使其脂溶性显著增强，计算所得的脂水分配系数（LogP）高达7.0608，表明该化合物具有极强的亲脂性。与此相应，其理论极性表面积（TPSA）为43.37 Ų，相对较小。这些理化参数直接决定了其极低的水溶性，据预测约为0.0003 mg/mL，这为其制剂开发带来了首要挑战。高脂溶性的特性也预示其易于穿透细胞膜，但同时也可能导致其在体内分布上具有特殊性，例如预测显示其具有较高的血脑屏障透过能力。在早期安全性筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），提示其潜在的致心律失常风险较低。同时，Ames试验结果为0.0，初步表明其在本测试体系下无致突变性，为其进一步开发提供了初步的安全性依据。

植物来源与提取方法

3-Keto-熊果酸-28-甲酯在自然界中并非广泛存在的主要成分，它通常作为微量成分存在于一些含有乌索酸的植物中，或更常见地，是通过乌索酸的化学半合成获得。

1. 天然植物来源：乌索酸广泛分布于木犀科（如女贞子）、唇形科（如夏枯草）、蔷薇科（如山楂）、杜鹃花科（熊果叶）等多种植物中。理论上，在这些植物的提取物中，可能通过植物自身的代谢或提取过程中的氧化、酯化等反应，微量存在3-Keto-熊果酸-28-甲酯。但分离和鉴定难度较大，通常不是获取该化合物的主要途径。

2. 半合成制备：这是获得足量、高纯度3-Keto-熊果酸-28-甲酯以供研究的标准方法。其合成路线通常以从植物中大量提取的乌索酸为起始原料，分为两步或一步完成：

   • 步骤一：C-3位氧化。使用温和的氧化剂（如琼斯试剂、氯铬酸吡啶盐或特定条件下的二氧化锰）选择性将乌索酸C-3位的仲羟基氧化为酮基，得到3-酮基-乌索酸（Ursonic acid）。
   • 步骤二：C-28位酯化。将上述中间体或直接对乌索酸进行同步修饰，在酸性催化剂（如浓硫酸、对甲苯磺酸）存在下，与甲醇进行酯化反应，将C-28位的羧基转化为甲酯。两步反应需注意保护基的使用和反应条件控制，以确保区域选择性和产率。
   • 合成产物可通过硅胶柱层析、重结晶等方法进行纯化，并通过核磁共振、质谱、红外光谱等技术进行结构确证。

药理活性研究

尽管直接细胞毒性数据（ED50 > 100 µg/ml）显示其非强效细胞毒剂，但大量研究表明，3-Keto-熊果酸-28-甲酯通过多种非细胞毒性途径发挥显著的抗肿瘤及其他生物活性。

1. 抗肿瘤活性：这是该化合物研究的核心领域。其活性不仅限于抑制增殖，更体现在多环节干扰肿瘤进程。

   • 诱导细胞凋亡：研究显示，该化合物能通过线粒体途径诱导多种肿瘤细胞凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素C释放、Caspase-3/9激活等。
   • 抑制细胞侵袭与转移：其抗转移潜能备受关注。它能显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这与它调控基质金属蛋白酶（如MMP2）和上皮-间质转化相关蛋白的表达密切相关。
   • 诱导细胞分化：在某些白血病细胞模型（如HL-60）中，它表现出诱导细胞向粒细胞或单核细胞方向分化的能力，这为白血病治疗提供了差异化策略。
   • 抗血管生成：通过抑制血管内皮细胞增殖和管腔形成，以及下调缺氧诱导因子HIF-1α及其下游血管内皮生长因子的表达，发挥抗肿瘤血管生成作用。

2. 抗炎与免疫调节活性：作为三萜衍生物，其具备一定的抗炎潜力。研究表明，它能抑制脂多糖等诱导的巨噬细胞中一氧化氮、前列腺素E2及促炎细胞因子的过度产生，其机制可能与抑制NF-κB、MAPK等炎症信号通路有关。

3. 其他潜在活性：基于乌索酸的药理谱，其衍生物也可能在保肝、抗氧化、抗糖尿病并发症等方面具有研究价值，但针对3-Keto-熊果酸-28-甲酯的这些活性报道相对较少，是未来可拓展的方向。

作用机制与分子靶点

现代分子药理学研究揭示，3-Keto-熊果酸-28-甲酯的抗肿瘤作用并非通过单一靶点，而是作用于一个复杂的信号网络，其关键分子靶点包括：

1. 凋亡调控靶点：

   • BCL2家族：它能下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，同时可能上调促凋亡蛋白如Bax的表达，从而打破线粒体凋亡通路的平衡，促进细胞凋亡。
   • STAT3信号通路：信号转导与转录激活因子3在多种肿瘤中持续活化。该化合物能抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及下游靶基因（如Cyclin D1, Survivin, Bcl-2）的转录，进而抑制增殖、促进凋亡。

2. 增殖与生存信号通路：

   • MAPK/ERK通路：它能抑制细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化，干扰由生长因子驱动的细胞增殖和生存信号。
   • 雌激素信号通路：通过作用于雌激素受体α，可能干扰雌激素依赖性肿瘤（如部分乳腺癌）的生长。同时，对芳香化酶的潜在抑制作用，可能减少内源性雌激素的合成。

3. 侵袭转移相关靶点：

   • 基质金属蛋白酶：特别是MMP2，其表达和活性受到该化合物的显著抑制，从而降解细胞外基质的能力减弱，肿瘤细胞的侵袭和转移被遏制。
   • HIF-1α通路：在肿瘤缺氧微环境中，它能降低缺氧诱导因子-1α的蛋白稳定性或转录活性，进而抑制其下游一系列促进血管生成、糖酵解和侵袭转移的基因表达。

4. DNA代谢相关靶点：

   • 拓扑异构酶：有研究提示，它可能通过干扰拓扑异构酶I或II的活性，影响DNA的复制与修复，但其作用强度和作用方式可能与经典的拓扑异构酶毒剂不同。

5. 细胞周期调控：通过影响Cyclin、CDK等周期蛋白的表达，将细胞周期阻滞在G0/G1或G2/M期。

这种多靶点作用特征，使得3-Keto-熊果酸-28-甲酯有望克服单靶点药物易产生耐药性的缺点，但也使其作用机制网络更为复杂，需要系统生物学方法进一步阐明。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步生物学数据，对3-Keto-熊果酸-28-甲酯的成药性进行初步评价：

1. 优势：

   • 安全性起点良好：无hERG抑制和Ames致突变性警报，降低了早期开发的关键风险。
   • 多靶点作用机制：可能具有广谱抗肿瘤潜力，并可能延缓耐药性产生。
   • 良好的膜渗透性：高LogP值预示其易于被细胞摄取，有利于发挥细胞内靶点作用。

2. 主要挑战：

   • 极差的水溶性：这是其开发为注射剂或口服制剂面临的最大障碍。极低的溶解度会导致口服吸收差、生物利用度低、体内暴露量不足。
   • 潜在的药代动力学缺陷：高脂溶性可能导致其分布容积大，易于在脂肪组织蓄积，清除缓慢。同时，酯键可能在体内被酯酶水解，代谢为3-酮基-乌索酸或进一步代谢，其代谢稳定性、主要代谢产物及活性需深入研究。
   • 选择性有待验证：虽然多靶点可能是优势，但也需关注其对正常细胞和组织的潜在脱靶效应及毒性，需要更全面的体外和体内毒性评价。

3. 药代动力学研究展望：目前公开的系统的药代动力学数据（如吸收、分布、代谢、排泄）非常缺乏。未来研究需利用液相色谱-质谱联用等技术，在小鼠、大鼠等动物模型中，测定其给药后的血药浓度-时间曲线，计算关键药动学参数（如Cmax, Tmax, AUC, t1/2, Vd, CL），并考察其在主要组织（如肝、肾、肺、肿瘤）中的分布情况。同时，需利用肝微粒体、重组CYP酶等体系研究其体外代谢特征，鉴定主要代谢酶和代谢产物。

4. 制剂策略：为改善其水溶性和生物利用度，可考虑采用先进的药物递送技术，如：纳米晶体、脂质体、胶束、固体分散体、环糊精包合物等。这些技术能有效增加其溶解度和溶出速率，提高口服吸收效率，或实现静脉给药。

临床应用前景与展望

3-Keto-熊果酸-28-甲酯作为一个具有独特化学结构和多靶点作用机制的天然产物衍生物，其临床应用前景与未来研究方向主要集中在以下几个方面：

1. 作为抗肿瘤辅助治疗或联合用药候选物：鉴于其直接细胞毒性较弱但信号通路调控能力强的特点，它可能不适合作为一线细胞毒药物，但极具潜力作为辅助治疗药物。例如，与常规化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂）或靶向药物联用，可能产生协同效应，降低化疗剂量、减少毒副作用、逆转耐药。其抗转移和抗血管生成特性，也使其在抑制肿瘤复发和转移方面具有应用价值。

2. 针对特定肿瘤亚型：其对雌激素受体和芳香化酶的潜在作用，提示其在激素依赖性乳腺癌治疗中值得深入研究。同样，在STAT3或MAPK信号通路异常激活的肿瘤类型中，它可能表现出更好的疗效。

3. 结构优化与构效关系研究：当前化合物成药性瓶颈明确。未来可通过合理的药物化学设计，对其进行进一步的结构修饰。例如，在母核其他位置引入极性基团以平衡LogP、改善水溶性；将甲酯替换为其他更稳定或具有前药特性的酯基；探索C-3酮基的修饰等。系统研究其构效关系，有望发现活性更优、成药性更好的新一代衍生物。

4. 深入的作用机制与系统药理学研究：利用蛋白质组学、转录组学、代谢组学以及网络药理学等方法，全面、系统地描绘其在细胞和动物体内的作用网络，发现新的关键靶点和生物标志物，为精准用药提供依据。

5. 拓展新的治疗领域：基于乌索酸及三萜类化合物的广泛活性，探索该化合物在非肿瘤疾病，如纤维化疾病、代谢性疾病、神经炎症相关疾病中的潜在疗效，可能开辟新的研究方向。

结语

3-Keto-熊果酸-28-甲酯作为乌索酸的重要结构修饰产物，其研究价值在于它提供了一个通过理性化学修饰改变天然产物理化与生物学特性的范例。虽然面临水溶性差、生物利用度低等经典成药性挑战，但其独特的多靶点抗肿瘤作用机制、良好的初步安全性特征，使其成为一个有潜力的先导化合物。未来的研究应聚焦于通过制剂学手段克服其递送难题，通过系统药理学阐明其复杂作用网络，并通过合理的药物化学设计进行结构优化。随着这些研究的深入，3-Keto-熊果酸-28-甲酯有望为开发新型多靶点抗肿瘤药物，特别是用于联合治疗和转移抑制的药物，提供重要的科学依据和候选分子。