短叶苏木酚酸甲酯

产品名称: 短叶苏木酚酸甲酯
英文名: Methyl brevifolincarboxylate
中文别名:
英文别名: Brevifolincarboxylic acid methyl ester
Cas 号: 154702-76-8
产品编码:BP4381
分子式: C₁₄H₁₀O₈
分子量: 306.226
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的长河中，从植物王国中探寻结构新颖、活性独特的先导化合物，始终是创新药物研发的重要源泉。短叶苏木酚酸甲酯（Methyl brevifolincarboxylate, MBC），作为一种源自传统药用植物的天然鞣花酸衍生物，自其被发现以来，便因其多靶点、多通路的生物活性谱而备受关注。该化合物（CAS号：154702-76-8）不仅是有效的流感病毒PB2帽结合抑制剂，为抗病毒领域提供了新思路，更在抗氧化、抗血小板聚集、调节脂质代谢及抗炎等方面展现出显著潜力。其分子量适中（306.2260），成药性参数初步提示其具有可开发性。随着现代分子生物学和网络药理学的发展，对MBC作用机制的解析日益深入，其作为多靶点治疗剂的潜力逐渐凸显。本文旨在系统综述短叶苏木酚酸甲酯的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

短叶苏木酚酸甲酯，化学名为Brevifolincarboxylic acid methyl ester，其分子式为C₁₄H₁₀O₈，分子量为306.2260。从结构上看，MBC属于鞣花酸（Ellagic acid）的衍生物，其核心骨架为一个高度共轭的苯并呋喃并[3,2-b]苯并呋喃-2,8-二酮体系，并在特定位置连接有甲酯基（-COOCH₃）和羟基（-OH）官能团。这种独特的稠环芳烃结构赋予了其良好的平面性和电子离域能力，是其发挥抗氧化活性和与生物大分子（如蛋白质）相互作用的物质基础。

其理化性质与其结构密切相关。计算所得的脂水分配系数（LogP）为1.2084，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又未达到高度亲脂可能带来的蓄积风险。拓扑极性表面积（TPSA）为134.2700 Ų，反映了分子中多个极性氧原子（来自羰基、酯基和羟基）的存在，这对其溶解性和与靶点的氢键相互作用至关重要。水溶性数值为0.3030 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略，如制成盐、环糊精包合物或纳米制剂。初步的成药性评估显示，其透过血脑屏障的能力较低，这限制了其用于中枢神经系统疾病，但也可能减少相关中枢副作用。hERG抑制性为“否”，意味着其诱发心脏QT间期延长的风险较低，这是一个有利的安全性特征。Ames试验结果为0.6，初步提示其致突变风险较低，但需进一步的遗传毒性研究确认。

植物来源与提取方法

短叶苏木酚酸甲酯主要从大戟科（Euphorbiaceae）及使君子科（Combretaceae）等多种植物中分离得到。其中，研究最为集中的来源之一是余甘子（Phyllanthus emblica L.），又称庵摩勒果或印度醋栗，这是一种在亚洲传统医学（如阿育吠陀、藏药、中药）中广泛用于清热凉血、消食健胃、抗氧化抗衰老的著名药食两用植物。此外，在短叶苏木（Brevifolin）相关的植物如某些叶下珠属（Phyllanthus）植物中也常能分离得到该化合物及其类似物。

从植物材料中提取和分离MBC通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，采用溶剂提取法，常用甲醇、乙醇或丙酮-水混合溶剂对干燥的植物果实、叶片或全草进行浸提或回流提取，以充分萃取出包括MBC在内的多酚类成分。随后，利用其酸性特征，可通过酸碱处理进行初步富集。进一步的纯化则依赖于各种色谱技术。常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）柱色谱进行粗分，除去糖类、蛋白质等大极性杂质。然后利用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）以及高效液相色谱（HPLC）进行精细分离与纯化。现代分离分析中，常结合质谱（MS）和核磁共振（NMR，特别是¹H-NMR和¹³C-NMR）技术对分离得到的化合物进行结构鉴定，确保其为目标化合物短叶苏木酚酸甲酯。近年来，超临界流体萃取、微波辅助提取等绿色提取技术也被探索用于提高提取效率和选择性。

药理活性研究

短叶苏木酚酸甲酯展现出广泛的药理活性，体现了天然产物多效性的特点。

1. 抗病毒活性：MBC最引人注目的活性之一是作为流感病毒PB2帽结合抑制剂。流感病毒的转录依赖于病毒RNA聚合酶复合体（由PA、PB1、PB2亚基组成）抢夺宿主细胞mRNA的5‘端帽结构。MBC能够特异性地与PB2亚基的帽结合口袋结合，竞争性抑制其与宿主mRNA帽结构的相互作用，从而阻断病毒mRNA的转录起始，有效抑制流感病毒的复制。这一机制有别于传统的神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦），为应对耐药流感病毒株提供了新的候选药物。

2. 抗氧化活性：这是MBC的基础性核心活性。其分子结构中的多个酚羟基是理想的氢供体，能有效清除自由基（如DPPH、ABTS⁺自由基），抑制脂质过氧化。研究表明，MBC不仅能直接清除活性氧（ROS），还能通过上调细胞内源性抗氧化防御系统发挥间接抗氧化作用。

3. 抗血小板聚集与抗血栓作用：MBC能显著抑制由二磷酸腺苷（ADP）、胶原、花生四烯酸等诱导的血小板聚集。其作用可能与抑制血小板内信号通路（如钙离子动员、血栓烷A2合成）以及调节与血小板活化相关的膜受体功能有关，提示其在预防动脉血栓形成方面具有潜在价值。

4. 调节脂质代谢：研究显示，MBC能在细胞和动物模型中改善脂质代谢紊乱。例如，它可以抑制肝细胞内胆固醇和甘油三酯的过度积累，下调与脂肪合成相关的关键酶（如脂肪酸合成酶FAS、固醇调节元件结合蛋白SREBPs）的表达，同时促进脂肪酸β-氧化，从而发挥降脂作用。

5. 抗炎活性：MBS对急慢性炎症模型均表现出抑制作用。它能抑制脂多糖（LPS）等刺激下巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的过量产生。其抗炎效应是其用于治疗代谢性炎症、动脉粥样硬化等疾病的重要药理学基础。

作用机制与分子靶点

MBC的多重药理活性源于其对多个分子靶点和信号通路的调控，其作用机制网络复杂而协同。

1. 核心抗氧化通路：Nrf2/ARE系统：MBC药理作用的核心机制之一是激活核因子E2相关因子2（Nrf2，由NFE2L2基因编码）信号通路。在氧化应激下，MBC可能通过修饰Keap1蛋白的半胱氨酸残基，促使Nrf2从Keap1-Nrf2复合体中解离并易位至细胞核。在核内，Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的转录表达，包括血红素加氧酶-1（HMOX1）、超氧化物歧化酶（SOD1， SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1） 等。这一系统的全面激活，是MBC增强细胞抗氧化防御、对抗氧化损伤的根本途径。

2. 抗炎与基质代谢相关靶点：MBC能抑制核因子-κB（NF-κB）等促炎信号通路的过度活化，从而下调TNF-α、IL-6等炎症介质的表达。此外，研究提示MBC对基质金属蛋白酶（如MMP1， MMP3） 的表达或活性有抑制作用。MMPs参与细胞外基质降解，与炎症、动脉粥样硬化斑块不稳定性及肿瘤转移密切相关。MBC对MMPs的抑制可能有助于稳定斑块、抗肿瘤侵袭。

3. 与酶的直接相互作用：除了信号通路调控，MBC还可直接作用于特定酶。例如，其作为流感病毒PB2蛋白的抑制剂是直接靶向作用的典范。在抗氧化方面，它可能对酪氨酸酶（TYR） 有一定的抑制作用，这与皮肤色素沉着调节相关。其抗血小板聚集作用也涉及对环氧化酶（COX）、血栓烷合成酶等花生四烯酸代谢通路中关键酶的潜在影响。

4. 网络药理学视角：从系统生物学角度看，MBC的作用可视为一个多靶点-多疾病网络。其抗氧化（通过Nrf2）、抗炎（抑制NF-κB）、调脂、抗血小板聚集等多重效应相互交织，共同构成了其对心血管疾病（动脉粥样硬化、血栓）、代谢综合征、以及由氧化应激和慢性炎症驱动的多种疾病的综合治疗潜力。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物活性数据，对MBC进行成药性评价是推动其向药物转化的关键步骤。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：

   • 吸收：适中的LogP值（1.21）提示其具有一定的口服吸收潜力，但较低的水溶性和较高的TPSA可能限制其在胃肠道中的溶出和被动扩散。其是否为P-糖蛋白等外排泵的底物尚需研究。
   • 分布：分子量小，但极性较大，导致其血脑屏障透过性低，这限制了其在中枢神经系统的应用，但也可能避免中枢副作用。预计其可分布到肝、肾、血管壁等靶组织。
   • 代谢：作为多酚酯类化合物，MBC在体内很可能经历广泛的首过代谢。其甲酯基可能被酯酶水解，生成羧酸形式的短叶苏木酚酸（Brevifolincarboxylic acid），后者活性可能发生变化。酚羟基可能发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，这是多酚类化合物常见的Ⅱ相结合代谢途径，会加速其排泄并可能影响生物利用度。
   • 排泄：代谢产物主要通过肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。

2. 安全性初步评价：hERG抑制阴性是一个重要的利好信号，降低了其诱发致命性心律失常（尖端扭转型室速）的风险。Ames试验结果（0.6） 初步提示无直接致突变性，但需要更完整的遗传毒性组合试验（如微核试验、染色体畸变试验）来全面评估。其长期毒性、生殖毒性等数据目前尚属空白，是未来临床前研究必须填补的环节。

3. 制剂开发挑战与策略：主要挑战在于提高其生物利用度。可探索的制剂策略包括：制成磷脂复合物、环糊精包合物以提高溶解性和膜透过性；开发纳米晶体、脂质体或聚合物胶束等纳米给药系统；或寻找其可溶性盐型。鉴于其多靶点作用特点，也可考虑开发为预防或治疗慢性病（如动脉粥样硬化）的功能性食品或保健品制剂。

临床应用前景与展望

短叶苏木酚酸甲酯的多重药理活性为其在多个治疗领域展现了广阔的应用前景，但同时也面临诸多挑战。

1. 潜在临床应用方向：

   • 抗流感治疗：作为新型PB2抑制剂，MBC为开发抗耐药流感病毒药物提供了全新化学骨架。可与现有神经氨酸酶抑制剂联合使用，或开发为针对PB2靶点的单一疗法，尤其适用于对奥司他韦耐药的流感病例。
   • 心血管疾病防治：其抗血小板、抗氧化、抗炎、调脂的“四位一体”作用，完美契合动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的病理生理机制。有望开发为用于冠心病、脑卒中预防和治疗的天然来源药物或辅助治疗剂。
   • 代谢性疾病：通过改善脂质代谢和抑制慢性低度炎症，MBC在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病及其并发症的防治中具有潜在价值。
   • 抗氧化与抗衰老相关疾病：作为强效的Nrf2激活剂，其在延缓衰老、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病，尽管BBB穿透性差是障碍）、皮肤光老化等领域有探索价值。

2. 未来研究重点与挑战：

   • 深入机制研究：需利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）鉴定更多直接作用靶点，并阐明其多靶点之间的协同网络。
   • 系统药代动力学研究：必须在动物模型（啮齿类、非啮齿类）中全面开展ADME研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢产物、组织分布及排泄途径，为剂型设计提供依据。
   • 临床前安全性评价：严格按照药物非临床研究质量管理规范（GLP）完成系统的急毒、长毒、生殖毒、遗传毒和致癌性试验，全面评估其安全性。
   • 结构优化与类似物开发：以其为先导化合物，进行合理的结构修饰（如改造酯基、引入其他官能团），旨在提高其活性、溶解性、代谢稳定性或血脑屏障穿透性，获得更具开发价值的候选药物。
   • 临床转化路径：明确其最主要的临床适应症定位，是走向抗病毒、还是心脑血管或代谢领域，将决定其后续的研发策略和资源投入。

结语

短叶苏木酚酸甲酯作为从传统药用植物中发掘的天然活性分子，以其独特的鞣花酸衍生结构和丰富的药理活性谱，成为了连接传统医学智慧与现代药物研发的桥梁。它不仅作为流感病毒PB2抑制剂为抗病毒领域注入了新活力，更凭借其强大的抗氧化、抗炎、抗血小板聚集及调脂等多重效应，在心脑血管疾病和代谢性疾病的防治领域展现出巨大的潜力。其作用机制的核心在于激活Nrf2等内源性保护通路，并调控多个关键靶点，体现了多靶点协同治疗的优势。尽管在成药性方面面临生物利用度等挑战，但其良好的初步安全性特征（如无hERG抑制）为其进一步开发奠定了基础。未来，通过深入的机制探索、系统的药代动力学与安全性评价、以及基于结构的合理优化，短叶苏木酚酸甲酯有望从一个有潜力的天然先导化合物，逐步走向具有明确临床价值的候选药物，为人类健康事业贡献其独特价值。