千层纸素A-7葡萄糖醛酸甲酯

产品名称: 千层纸素A-7葡萄糖醛酸甲酯
英文名: Oroxylin A 7-O-beta-D-glucuronide methyl ester
中文别名: 木蝴蝶
英文别名:
Cas 号: 82475-01-2
产品编码:BPF2282
分子式: C₂₃H₂₂O₁₁
分子量: 474.42
来源: Oroxylum indicum（L.）Vent.
物理性状:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最广泛、结构最多样的次生代谢产物之一，因其广泛的生物活性而备受关注。其中，来源于传统中药黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）根部的系列黄酮类成分，如黄芩素（Baicalein）、汉黄芩素（Wogonin）和千层纸素A（Oroxylin A），已被证实具有显著的抗炎、抗肿瘤、抗氧化及神经保护等药理作用。千层纸素A（Oroxylin A）作为一种具有甲氧基取代的黄芩素衍生物，其活性研究已较为深入。然而，天然黄酮类化合物在生物体内常以糖苷形式存在，其代谢产物往往展现出不同于母体化合物的独特药理学特性。

千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯（Oroxylin A 7-O-beta-D-glucuronide methyl ester，CAS号：82475-01-2）正是千层纸素A在体内代谢过程中的一种重要衍生物。该化合物是千层纸素A的7位羟基与葡萄糖醛酸结合，并经甲酯化修饰后的产物。这种结构修饰不仅改变了原化合物的理化性质，如极性和脂溶性，更可能影响其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，从而产生独特的生物活性。近年来，随着对黄芩代谢产物研究的深入，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯逐渐从“代谢废物”的角色转变为具有潜在药物开发价值的活性分子。特别是其在抗炎领域展现出的多靶点调控能力，为治疗复杂炎症性疾病提供了新的思路。

本文旨在全面综述千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的研究现状，涵盖其化学结构、理化性质、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供系统性的参考。

化学结构与理化性质

千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的化学结构基于黄酮母核（2-苯基色原酮）。其母核为千层纸素A，即在5,7-二羟基黄酮的基础上，于6位引入了一个甲氧基（-OCH₃）。该化合物的关键结构特征在于其7位羟基与一分子β-D-葡萄糖醛酸通过糖苷键相连，并且该葡萄糖醛酸的羧基（-COOH）被进一步甲酯化，形成甲酯基（-COOCH₃）。因此，其完整的化学名称为：5-羟基-6-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮-7-基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸甲酯。

从理化性质来看，该化合物的分子式为C₂₃H₂₂O₁₁，分子量为474.4180 Da。其脂水分配系数（LogP）为1.0101，表明该分子具有适度的亲脂性，这有助于其穿透生物膜，但又不至于完全疏水而难以在水相环境中分布。拓扑极性表面积（TPSA）高达165.12 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基、羰基以及酯基等极性基团。较高的TPSA通常预示着较差的细胞膜被动扩散能力，但也意味着其与靶点蛋白形成氢键的潜力较大。其水溶性（Water Solubility）预测值为0.2840 mg/mL，属于微溶范畴。值得注意的是，与母体化合物千层纸素A相比，葡萄糖醛酸甲酯化修饰显著增加了分子的极性和体积，这直接导致了其血脑屏障（BBB）穿透能力较低。这一特性对于需要中枢靶向的药物开发是劣势，但对于治疗外周炎症性疾病，则可以减少中枢神经系统的副作用。此外，预测模型显示该化合物对hERG钾通道无抑制风险（hERG inhibition: No），且Ames试验结果为0.6，提示其遗传毒性风险较低，这为其安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯并非黄芩植物中大量积累的原始次级代谢产物。在黄芩根中，主要的黄酮类成分多以糖苷形式存在，如黄芩苷（Baicalin，黄芩素-7-O-葡萄糖醛酸苷）和汉黄芩苷（Wogonoside，汉黄芩素-7-O-葡萄糖醛酸苷）。千层纸素A本身在植物中的含量相对较低，而其7-O-葡萄糖醛酸甲酯则更为罕见，通常被认为是千层纸素A在生物体内（如哺乳动物肠道或肝脏）经Ⅱ相代谢反应生成的产物。

然而，在某些特定植物或微生物转化体系中，也可能存在该化合物。例如，一些研究从黄芩的发酵产物或特定提取物中检测到微量的千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯。此外，通过生物转化技术，利用特定的糖基转移酶或酯酶，可以以千层纸素A为底物，在体外合成该化合物。

鉴于其在植物中的低丰度，目前获取千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的主要途径是化学合成或半合成。经典的合成路线通常包括：首先从黄芩根中大量提取黄芩苷，通过水解或酶解获得黄芩素，再经选择性甲基化得到千层纸素A。随后，将千层纸素A的7位羟基与活化的葡萄糖醛酸供体（如葡萄糖醛酸三氯乙酰亚胺酯）在路易斯酸催化下进行糖苷化反应，最后对生成的葡萄糖醛酸羧基进行甲酯化。该合成路线的关键在于区域选择性地保护5位羟基，以避免其参与糖苷化反应。近年来，随着绿色化学和酶促合成技术的发展，利用固定化的糖基转移酶直接催化千层纸素A与UDP-葡萄糖醛酸的偶联，再经甲酯化，也成为一种高效、环保的制备策略。对于实验室研究，高效液相色谱（HPLC）结合质谱（MS）技术是分离和鉴定该化合物的标准方法。

药理活性研究

当前，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的药理活性研究主要集中在抗炎领域，其作用机制涉及对多条炎症信号通路的调控。

1. 抗炎活性

多项体外和体内研究表明，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯具有显著的抗炎效果。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞炎症模型中，该化合物能够有效抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生。NO和PGE2是炎症反应中的关键介质，分别由诱导型一氧化氮合酶（iNOS，由NOS2基因编码）和环氧合酶-2（COX-2，由PTGS1/2基因编码）催化合成。该化合物通过下调NOS2和PTGS1的表达，从源头减少了这些促炎介质的生成。此外，它还能显著降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等经典促炎细胞因子的分泌水平。TNF-α和IL-6是启动和放大炎症级联反应的核心因子，其水平的降低直接体现了该化合物的抗炎效力。

2. 对细胞凋亡和焦亡的调控

除了抑制促炎因子的产生，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯还能干预炎症相关的细胞死亡程序。研究发现，该化合物可以抑制由LPS和ATP诱导的巨噬细胞焦亡（Pyroptosis）。焦亡是一种伴随强烈炎症反应的程序性细胞死亡方式，其特征是Caspase-1（由CASP1基因编码）的激活。活化的Caspase-1不仅切割并激活促炎细胞因子IL-1β和IL-18的前体，还能切割Gasdermin D蛋白，在细胞膜上形成孔洞，导致细胞肿胀破裂并释放内容物，引发“瀑布式”炎症反应。千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯能够抑制Caspase-1的活化，从而阻断焦亡通路，减轻炎症损伤。这一机制对于控制脓毒症、痛风等由炎症小体过度激活引起的疾病具有重要意义。

3. 对感觉神经元的调节

值得关注的是，该化合物还显示出对瞬时受体电位（TRP）通道的调节作用。TRPV1和TRPA1是表达在感觉神经元上的非选择性阳离子通道，它们能被多种炎症介质、热、酸及化学刺激物激活，参与疼痛和瘙痒信号的传递。研究表明，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯能够抑制TRPV1和TRPA1的活性，这提示它可能具有镇痛和止痒的潜力。这种对外周神经系统的直接调控作用，使其区别于传统仅作用于免疫细胞的抗炎药物，为治疗炎症性疼痛和神经源性炎症提供了新的靶点。

作用机制与分子靶点

千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的抗炎作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出多靶点、多通路协同调控的特征。其核心机制涉及对转录因子和关键信号激酶的抑制。

1. 抑制NF-κB信号通路

核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异源二聚体，p65由RELA基因编码）与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当细胞受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKBKB基因编码）被激活，进而磷酸化IκB，导致其被泛素化降解。释放的NF-κB随即进入细胞核，启动包括TNF-α、IL-6、NOS2、PTGS1在内的大量促炎基因的转录。研究表明，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯能够有效抑制IKKβ（IKBKB）的活性，从而阻断IκB的磷酸化和降解，最终抑制NF-κB的核转位和转录活性。这是其发挥抗炎作用的上游核心机制之一。

2. 调控JAK/STAT3信号通路

Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路是介导多种细胞因子（尤其是IL-6家族）信号传导的关键通路。IL-6与受体结合后，激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3。磷酸化的STAT3形成二聚体并进入细胞核，调控与细胞增殖、分化、存活及炎症相关的基因表达。STAT3的过度激活与多种慢性炎症和癌症密切相关。研究发现，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯能够抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化，从而阻断STAT3信号通路。这可能是其下调IL-6自身及其下游炎症因子表达的重要机制，形成一种负反馈调节。

3. 直接作用于离子通道

如前所述，该化合物对TRPV1和TRPA1通道具有直接的抑制作用。这种作用可能不依赖于经典的受体-转录调控机制，而是通过与通道蛋白直接结合，改变其构象或阻断离子流来实现。这种直接作用使其能够快速缓解由这些通道介导的疼痛和瘙痒症状，具有起效快的特点。

综上所述，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯通过同时作用于IKBKB（抑制IKK活性）、RELA（抑制NF-κB活性）、STAT3（抑制其磷酸化）、CASP1（抑制其活化）以及TRPV1/TRPA1（直接阻断通道）等多个靶点，形成了一个多层次、网络化的抗炎调控体系。这种多靶点特性是其区别于传统单靶点抗炎药的优势所在，能够更全面地控制复杂的炎症反应，并可能减少单一靶点抑制带来的耐药性。

成药性评价与药代动力学

将千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯从一个活性天然产物推向临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价。

1. 类药性分析

基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five），该化合物的分子量（474.4 Da）略高于500 Da，LogP（1.01）小于5，氢键供体数（5个羟基）小于5，氢键受体数（11个氧原子）大于10。虽然分子量和氢键受体数略有超标，但总体偏离不大。其TPSA较高（165.12 Ų），预示着口服吸收可能较差，因为高极性分子难以被动扩散通过肠道上皮细胞。然而，黄酮类葡萄糖醛酸苷在体内可能通过肠道转运体（如有机阴离子转运多肽OATPs）被主动吸收。其水溶性（0.284 mg/mL）虽然不高，但通过合适的制剂技术（如环糊精包合、固体分散体）有望得到改善。安全性预测方面，无hERG抑制风险和较低的Ames致突变风险是重要的加分项。

2. 药代动力学特征

目前关于千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯的体内ADME数据尚不充分，但可以基于其结构特征和类似物的研究进行推断。

• 吸收：口服给药后，该化合物可能面临两种命运。一部分可能以原型形式被肠道转运体吸收进入门静脉；另一部分可能被肠道菌群产生的酯酶或葡萄糖醛酸酶水解，释放出千层纸素A或千层纸素A-7-葡萄糖醛酸。因此，其口服生物利用度可能较低且个体差异大。静脉给药可能是更可靠的给药途径。
• 分布：由于其高极性和低BBB透过性，该化合物主要分布在外周组织，尤其是肝脏、肾脏和炎症部位。其与血浆蛋白的结合率尚待研究。
• 代谢：该化合物本身已是Ⅱ相代谢产物。在体内，它可能进一步发生去甲基化（6位甲氧基）、水解（7位葡萄糖醛酸酯键）或与谷胱甘肽等结合。肝脏和肠道是其主要代谢场所。
• 排泄：原型及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的分子量通常使其倾向于经胆汁排泄进入肠道，随后可能被肠道菌群再次水解，形成肠肝循环，从而延长其在体内的滞留时间。

3. 关键问题与挑战

该化合物成药的主要挑战在于其口服生物利用度。如何通过前药设计（如将5位羟基也进行修饰）或新型递药系统（如纳米脂质体、聚合物胶束）来提高其口服吸收和靶向递送，是未来研究的重点。此外，其在体内的具体代谢途径和代谢产物的活性也需要明确，以全面评估其药效和毒性。

临床应用前景与展望

基于其独特的抗炎机制和多靶点调控能力，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯在以下疾病领域展现出潜在的临床应用前景：

1. 炎症性肠病（IBD）

IBD（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）是一种慢性、复发性肠道炎症性疾病，其发病机制涉及肠道菌群失调、免疫细胞异常激活和炎症因子风暴。千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯通过抑制NF-κB和STAT3通路，下调TNF-α、IL-6等关键促炎因子，并可能通过调节Caspase-1抑制肠道上皮细胞的焦亡，从而有望减轻肠道炎症、修复肠黏膜屏障。其低BBB透过性也使其更适合作用于外周肠道组织。

2. 类风湿性关节炎（RA）

RA是一种以滑膜炎和关节破坏为特征的自身免疫性疾病。IL-6和TNF-α在RA的发病中起核心作用。该化合物对IL-6/STAT3和NF-κB通路的双重抑制，以及对TRPV1的抑制作用（缓解关节疼痛），使其成为治疗RA的潜在候选分子。局部给药（如关节腔注射）可能是其优势给药方式。

3. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）

在感染或创伤诱发的ALI/ARDS中，肺泡巨噬细胞的过度活化和中性粒细胞的浸润是病理核心。该化合物抑制巨噬细胞炎症反应和焦亡的能力，有望减轻肺部炎症风暴，改善肺水肿和气体交换功能。

4. 神经病理性疼痛与瘙痒

通过直接抑制外周感觉神经元上的TRPV1和TRPA1，该化合物可能开发为一种新型的外周镇痛或止痒药物，用于治疗慢性疼痛和顽固性瘙痒，且因其不进入中枢，可避免阿片类药物的成瘾性和中枢副作用。

未来研究方向：

1. 深入机制研究：利用基因敲除小鼠和蛋白质组学技术，进一步明确其直接结合的蛋白靶点，并阐明其在体内复杂的代谢网络中的角色。
2. 药物化学优化：以该化合物为先导，进行结构修饰，旨在提高其口服生物利用度、增强靶点亲和力或改善药代动力学特性。例如，探索5位羟基的前药化修饰。
3. 制剂开发：开发适合口服或局部给药的纳米制剂、脂质体或微乳，以提高其生物利用度和靶向性。
4. 体内药效与安全性评价：在多种动物疾病模型（如DSS诱导的结肠炎、CIA诱导的关节炎）中系统评价其药效，并进行长期毒性、生殖毒性等全面的临床前安全性评价。

结语

千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯作为黄芩活性成分千层纸素A的体内代谢产物，其药理学价值正在被逐步揭示。它并非一个简单的惰性代谢物，而是一个具有独特多靶点抗炎活性的天然产物分子。通过同时作用于IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、TRPV1和TRPA1等多个关键靶点，它在抑制炎症因子产生、调控细胞焦亡以及缓解疼痛瘙痒等方面展现出综合优势。尽管其口服生物利用度低是当前面临的主要挑战，但其良好的安全性预测和独特的作用机制使其在治疗慢性炎症性疾病、自身免疫病及疼痛管理方面具有巨大的开发潜力。未来的研究应聚焦于阐明其精确的分子机制、优化其药代动力学性质，并探索其在特定疾病模型中的治疗价值。随着研究的深入，千层纸素A-7-葡萄糖醛酸甲酯有望从一个被忽视的代谢产物，发展成为一类新型抗炎药物的先导化合物，为人类健康事业做出贡献。