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去氧胆酸

Name: 去氧胆酸
Brand: 普瑞法
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： SBP03885

CAS号: 83-44-3

纯度: 98%

品牌: 普瑞法

产品分析证书（COA）

去氧胆酸 (cholanoic acid) 是一种胆汁酸，肠道代谢副产物，可以激活 G 蛋白偶联胆汁酸受体 TGR5。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
77.76
LogP
（油水分配系数的对数）
3.95
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
1.76
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.04
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
4.22
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
6.08
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
90.04
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.37
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

去氧胆酸，作为一种次级胆汁酸，是人体及动物体内胆固醇代谢的关键终产物之一。其化学本质为胆烷酸衍生物，CAS号83-44-3。长期以来，胆汁酸主要被视为促进脂质消化吸收的“洗涤剂”。然而，近二十年来，随着分子药理学研究的深入，胆汁酸作为一类重要的信号分子的角色被逐渐揭示。去氧胆酸不仅是肠道菌群代谢的副产物，更是多种生理与病理过程的调节者，能够特异性激活如TGR5（GPBAR1）和法尼醇X受体等关键受体，从而在能量代谢、葡萄糖稳态、炎症反应及胆汁酸自身代谢中发挥核心调控作用。其在利胆方面的传统应用已得到现代药理学靶点的诠释，相关靶点包括ABCG5、FXR、TGR5、SLC10A2和ABCB11等。本文旨在系统综述去氧胆酸的化学特性、来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其在疾病治疗中的潜在应用前景，以期为该天然产物的深度开发和临床应用提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

去氧胆酸的化学名称为3α,12α-二羟基-5β-胆烷酸，分子式为C₂₄H₄₀O₄，分子量为392.5800。其结构骨架为甾体母核（环戊烷多氢菲），属于5β-系胆烷酸。与初级胆汁酸（如胆酸）相比，去氧胆酸在C-7位缺少一个羟基，仅保留C-3和C-12位的两个α-构型羟基。这种结构差异显著影响了其理化性质和生物学活性。

其疏水性较强，计算LogP值约为3.95，表明其脂溶性较高。理论极性表面积（TPSA）为77.76 Å²。水溶性较差，约为0.0435 mg/mL，这与其疏水甾核结构相符。在生理pH下，去氧胆酸通常以去质子化的胆酸盐形式存在，其钠盐或钾盐的水溶性和表面活性显著增强，这是其发挥乳化脂肪功能的基础。去氧胆酸分子中羧基和羟基的存在使其能与金属离子形成络合物，并具有一定的酸性。其晶体通常为白色或类白色粉末。这些理化性质决定了其在体内的分布、代谢及与靶点相互作用的模式。

植物来源与提取方法

严格而言，去氧胆酸并非典型的植物来源天然产物，而是主要存在于脊椎动物的胆汁中，尤其是牛、羊、猪等动物的胆汁含量较高。在动物体内，它是由初级胆汁酸（主要是胆酸）在肠道厌氧菌（如梭菌属细菌）的作用下，通过7α-脱羟基作用转化而成。因此，商业化的去氧胆酸主要从动物胆汁中提取，是动物药材（如牛黄、熊胆）的活性成分之一，也是胆汁酸类药物制备的重要中间体。

传统的提取方法主要基于胆汁酸在不同溶剂中的溶解度差异。一般流程包括：1）原料处理：收集动物胆汁，经浓缩、干燥得胆膏或胆粉；2）皂化水解：在碱性条件下加热水解，使结合型胆汁酸（甘氨胆酸、牛磺胆酸等）水解为游离型胆汁酸；3）酸化沉淀：用无机酸调节pH至酸性，使游离胆汁酸沉淀析出；4）分离纯化：利用有机溶剂（如乙醇、丙酮、乙酸乙酯）进行反复萃取、结晶或柱层析（如硅胶柱、反相C18柱），分离去氧胆酸与其他胆汁酸（如胆酸、鹅去氧胆酸）。现代工业生产则更多地采用高效制备色谱、结晶分离技术以及酶法或微生物转化法（以胆酸为底物，利用特定菌株进行7α-脱羟基）来获得高纯度的去氧胆酸。这些方法确保了其作为研究试剂和药物原料的稳定供应。

药理活性研究

去氧胆酸展现出广泛且复杂的药理活性，远超其传统的助消化功能。

利胆作用：这是其经典药理作用。去氧胆酸能直接刺激肝细胞分泌富含水分和电解质的胆汁，同时促进胆小管膜上的转运蛋白（如ABCB11，即胆汁盐输出泵）功能，增加胆汁酸依赖性胆汁流。它还能松弛Oddi括约肌，促进胆汁排入十二指肠。
代谢调节作用：去氧胆酸是重要的代谢调节信号分子。通过激活TGR5受体，它能刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，进而促进胰岛素分泌、改善胰岛素敏感性、抑制食欲，对2型糖尿病和肥胖具有潜在治疗意义。此外，通过激活FXR，它能抑制肝脏糖异生关键酶的表达，调节糖代谢。
抗炎与免疫调节作用：研究表明，去氧胆酸可通过TGR5-cAMP-PKA通路抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体的激活，减少白细胞介素-1β等促炎因子的释放，发挥抗炎作用。它还能调节肠道屏障功能，影响免疫细胞分化，在炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎等疾病模型中显示出保护效应。
细胞保护与凋亡调控：在低浓度下，去氧胆酸可能通过激活生存信号通路（如EGFR、MAPK）对肝细胞产生保护作用。然而，高浓度的去氧胆酸则具有细胞毒性，可诱导氧化应激、线粒体功能障碍和内质网应激，导致细胞凋亡或坏死。这种浓度依赖的双重效应在胆汁淤积性肝损伤和结肠癌的发生发展中具有重要意义。
对肠道菌群的调节：作为菌群代谢产物，去氧胆酸本身又能塑造肠道菌群结构。其较强的抗菌活性（特别是对革兰氏阳性菌）有助于维持肠道微生态平衡，但过量也可能导致菌群失调。

作用机制与分子靶点

去氧胆酸的药理作用主要通过作用于特定的膜受体和核受体来介导，其核心靶点如下：

G蛋白偶联受体TGR5（GPBAR1）：这是去氧胆酸的高亲和力受体（EC₅₀在微摩尔级）。去氧胆酸与TGR5结合后，激活Gs蛋白，升高细胞内cAMP水平，进而激活蛋白激酶A（PKA）及其下游信号。此通路是其调节能量代谢（GLP-1分泌）、抑制巨噬细胞炎症反应、促进棕色脂肪产热以及舒张血管等作用的主要分子基础。
法尼醇X受体（FXR，NR1H4）：FXR是胆汁酸稳态的关键核受体。去氧胆酸是FXR的中等亲和力配体。激活的FXR与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，结合至靶基因启动子区的胆汁酸反应元件上，调控基因转录。其利胆作用部分通过FXR实现：FXR激活后，上调胆小管膜上的ABCB11（BSEP）和ABCC2（MRP2），促进胆汁酸和有机阴离子排泄；同时诱导小肠成纤维细胞生长因子19（FGF19，人源为FGF15）的表达，后者回肝抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的转录，负反馈抑制胆汁酸的从头合成。
转运蛋白靶点：
- SLC10A2（顶端钠依赖性胆盐转运体，ASBT）：位于回肠末端上皮细胞顶膜，负责胆汁酸的重吸收。去氧胆酸是其底物之一，也是其抑制剂，通过竞争性抑制可阻断肠肝循环，促进胆汁酸排泄，用于治疗胆汁淤积或高胆固醇血症。
- ABCB11（BSEP）：肝细胞胆小管膜上的主要胆汁酸输出泵。去氧胆酸既是其转运底物，也能通过FXR途径上调其表达，直接促进胆汁分泌。
- ABCG5/G8：位于肝细胞胆小管膜和肠上皮细胞顶膜的异二聚体转运蛋白，负责将胆固醇和植物固醇泵出细胞。去氧胆酸可能间接通过FXR等途径影响其表达，参与胆固醇稳态调节。

这些靶点构成了一个复杂的网络，使去氧胆酸能够整合性地调节胆汁酸代谢、脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症反应。

成药性评价与药代动力学

基于提供的成药性参数，去氧胆酸表现出以下特征：
* 分子量（392.58）：符合小分子药物的一般范围（<500）。
* 脂溶性（LogP ~3.95）：较高的LogP值预示其具有良好的膜渗透性，但可能导致水溶性差（0.0435 mg/mL），影响口服吸收和制剂开发。通常需制成盐形式（如钠盐）以提高生物利用度。
* 极性表面积（TPSA 77.76 Å²）：该值处于中等水平，对膜通透性有一定影响，但并非主要限制因素。
* 血脑屏障透过性：预测为“低”，这与大多数胆汁酸特性一致，中枢神经系统副作用风险较小。
* 安全性初步预警：hERG抑制为“否”，提示其潜在的心脏毒性（诱发长QT综合征）风险较低。Ames试验结果为0.0，表明在本测试体系下无致突变性，遗传毒性风险低。

药代动力学方面：去氧胆酸口服后主要在回肠通过ASBT主动吸收，吸收率较高。吸收后与白蛋白结合，通过门静脉进入肝脏。在肝脏，大部分（>90%）被迅速摄取，并与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型去氧胆酸，随后分泌入胆汁，进入肠肝循环。少量进入体循环。其代谢除结合反应外，还可在肠道菌群作用下发生差向异构化等转化。主要经粪便排泄（通过胆汁），极少量经肾脏排泄。其药代动力学受肠肝循环、肠道菌群状态和肝功能影响显著。作为内源性物质，其外源性给予的免疫原性风险极低。

临床应用前景与展望

去氧胆酸目前已有明确的临床应用，并展现出广阔的拓展前景。

现有及传统应用：
- 利胆药物：作为胆道功能调节剂，用于治疗胆汁分泌不足、慢性胆囊炎等。
- 局部溶脂剂：美国FDA已批准注射用去氧胆酸（Kybella®/Belkyra®）用于改善成人颏下脂肪堆积（双下巴）。其机制是通过破坏脂肪细胞膜，诱导脂肪细胞溶解。
潜在治疗领域：
- 代谢性疾病：基于其强大的TGR5激动活性，开发选择性更高、代谢稳定的TGR5激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是当前研究热点。去氧胆酸及其结构优化衍生物是重要的先导化合物。
- 胆汁淤积性肝病：通过其利胆和FXR激活特性，可能用于改善原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等疾病的胆汁淤积症状。FXR激动剂奥贝胆酸（6-ECDCA）的成功部分验证了这一途径。
- 胃肠道疾病：其调节肠道菌群、抗炎和保护肠屏障的作用，使其在艰难梭菌感染、炎症性肠病（IBD）的辅助治疗中具有探索价值。
- 心血管与神经保护：TGR5激活的血管舒张和抗动脉粥样硬化作用，以及潜在的神经抗炎作用，为相关疾病提供了新思路。
挑战与展望：
- 双重性与剂量窗口：其浓度依赖的细胞保护/毒性双重作用，要求精确控制治疗浓度，避免肝肠毒性。
- 受体选择性：去氧胆酸对FXR和TGR5均有活性，其广泛效应可能带来不可预见的副作用。未来方向是开发受体亚型选择性或组织靶向性更高的衍生物或制剂。
- 菌群干扰：长期系统性给药可能破坏肠道菌群平衡，需评估并寻找干预策略。
- 制剂创新：针对其水溶性差的问题，开发新型递送系统（如纳米制剂、前药）以提高疗效和降低副作用。

结语

去氧胆酸，这一源自体内胆固醇代谢和肠道菌群作用的天然分子，已从单纯的消化辅助因子演变为一个多功能的信号调节枢纽。其通过精准作用于TGR5、FXR等关键受体，广泛参与利胆、代谢、免疫及炎症等核心生理病理过程。尽管其较高的脂溶性和复杂的生物学效应带来了成药性方面的挑战，但现有临床应用（如溶脂）的成功以及作为代谢性疾病治疗先导化合物的巨大潜力，充分证明了其重要的医药价值。未来研究需聚焦于深入解析其在不同组织、不同浓度下的特异性信号网络，并借助药物化学和制剂学手段，优化其药代动力学特性和靶向性，以期开发出更安全、有效的基于去氧胆酸结构的新型治疗药物，造福于代谢综合征、肝病及炎症性疾病等领域患者。对去氧胆酸的持续探索，也将深化我们对“宿主-代谢物-菌群”复杂互作网络在健康与疾病中作用的理解。