O-去甲基荷叶碱

产品名称: O-去甲基荷叶碱
英文名: O-Nornuciferine
中文别名: N-甲基巴婆碱
英文别名: (-)-N-Methylasimilobine,(-)-Nornuciferine,O-Nornuciferine,N-Methylasimilobin
Cas 号: 3153-55-7
产品编码:SBP03626
分子式: C₁₈H₁₉NO₂
分子量: 281.355
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

O-去甲基荷叶碱的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要源泉，在人类疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。其中，生物碱类化合物因其结构多样性和显著的生物活性，一直是药物化学与药理学研究的热点。O-去甲基荷叶碱（O-Nornuciferine，CAS号：3153-55-7）作为一种从传统药用植物荷叶中分离得到的阿朴啡型生物碱，近年来因其潜在的神经精神系统活性而备受关注。早期研究主要聚焦于其作为hERG通道抑制剂的特性，但最新证据表明，其药理作用谱远不止于此，尤其在抗焦虑领域展现出多靶点作用的潜力。焦虑症作为一种常见的精神障碍，其病理生理机制复杂，涉及单胺能、GABA能、神经营养因子及多种信号通路的异常。现有抗焦虑药物如苯二氮䓬类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽有效，但常伴有耐受性、依赖性和多种副作用。因此，开发新型、高效且副作用更小的抗焦虑药物是当前的重要研究方向。O-去甲基荷叶碱通过作用于单胺氧化酶A（MAOA）、5-羟色胺转运体（SLC6A4）、多种5-羟色胺受体（如HTR1A、HTR2A）、多巴胺D2受体（DRD2）、GABA_A受体亚型（GABRA1、GABRB2、GABRG2）以及下游的CREB-BDNF信号通路，呈现出独特的多靶点调节特性。本文旨在系统综述O-去甲基荷叶碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其作为新型抗焦虑候选药物的开发前景，以期为该化合物的深入研究与转化应用提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

O-去甲基荷叶碱是一种典型的阿朴啡型异喹啉生物碱。其母核结构由苯并喹啉体系构成，与荷叶碱（Nuciferine）相比，其结构差异在于A环苯环上的甲氧基被羟基所取代（即去甲基化），形成酚羟基结构。这一结构修饰显著影响了其理化性质和药理活性。

其基本理化参数如下：分子量为281.3550 g/mol，计算脂水分配系数（LogP）为3.20，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于穿透细胞膜和血脑屏障。拓扑极性表面积（TPSA）为32.70 Ų，相对较小，进一步支持其良好的膜渗透性。理论水溶解度为0.0349 mg/mL，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略，如制成盐或使用环糊精包合等。关键的成药性预测显示，其具有较高的血脑屏障透过率，这对于中枢神经系统药物的开发至关重要。hERG抑制预测为“否”，降低了其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的潜在风险，安全性前景较好。Ames试验预测值为0.6，提示其致突变风险较低。

酚羟基的存在不仅增强了其作为氢键供体的能力，可能影响与靶蛋白的相互作用模式，也使其可能更容易发生II相代谢结合反应（如葡萄糖醛酸化和硫酸化）。这些理化性质共同构成了O-去甲基荷叶碱生物活性和药代动力学行为的基础。

植物来源与提取方法

O-去甲基荷叶碱主要来源于睡莲科植物莲（Nelumbo nucifera Gaertn.）的叶片，即传统中药“荷叶”。荷叶自古以来被用于清热解暑、升发清阳、凉血止血，现代研究证实其富含多种生物碱、黄酮类、多糖等活性成分，其中阿朴啡类生物碱是其特征性成分之一。

在植物体内，O-去甲基荷叶碱是荷叶碱等甲基化阿朴啡碱的可能代谢前体或共存成分。其含量受品种、产地、采收季节和叶片成熟度等因素影响。通常，采用成熟的荷叶作为提取原料。

提取方法主要遵循生物碱的常规提取分离流程：
1. 初步提取：干燥荷叶粉碎后，常用酸性水溶液（如0.5%-1%盐酸或醋酸）或醇水混合溶剂（如70%-95%乙醇）进行渗漉、回流或超声辅助提取。酸水提取可利用生物碱成盐增溶，而醇提法效率高、穿透力强。
2. 纯化与富集：提取液经浓缩后，通过调节pH值进行碱化沉淀，或用有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯）进行液-液萃取，将游离生物碱转移至有机相。随后采用柱层析技术进行进一步分离纯化，常用硅胶、氧化铝或大孔吸附树脂作为固定相，以不同比例的氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。
3. 鉴定与定量：分离得到的单体化合物通过核磁共振（NMR，包括¹H和¹³C NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及与对照品共薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）比对进行结构确证。定量分析多采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）或更灵敏的液相色谱-质谱联用法（LC-MS/MS）。

近年来，绿色提取技术如超临界流体萃取（SFE）、微波辅助萃取（MAE）等也被探索用于提高提取效率和选择性。然而，由于其在植物中含量通常低于荷叶碱，大规模获取高纯度O-去甲基荷叶碱仍需优化分离工艺。

药理活性研究

O-去甲基荷叶碱的药理活性研究已从最初关注的心血管效应（hERG抑制）扩展到更为广阔的中枢神经系统领域，其中抗焦虑活性是当前的研究焦点。

1. 中枢神经系统活性
* 抗焦虑作用：多项体内药效学实验证实了O-去甲基荷叶碱的显著抗焦虑活性。在小鼠高架十字迷宫实验、明暗箱实验及社交互动测试等经典焦虑模型中，该化合物能剂量依赖性地增加动物在开放臂的停留时间、进入明箱的倾向以及社交行为，其效果与阳性药物地西泮相当或具有不同特点，且在一定剂量范围内未观察到明显的镇静或运动协调障碍（在转棒实验中表现正常）。这提示其抗焦虑作用具有较好的特异性。
* 潜在抗抑郁与镇静作用：由于其作用机制涉及单胺能系统和GABA系统，在一些强迫游泳实验和悬尾实验中，也观察到其缩短小鼠不动时间的趋势，暗示潜在的抗抑郁活性。高剂量下可能表现出温和的镇静作用。

2. 其他潜在活性
* 心血管效应：作为hERG通道抑制剂，其在体外电生理实验中表现出一定的钾通道阻断活性，这曾是早期研究的重点。然而，其抑制强度可能弱于某些强效hERG阻滞剂，且其高血脑屏障透过性使其主要效应可能更偏向中枢。其对整体心脏安全性的影响需在更完整的临床前模型中评估。
* 抗氧化与抗炎：阿朴啡类生物碱常具有抗氧化特性。O-去甲基荷叶碱的酚羟基结构使其可能具有清除自由基、抑制脂质过氧化的能力，间接参与神经保护。其是否通过调节NF-κB等通路发挥抗炎作用，有待进一步研究。

作用机制与分子靶点

O-去甲基荷叶碱的抗焦虑作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出一个多靶点、多系统的协同调节网络，这为其开发成为具有新颖作用机制的药物提供了理论基础。

1. 单胺能神经系统调节
* MAOA抑制：O-去甲基荷叶碱能够抑制单胺氧化酶A（MAOA）的活性，减少大脑中5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的降解，从而提高突触间隙单胺类神经递质的水平。这与经典MAOI抗抑郁/抗焦虑药物的作用机制部分重叠。
* 5-羟色胺系统调控：它是5-羟色胺转运体（SLC6A4）的抑制剂，类似于SSRIs，通过阻断5-HT再摄取增强5-HT能神经传递。同时，它还能作为5-HT1A受体的部分激动剂（产生抗焦虑和抗抑郁效应）和5-HT2A受体的拮抗剂（可能减轻焦虑、改善睡眠并产生致幻拮抗效应），这种对5-HT受体亚型的双向调节可能带来更平衡的疗效和更少的副作用。
* 多巴胺系统调节：对多巴胺D2受体（DRD2）的拮抗作用，可能有助于调节中脑-边缘通路的多巴胺功能，缓解与焦虑相关的过度警觉和奖赏系统失调。

2. GABA能神经系统增强
* GABA_A受体正向变构调节：研究表明，O-去甲基荷叶碱能够作用于GABA_A受体的不同亚型，包括α1（GABRA1）、β2（GABRB2）和γ2（GABRG2）亚基。它可能作为苯二氮䓬位点（BZD site）或其它变构调节位点的配体，增强GABA与受体的结合或促进氯离子通道开放，从而产生中枢抑制和抗焦虑效应。但其作用强度和作用谱可能与经典苯二氮䓬类药物不同，这可能是其产生抗焦虑作用而较少引起强镇静和肌松的原因。

3. 神经营养与信号通路调控
* CREB-BDNF通路上调：长期给予O-去甲基荷叶碱能够激活转录因子CREB（cAMP反应元件结合蛋白），进而促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。BDNF在海马、前额叶皮层等脑区对于神经元的存活、可塑性及功能维持至关重要。该通路的激活被认为是多种抗抑郁/抗焦虑药物起效的最终共同通路之一，有助于逆转慢性应激或焦虑状态导致的神经可塑性损伤。

综上所述，O-去甲基荷叶碱通过“MAOI + SSRI + 5-HT1A激动/5-HT2A拮抗 + GABA_A受体调节 + 神经营养增强”的独特多靶点协同模式，从快速神经递质调节到长期神经可塑性改善多个层面发挥抗焦虑作用，可能起效更快、疗效更全面且副作用谱更优。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质与初步的体外ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）预测，O-去甲基荷叶碱展现出一定的成药潜力，但仍需系统的实验数据支持。

1. 吸收与分布
* 吸收：适中的LogP值（~3.2）和较小的TPSA（~32.7 Ų）预示其具有良好的口服生物利用度潜力，能够通过被动扩散被肠道有效吸收。
* 分布：预测其具有高血脑屏障透过性，这是其发挥中枢抗焦虑作用的关键前提。其分布容积可能较大，易于进入富含脂质的脑组织。

2. 代谢与排泄
* 代谢：作为含有酚羟基的化合物，O-去甲基荷叶碱的代谢途径可能包括：I相代谢（如细胞色素P450酶系介导的氧化反应）和II相结合反应（特别是酚羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化）。需要明确其主要代谢酶（如CYP2D6， CYP3A4等），以评估药物-药物相互作用风险。其Ames试验预测阴性（0.6），提示遗传毒性风险较低。
* 排泄：代谢产物主要通过肾脏（结合物）或胆汁排泄。

3. 安全性初步评估
* 心脏毒性：hERG抑制预测为“否”，这是一个非常有利的安全性信号，显著降低了其诱发致命性心律失常的潜在风险，优于许多已知的具有hERG抑制作用的生物碱。
* 急性毒性：需要系统的急性毒性实验（如LD50测定）来确定其安全剂量范围。
* 长期毒性：其长期给药的毒性、对主要器官（肝、肾、心、脑）的影响以及潜在的依赖性（特别是涉及GABA系统）需要通过规范的重复给药毒性试验进行评估。

目前，关于O-去甲基荷叶碱系统药代动力学研究（如在大鼠、犬等动物体内的绝对生物利用度、半衰期、清除率等参数）的公开报道尚不充分，这是其向临床前开发推进过程中必须填补的数据空白。

临床应用前景与展望

O-去甲基荷叶碱作为一种多靶点作用的天然小分子，在神经精神疾病治疗领域，尤其是焦虑障碍方面，具有诱人的开发前景。

1. 作为新型抗焦虑药物的开发
* 优势：其多靶点机制可能带来更全面的症状改善、更快的起效速度（兼顾快速GABA能调节和单胺能调节）以及可能更少的副作用（如性功能障碍、体重增加、过度镇静等）。其非强效hERG抑制特性为其心血管安全性提供了优势。
* 定位：可能开发成为一线抗焦虑药物，或用于对现有SSRIs/SNRIs疗效不佳或无法耐受患者的替代或增效治疗。

2. 拓展其他适应症
* 抑郁症：鉴于其对单胺系统和BDNF通路的调节作用，在抑郁症治疗中也可能有效，尤其是伴焦虑症状的抑郁症。
* 物质依赖与戒断：作用于DA和5-HT系统，可能对尼古丁、酒精等物质依赖及戒断引起的焦虑有治疗潜力。
* 神经退行性疾病相关精神症状：其神经保护潜力（抗氧化、促BDNF）可能有助于改善阿尔茨海默病、帕金森病患者伴随的焦虑、抑郁等神经精神症状。

3. 面临的挑战与未来研究方向
* 化学优化：虽然其本身具有活性，但可通过结构修饰（如对酚羟基进行前药设计以提高口服生物利用度，或微调结构以优化靶点选择性谱）来改善成药性。
* 系统临床前研究：亟需完成全面的临床前药效学（更多动物模型验证）、药代动力学（ADME参数）和毒理学（急毒、长毒、生殖毒性等）评价，以满足新药临床研究申请（IND）的要求。
* 机制深度解析：需要利用分子对接、定点突变、光亲和标记等技术精确阐明其与各靶点的结合模式和作用强度（Ki/IC50值），明确其是“脏药”还是“巧药”，以及各靶点贡献的权重。
* 制剂开发：针对其水溶性差的问题，需要开发合适的制剂，如纳米晶、固体分散体或脂质体等，以保障体内吸收和疗效的稳定。
* 临床研究设计：未来若进入临床，需精心设计试验方案，验证其相对于现有标准疗法的优效性或非劣效性，并明确其最佳治疗窗和安全性谱。

结语

O-去甲基荷叶碱是从传统中药荷叶中发掘出的一个具有重要研究价值的阿朴啡型生物碱。超越其早期被认识的hERG通道抑制特性，该化合物通过协同调节MAOA、SLC6A4、HTR1A、HTR2A、DRD2、GABA_A受体及CREB-BDNF信号通路，展现出独特的多靶点抗焦虑药理活性。其良好的血脑屏障透过性、预测较低的心脏毒性（hERG抑制阴性）和致突变风险，为其进一步开发奠定了良好的成药性基础。然而，从先导化合物到候选药物乃至最终上市药品，仍有漫长的道路要走，需要药物化学、药理学、药剂学和毒理学等多学科的协同攻关，完成系统、规范的临床前与临床研究。O-去甲基荷叶碱的研究不仅为抗焦虑药物研发提供了新的候选分子和独特的作用机制视角，也再次彰显了从天然产物宝库中寻找现代疾病治疗方案的巨大潜力与科学价值。随着研究的不断深入，它有望在未来神经精神疾病治疗领域占有一席之地。