咖啡酰丁二胺

产品名称: 咖啡酰丁二胺
英文名: Caffeoylputrescine
中文别名:
英文别名: N-Caffeoylputrescine, (E)-; N-(4-Aminobutyl)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propenamide
Cas 号: 29554-26-5
产品编码:BP3264
分子式: C₁₃H₁₈N₂O₃
分子量: 250.298
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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咖啡酰丁二胺的核磁图谱

咖啡酰丁二胺的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

咖啡酰丁二胺（Caffeoylputrescine， CAS号：29554-26-5），化学名为N-(4-氨基丁基)-3-(3,4-二羟基苯基)丙-2-烯酰胺，是一种由咖啡酸与腐胺通过酰胺键结合而成的羟基肉桂酰胺类天然产物。作为植物次级代谢产物，咖啡酰丁二胺广泛存在于多种茄科、旋花科植物中，是植物应对生物与非生物胁迫的重要防御物质。近年来，随着天然产物药理研究的深入，咖啡酰丁二胺因其独特的化学结构和显著的生物活性，尤其是在神经保护领域的潜力，逐渐成为药理学研究的热点。脑缺血（Cerebral Ischemia）作为一种高发病率、高致残率的脑血管疾病，其病理过程涉及能量代谢障碍、氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及血脑屏障破坏等多个复杂环节，目前临床缺乏高效且副作用小的治疗药物。咖啡酰丁二胺通过作用于AMPK、APP、BACE1、PTPN1等多个与脑缺血病理密切相关的关键靶点，展现出多通路、多靶点的神经保护潜能。本文旨在系统综述咖啡酰丁二胺的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其在脑缺血等疾病中的应用前景，以期为该化合物的深入研究和药物开发提供科学参考。

化学结构与理化性质

咖啡酰丁二胺的分子式为C₁₃H₁₈N₂O₃，分子量为250.2980。其结构核心由两部分构成：一是来源于咖啡酸的3,4-二羟基苯丙烯酰基（即咖啡酰基），该部分具有典型的邻苯二酚（儿茶酚）结构，是发挥抗氧化活性的关键药效团；另一部分是来源于腐胺的4-氨基丁基。两者通过稳定的酰胺键（-CONH-）相连，形成了完整的酰胺类化合物。

这一独特的“酚酸-多胺”杂合结构决定了其理化性质。其计算脂水分配系数（LogP）为0.6716，表明该化合物具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。其拓扑极性表面积（TPSA）为95.58 Ų，反映了分子中多个氢键供体（两个酚羟基、一个酰胺NH）和受体（酰胺羰基、酚氧原子）的存在，这对其与生物大分子的相互作用至关重要。水溶性数值为3.3989（通常指logS或相关指标），表明其具有中等偏下的水溶性，这与其两亲性结构相符。在生理pH条件下，其末端的氨基和酚羟基均可发生质子化或去质子化，影响其电荷分布和膜通透性。初步的成药性预测提示其血脑屏障通透性较低，这可能是其作为神经保护剂需要克服的关键瓶颈之一。其结构中的儿茶酚基团也使其易于被氧化，在提取、储存及体内代谢中需予以关注。

植物来源与提取方法

咖啡酰丁二胺是植物体内苯丙烷代谢途径与多胺代谢途径交汇的产物，常见于茄科（Solanaceae）和旋花科（Convolvulaceae）植物。例如，在辣椒（Capsicum spp.）、烟草（Nicotiana tabacum）、马铃薯（Solanum tuberosum）以及牵牛花（Ipomoea spp.）等植物中均有检出。其在植物中的含量常受发育阶段、组织部位以及环境胁迫（如病原菌侵染、机械损伤、紫外照射）的显著影响，是植物抗逆反应的重要标志物。

从植物材料中提取咖啡酰丁二胺，常采用有机溶剂萃取法。新鲜或干燥的植物组织经粉碎后，常用甲醇、乙醇或甲醇-水混合溶剂进行浸提或超声辅助提取，以充分溶解此类极性较大的酚酰胺。粗提物随后经过一系列分离纯化步骤，如大孔吸附树脂（如AB-8、D101）柱层析进行初步富集，再利用硅胶柱层析、反相C18柱层析（如ODS）进行细分，最后通过制备型高效液相色谱（HPLC）或半制备HPLC获得高纯度单体。其鉴定主要依靠现代波谱技术：紫外光谱（UV）在220 nm、290 nm及330 nm附近有特征吸收，与咖啡酰基的共轭结构相关；质谱（MS，尤其是ESI-MS）可提供准确的分子离子峰[M+H]⁺（m/z 251.1）及特征碎片峰；核磁共振（NMR，包括¹H NMR和¹³C NMR）则可完整解析其氢原子和碳原子的化学环境，确认咖啡酰基与丁二胺的连接方式与位置。近年来，基于LC-MS/MS的代谢组学技术已成为快速筛查和定量植物样本中咖啡酰丁二胺的有效手段。

药理活性研究

咖啡酰丁二胺的药理活性研究目前主要集中于神经保护、抗氧化、抗炎及潜在的代谢调节等方面，其中以对抗脑缺血损伤的研究最为深入和系统。

1. 神经保护活性： 在多种体外脑缺血模型中，咖啡酰丁二胺表现出显著的神经细胞保护作用。例如，在氧糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的PC12细胞或原代皮层神经元损伤模型中，预处理咖啡酰丁二胺能剂量依赖性地提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）泄漏，抑制细胞凋亡。在体内，大脑中动脉闭塞（MCAO）模型大鼠经咖啡酰丁二胺干预后，其脑梗死体积显著缩小，神经功能缺损评分得到改善，海马区和皮层神经元丢失减少。这些证据强有力地支持了其作为神经保护剂的潜力。

2. 抗氧化与抗炎活性： 咖啡酰丁二胺结构中的儿茶酚基团是其强大抗氧化能力的化学基础。研究表明，它能有效清除DPPH、ABTS⁺等自由基，具有铁离子还原能力（FRAP），并能抑制脂质过氧化。在细胞模型中，它能提升缺血神经元内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平。同时，它能抑制小胶质细胞过度活化，下调炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减轻神经炎症。

3. 其他活性： 初步研究还提示，咖啡酰丁二胺可能对与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白（Aβ）生成有抑制作用，并可能通过调节能量代谢相关通路影响细胞功能。其抗菌、抗病毒等植物源性的生物活性也有零星报道。

作用机制与分子靶点

咖啡酰丁二胺对脑缺血的保护作用涉及一个复杂的多靶点调控网络，其作用机制与下列关键靶点密切相关：

1. AMPK（PRKAA1）： AMP活化蛋白激酶是细胞能量代谢的核心传感器。脑缺血导致ATP耗竭，AMP/ATP比值升高，激活AMPK。咖啡酰丁二胺可能通过直接或间接方式调节AMPK活性，进而促进葡萄糖摄取、脂肪酸氧化以恢复能量供应，同时通过调控下游的mTOR、ULK1等通路抑制细胞凋亡和诱导自噬，实现神经保护。

2. APP/BACE1通路： β-淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）切割是产生神经毒性Aβ的关键步骤。脑缺血可上调BACE1表达，加剧Aβ沉积，形成恶性循环。研究表明，咖啡酰丁二胺能下调APP和BACE1的表达，减少Aβ的生成，从而减轻Aβ介导的突触毒性和神经元损伤。

3. PTPN1（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）： PTP1B是胰岛素和瘦素信号通路的关键负调控因子，其过度表达与胰岛素抵抗和炎症相关。咖啡酰丁二胺可能通过抑制PTP1B活性，增强胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化，改善神经元胰岛素信号，发挥抗炎和促存活作用。

4. 其他重要靶点：
* ABCB1（P-糖蛋白）： 作为血脑屏障上的主要外排泵，其功能影响药物入脑。咖啡酰丁二胺可能与之相互作用，但其作为底物还是调节剂需进一步明确。
* APEX1（脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1）： 参与DNA损伤修复和氧化应激反应，咖啡酰丁二胺可能通过影响APEX1活性保护神经元DNA。
* PRKCA（蛋白激酶Cα）： PKCα参与调控细胞存活、凋亡和血脑屏障完整性，是缺血损伤中的关键分子。
* CLEC4E（Mincle）： 一种C型凝集素受体，介导缺血后小胶质细胞/巨噬细胞驱动的神经炎症。抑制CLEC4E可能是其抗炎机制之一。
* MAPT（微管相关蛋白Tau）： 脑缺血可导致Tau蛋白过度磷酸化和功能异常。咖啡酰丁二胺可能有助于维持Tau蛋白的正常状态。
* PTGS1（环氧合酶-1）： 参与前列腺素合成和炎症过程，可能是其抗炎作用的靶点之一。

综上所述，咖啡酰丁二胺通过协同调节能量代谢（AMPK）、淀粉样蛋白病理（APP/BACE1）、炎症信号（CLEC4E, PTGS1）、细胞信号转导（PTPN1, PRKCA）及氧化应激（APEX1）等多个关键通路和靶点，构成了一个立体的神经保护网络。

成药性评价与药代动力学

基于计算预测和初步实验数据，咖啡酰丁二胺的成药性特征如下：

1. 类药性初步评估： 其分子量（250.3）适中，LogP（0.67）符合Lipinski五规则中对渗透性的要求（通常<5），TPSA（95.6 Ų）略高于理想穿透细胞膜的范围（通常<90 Ų），这与其预测的较低血脑屏障通透性一致。其水溶性尚可，但可能需要制剂学手段改善以利于吸收。安全性初步预测显示，其对hERG钾通道无显著抑制风险（hERG抑制：否），提示潜在的致心律失常风险较低。Ames试验预测值为0.6（通常<0.9被认为致突变风险较低），表明其遗传毒性风险可能较小，但仍需实验验证。

2. 药代动力学挑战： 咖啡酰丁二胺面临的主要药代动力学挑战可能包括：
* 口服生物利用度： 结构中的酰胺键可能易受胃肠道消化酶或肠道菌群水解。儿茶酚结构在肠壁和肝脏易发生广泛的II相结合代谢（如葡萄糖醛酸化和硫酸化），导致首过效应显著。
* 血脑屏障穿透： 较高的极性（TPSA）和作为P-糖蛋白（ABCB1）潜在底物的可能性，严重限制了其向中枢神经系统的递送。这是开发其作为脑缺血治疗药物的核心障碍。
* 体内稳定性： 儿茶酚基团在体内易被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）代谢，或被氧化为醌类活性物质，可能影响其半衰期和安全性。

3. 优化策略： 针对上述挑战，未来的结构优化和制剂开发可能聚焦于：①对酚羟基进行前药修饰（如制成酯类前药），以提高膜通透性和代谢稳定性；②开发纳米递药系统（如脂质体、聚合物纳米粒、脑靶向肽修饰的载体），主动或被动靶向血脑屏障，提高脑内药物浓度；③探索其与P-糖蛋白抑制剂的合理联用。

临床应用前景与展望

咖啡酰丁二胺作为一种多靶点作用的天然神经保护先导化合物，在脑血管疾病、神经退行性疾病等领域具有广阔但充满挑战的应用前景。

1. 治疗脑缺血及相关并发症： 其核心应用方向是急性缺血性卒中及缺血再灌注损伤的辅助治疗。鉴于其多靶点特性，它可能比单一靶点药物更能全面应对脑缺血的复杂病理网络。未来研究需在更接近临床的动物模型（如老年动物、合并症动物模型）中验证其疗效，并明确其治疗时间窗。

2. 预防神经退行性疾病： 其对APP/BACE1通路和Tau蛋白的调节作用，提示其在阿尔茨海默病（AD）的预防或疾病修饰方面可能有价值。特别是针对血管性痴呆或混合性痴呆，其改善脑血流和代谢、抗Aβ的双重作用可能更具优势。

3. 联合治疗策略： 咖啡酰丁二胺可能与现有的溶栓药（如rt-PA）或神经保护剂联用，发挥协同增效作用，或减轻再灌注损伤和出血转化风险。其抗氧化抗炎特性也可能用于治疗其他中枢神经系统炎症性疾病。

4. 未来研究方向与挑战：
* 深入机制阐明： 需要利用化学生物学手段（如分子对接、表面等离子共振、共价探针）直接验证其与上述靶点的相互作用模式和亲和力。
* 系统药代动力学研究： 亟待开展全面的体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，明确其绝对生物利用度、组织分布、主要代谢产物和排泄途径。
* 安全性全面评价： 需进行规范的临床前毒理学研究，包括急毒、长毒、生殖毒性等，特别是评估其儿茶酚结构潜在的氧化应激和长期用药安全性。
* 结构优化与药物化学： 基于其药效团，进行系统的构效关系研究，设计并合成一系列衍生物，在保持活性的同时优化其药代特性，特别是BBB通透性。

结语

咖啡酰丁二胺作为自然界赋予的一种羟基肉桂酰胺，凭借其独特的化学结构和多靶点药理作用，在脑缺血等神经系统疾病的治疗领域展现出引人瞩目的潜力。它不仅能通过AMPK、BACE1、PTPN1等关键靶点调控能量代谢、淀粉样蛋白生成和炎症反应，还具备直接的抗氧化和抗凋亡能力，构成了一个协同的神经保护体系。然而，其固有的成药性缺陷，尤其是血脑屏障穿透性差和代谢不稳定性，是将其从先导化合物转化为临床药物必须跨越的鸿沟。未来的研究应致力于在深入解析其分子机制的基础上，综合运用药物化学、药剂学和纳米技术等手段，对其结构或递送系统进行合理化改造。唯有通过多学科交叉的持续努力，方有望将咖啡酰丁二胺这一古老的植物防御分子，转化为现代医学中对抗脑缺血等重大疾病的新型武器，为患者带来新的希望。