惕各酸

英文名: Tiglic acid
中文别名: 剔格酸；顺芷酸；(E)-2-甲基-2-丁烯酸；反式-2-甲基巴豆酸
英文别名: (2E)-2-Methyl-2-butenoic acid; Cevadic acid
Cas 号: 80-59-1
产品编码：BP1505-1
分子式: C₅H₈O₂
分子量: 100.116
来源: Synthesis

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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惕各酸的核磁图谱

惕各酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

惕各酸（Tiglic acid），化学名称为(E)-2-甲基-2-丁烯酸，是一种天然存在的单羧酸不饱和有机酸。自19世纪从巴豆油中首次分离以来，惕各酸及其衍生物便因其独特的化学结构和潜在的生物活性而受到关注。长期以来，惕各酸主要被视为一种植物次生代谢产物或某些昆虫防御性分泌物的组分，在化学合成领域常作为手性砌块使用。然而，随着现代药理学研究的深入，特别是对短链脂肪酸受体（FFARs）家族功能的揭示，惕各酸的生物学意义被重新定义。近年研究发现，惕各酸是游离脂肪酸受体2（FFA2/GPR43）的一种激动剂，能够上调肠道激素肽YY（PYY）的表达，从而将其研究领域拓展至代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和炎症相关疾病。此外，一系列惕各酸衍生物展现出显著的抗炎活性，其作用涉及对白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）信号通路及环氧合酶（COX）、瞬时受体电位（TRP）通道等多个关键靶点的调控。本文旨在系统综述惕各酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其在相关疾病治疗中的应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

惕各酸（CAS号：80-59-1）的分子式为C5H8O2，分子量为100.1170 g/mol。其化学结构为(E)-构型的2-甲基-2-丁烯酸，即在双键的2号位有一个甲基取代，且双键构型为反式（E式）。这种α, β-不饱和羧酸的结构是其化学反应性和生物活性的基础。惕各酸的顺式异构体为当归酸（Angelic acid），两者互为立体异构体，但生物活性常存在差异，体现了结构特异性。

从理化性质分析，惕各酸的计算脂水分配系数（LogP）约为0.7609，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。其拓扑极性表面积（TPSA）为37.30 Ų，相对较小。预测的水溶性约为56.94 mg/L，属于微溶于水。这些参数共同决定了惕各酸在生物体内的基本分布特性：它能够穿透细胞膜，但跨血脑屏障的能力预测为“低”，这限制了其对中枢神经系统的直接作用。在安全性初步预测方面，惕各酸对hERG钾通道无抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，提示其可能无直接的遗传毒性诱变潜力，为后续的安全性评价提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

惕各酸在自然界中分布广泛，主要存在于多种植物中，尤其以大戟科（Euphorbiaceae）植物最为著名。其最经典的来源是巴豆（Croton tiglium L.）的种子油，即巴豆油。巴豆油中含有惕各酸及其酯类形式。此外，惕各酸也存在于其他植物如南非钩麻（Harpagophytum procumbens，魔鬼爪）、锦葵科某些物种以及一些蕨类植物中。在某些昆虫（如某些天牛科甲虫）的防御性分泌物中也能发现惕各酸酯的存在。

惕各酸的提取与分离通常遵循天然产物化学的常规流程。从植物材料（如巴豆种子）中，首先通过压榨或有机溶剂（如石油醚、乙醚）萃取获得粗油或提取物。惕各酸可能以游离酸或甘油酯的形式存在。对于酯化形式，通常需要进行皂化反应（碱性水解），将酯键断裂，释放出游离的惕各酸。随后，利用惕各酸的酸性，可通过碱液萃取（如稀氢氧化钠溶液）从有机相中将其转移到水相，再经酸化（如稀盐酸）后重新沉淀为游离酸。进一步的纯化可通过重结晶（常用溶剂如热水或石油醚/乙醚混合溶剂）或色谱技术（如硅胶柱色谱、高效液相色谱HPLC）完成。现代分析鉴定则主要依靠气相色谱-质谱联用（GC-MS）、核磁共振（NMR）及高效液相色谱（HPLC）等技术，以确认其化学结构和纯度。

药理活性研究

近年来，惕各酸的药理活性研究取得了显著进展，主要集中在代谢调节和抗炎两大领域。

1. 代谢调节活性：惕各酸被鉴定为游离脂肪酸受体2（FFA2/GPR43）的激动剂。FFA2是短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丙酸的主要受体，在脂肪组织、免疫细胞以及肠道内分泌细胞中高表达。研究表明，惕各酸通过激活肠道L细胞上的FFA2受体，能够显著上调肽YY（PYY） 的表达和分泌。PYY是一种重要的肠道激素，具有抑制食欲、延缓胃排空、促进饱腹感的作用。这一机制将惕各酸与能量平衡和食物摄入调控直接联系起来，为其在肥胖和2型糖尿病治疗中的应用提供了坚实的理论依据。动物模型研究显示，惕各酸或其衍生物干预可改善高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和糖代谢紊乱。

2. 抗炎活性：惕各酸及其结构修饰后的衍生物（如酰胺、酯类衍生物）展现出广泛的抗炎潜力。在多种体外炎症模型（如脂多糖LPS刺激的巨噬细胞）和体内模型（如角叉菜胶诱导的小鼠足爪水肿、葡聚糖硫酸钠DSS诱导的结肠炎）中，惕各酸衍生物能够有效抑制炎症反应。具体表现为：

   • 显著降低促炎细胞因子如IL-6和TNF-α的生成。
   • 抑制炎症介质如一氧化氮（NO，由NOS2/iNOS产生）和前列腺素E2（PGE2，其合成与PTGS1/COX-1和PTGS2/COX-2相关）的过量产生。
   • 减轻炎症部位的组织水肿和细胞浸润。

此外，惕各酸对感觉神经相关的炎症疼痛也可能有调节作用，这与它可能影响TRPV1和TRPA1等伤害性感受离子通道有关。这些广泛的抗炎效应提示惕各酸在治疗慢性炎症性疾病，如关节炎、炎症性肠病、神经炎症等方面具有潜在价值。

作用机制与分子靶点

惕各酸及其衍生物的药理作用涉及多靶点、多通路的复杂调控网络，其核心机制可归纳如下：

1. FFA2受体激动与PYY上调通路：这是惕各酸调节代谢的核心机制。惕各酸作为FFA2配体，与受体结合后，通常耦合Gi/o蛋白，抑制细胞内cAMP水平，也可能激活Gq蛋白信号。在肠道L细胞中，这一信号转导最终激活相关转录因子，促进PYY基因的转录与蛋白合成，增加PYY的分泌，从而通过神经-内分泌网络调节摄食和代谢。

2. 抗炎作用的分子靶点网络：惕各酸衍生物的抗炎机制更为多元，形成一个协同作用的靶点群：

   • NF-κB信号通路抑制：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。惕各酸衍生物可通过抑制IκB激酶（IKK）的活化或IκBα的降解，阻止NF-κB（如p50/p65二聚体）核转位，从而下调其靶基因（如TNF-α, IL-6, COX-2, iNOS）的表达。这是其降低多种促炎因子和介质的根本原因之一。
   • STAT3信号通路调控：在慢性炎症中，IL-6通过激活JAK-STAT3通路发挥关键作用。惕各酸衍生物可抑制STAT3的磷酸化（活化），阻断其下游促炎和促生存基因的表达。
   • 环氧合酶（COX）抑制：部分惕各酸衍生物显示出对COX-1和/或COX-2酶活性的直接或间接抑制，减少前列腺素类炎症介质的生成，类似于非甾体抗炎药（NSAIDs）的部分作用机制。
   • 炎症小体与Caspase-1抑制：惕各酸衍生物可能通过影响NLRP3炎症小体的组装或活性，抑制Caspase-1的活化，从而减少IL-1β和IL-18等强效炎性细胞因子的成熟与释放。
   • 感觉神经元靶点（TRPV1/TRPA1）调节：惕各酸结构类似于一些内源性脂质介质，可能直接或间接地调节TRPV1和TRPA1通道的活性。这些通道在炎症性疼痛和神经源性炎症中起关键作用，调节它们可以影响疼痛信号和局部神经肽的释放。
   • iNOS表达抑制：通过抑制NF-κB等通路，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）的表达，减少过量NO的产生，缓解NO介导的细胞毒性和炎症损伤。

成药性评价与药代动力学

基于惕各酸的基本理化参数和初步生物学数据，可对其成药性进行初步评价。

• 吸收与分布：惕各酸分子量小（100 Da），LogP适中，具有一定的膜渗透性，提示其口服后可能在小肠被吸收。但其作为有机酸，在胃的酸性环境中可能主要以非解离形式存在，有利于被动扩散吸收。然而，其水溶性有限，可能影响其在胃肠液中的溶出度，这是口服制剂开发中需要考虑的问题。其血脑屏障透过性预测较低，意味着其直接中枢作用有限，但同时也可能减少中枢副作用的风险。
• 代谢与排泄：作为短链脂肪酸类似物，惕各酸很可能参与体内的脂肪酸代谢途径，如β-氧化。也可能与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，形成水溶性更高的结合物经肾脏排泄。具体的代谢酶（如CYP450酶系）参与程度尚需实验明确。
• 初步安全性：计算预测显示无hERG抑制和Ames致突变风险，这是一个良好的起点。但天然产物的安全性需全面评估，包括急性毒性、亚慢性毒性、对主要器官功能的影响以及其α, β-不饱和结构潜在的亲电性与蛋白质加合反应风险。
• 成药性挑战与优化：惕各酸本身作为简单有机酸，可能存在体内代谢过快、作用时间短、靶点选择性不够强等问题。因此，当前研究热点多集中于其衍生物的开发。通过结构修饰，如合成其酰胺、酯、醚或与其他药效团拼接，旨在：
  1. 提高代谢稳定性，延长半衰期。
  2. 增强对特定靶点（如FFA2 vs FFA3，或特定炎症通路关键蛋白）的选择性和效力。
  3. 改善溶解性和药代动力学性质。
  4. 降低潜在的非特异性细胞毒性。

系统的药代动力学研究（包括吸收、分布、代谢、排泄的定量分析）对于有前景的惕各酸衍生物而言是进入临床前开发的关键步骤。

临床应用前景与展望

惕各酸的研究为代谢性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的候选分子和策略，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。

潜在应用方向：
1. 代谢性疾病治疗剂：基于其激活FFA2、上调PYY的作用，开发用于肥胖症和2型糖尿病的药物或功能性食品添加剂。可以探索其作为单一疗法或与现有药物（如GLP-1受体激动剂）联合使用的潜力，通过调节食欲和糖代谢实现体重控制和血糖改善。
2. 抗炎药物：针对其多靶点抗炎特性，开发用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）以及皮肤炎症性疾病（如皮炎）的新型抗炎药。其可能通过不同于传统NSAIDs或生物制剂的独特机制发挥作用，为耐药或难治性患者提供替代选择。
3. 神经病理性疼痛辅助治疗：鉴于其对TRP通道的可能调节作用，研究其在炎症性疼痛和神经病理性疼痛管理中的应用价值。
4. 先导化合物进行优化：惕各酸本身可作为优势结构，供药物化学家进行深入的结构修饰和构效关系研究，以创造出活性更强、选择性更高、药代性质更优的全新化学实体。

面临的挑战与未来展望：
1. 靶点选择性与机制深度解析：需明确惕各酸及其衍生物对不同靶点的亲和力与选择性，阐明其在复杂生物网络中的主导作用机制，避免脱靶效应。
2. 结构优化与成药性提升：必须通过系统的药物化学工作，解决原型化合物可能存在的效力不足、代谢不稳定等问题。
3. 全面的临床前与临床评价：从细胞、动物模型的有效性验证，到系统的药代动力学、毒理学研究，最终推进至人体临床试验，是漫长而严谨的过程。
4. 制剂开发：根据其理化性质，开发合适的给药系统和制剂（如肠溶制剂、纳米制剂），以优化其生物利用度。
5. 多学科交叉研究：结合计算化学、结构生物学、化学生物学等手段，进行基于结构的合理药物设计，并探索其与其他治疗手段的协同效应。

结语

惕各酸，这一从传统药用植物巴豆中发现的天然有机酸，已从最初的化学 curiosities 转变为具有明确代谢调节和抗炎药理活性的明星分子。其作为FFA2受体激动剂上调PYY的发现，为代谢性疾病干预开辟了新途径；而其衍生物展现出的通过调控NF-κB、STAT3、COX、TRP通道等多靶点发挥的抗炎作用，则显示了其在应对复杂炎症性疾病方面的潜力。尽管惕各酸本身在成药性上可能存在局限，但它无疑是一个极具价值的先导化合物和药理工具分子。未来的研究应聚焦于对其作用机制的深度挖掘、基于构效关系的理性药物设计、以及对其优化衍生物的系统药代动力学和毒理学评价。随着研究的不断深入，惕各酸及其衍生物有望为开发治疗肥胖、糖尿病、关节炎等重大慢性疾病的新型药物提供重要的源头创新，彰显天然产物在现代药物发现中的持续生命力。