穿心莲内酯

英文名: Andrographolide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 5508-58-7
产品编码：BP0164
分子式: C₂₀H₃₀O₅
分子量: 350.455
来源: Andrographis paniculata

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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穿心莲内酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。穿心莲内酯（Andrographolide， CAS号：5508-58-7），一种从传统药用植物穿心莲（Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees）中分离得到的拉丹烷型二萜内酯化合物，正是这一领域的杰出代表。穿心莲在亚洲传统医学体系中应用历史悠久，主要用于治疗感染、发热及炎症性疾病。现代药理学研究揭示，穿心莲内酯是其发挥多种生物活性的主要药效成分，展现出广谱的药理作用，包括抗炎、抗病毒、抗肿瘤、保肝、心血管保护以及代谢调节等。尤其值得注意的是，其在对抗胰岛素抵抗、肥胖等现代代谢性疾病以及抑制核因子-κB（NF-κB）等关键炎症通路方面显示出巨大潜力。本文旨在系统综述穿心莲内酯的化学特性、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

穿心莲内酯的化学名称为3-[2-[decahydro-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,8a-dimethyl-2-methylene-1-naphthalenyl]ethylidene]dihydro-4-hydroxy-2(3H)-furanone，分子式为C20H30O5，分子量为350.4550。其结构属于拉丹烷二萜类，骨架由三个六元环（十氢化萘结构）和一个γ-内酯环稠合而成。结构中含有多个特征性官能团：一个α, β-不饱和γ-内酯环（C12-C13双键与C14内酯羰基共轭）、两个羟基（一个伯醇位于C19，一个仲醇位于C14）以及一个环外亚甲基（C8）。这些结构特征，特别是α, β-不饱和内酯环和烯键，被认为是其与生物大分子（如蛋白质的巯基）发生迈克尔加成反应，从而发挥多种药理活性的关键药效团。

在理化性质方面，穿心莲内酯为白色结晶或结晶性粉末，味极苦。其计算脂水分配系数（LogP）约为1.61，表明其具有一定的亲脂性，但并非高度疏水。拓扑极性表面积（TPSA）为86.99 Ų，预测其具有一定的氢键结合能力。水溶性相对较低，约为0.541 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度。然而，其高血脑屏障透过性预测值提示其可能对中枢神经系统相关疾病具有治疗潜力。安全性初步评估显示，其无hERG钾通道抑制风险（提示心脏毒性风险低），且Ames试验结果为阴性（提示无致突变性），为其进一步开发奠定了良好的安全性基础。

植物来源与提取方法

穿心莲内酯主要来源于爵床科植物穿心莲（Andrographis paniculata）的地上部分，特别是叶片中含量最高，根部亦含有。穿心莲广泛分布于南亚和东南亚地区，在中国南方亦有栽培，是重要的药用植物资源。

提取穿心莲内酯的传统方法主要基于溶剂萃取。常见流程为：将干燥的穿心莲全草粉碎，首先用石油醚或正己烷等非极性溶剂进行脱脂处理，以去除叶绿素、油脂等杂质。然后使用极性溶剂，如乙醇、甲醇或不同比例的乙醇-水混合溶剂进行回流提取或渗漉提取。粗提物经浓缩后，通过硅胶柱层析进行初步分离，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统可有效富集穿心莲内酯。为进一步获得高纯度单体，常需结合重结晶（常用溶剂为甲醇或乙醇）、制备型高效液相色谱（HPLC）或高速逆流色谱（HSCCC）等现代分离纯化技术。近年来，超声辅助提取、微波辅助提取等绿色提取技术也被应用于提高提取效率和缩短提取时间。提取工艺的优化通常以穿心莲内酯的得率和纯度为评价指标。

药理活性研究

穿心莲内酯的药理活性研究广泛而深入，已证实其具有多方面的生物效应：
1. 抗炎与免疫调节活性：这是穿心莲内酯最核心的活性之一。它对多种急慢性炎症模型，如角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高、以及胶原诱导的关节炎等，均表现出显著的抑制作用。其抗炎作用与抑制促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的产生、降低炎症介质（如前列腺素E2、一氧化氮）的释放密切相关。
2. 抗病毒活性：研究显示，穿心莲内酯对多种病毒具有抑制作用，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、流感病毒、登革病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）等。其抗HIV机制涉及干扰病毒复制周期；在流感病毒感染中，它能调节宿主免疫反应，减轻过度炎症损伤。
3. 抗肿瘤活性：穿心莲内酯在体外和体内对多种肿瘤细胞系表现出生长抑制和诱导凋亡的作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和白血病细胞。其抗癌机制多样，包括细胞周期阻滞、诱导凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭转移以及抗血管生成等。
4. 代谢调节与抗胰岛素抵抗活性：这是近年来的研究热点。在高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗小鼠模型中，穿心莲内酯能显著改善葡萄糖耐受、增强胰岛素敏感性、降低空腹血糖和血脂水平。它能促进白色脂肪棕色化，增加能量消耗，并改善肝脏脂质代谢紊乱。
5. 心血管保护活性：穿心莲内酯具有抗血栓形成、降低血压、抗动脉粥样硬化作用。它能抑制血小板聚集，保护血管内皮功能，减轻氧化应激和炎症对血管的损伤。
6. 保肝活性：对四氯化碳、对乙酰氨基酚、酒精等引起的化学性肝损伤，穿心莲内酯显示出明确的保护作用，其机制与抗脂质过氧化、增强抗氧化酶活性、抑制炎症反应有关。
7. 神经系统保护活性：凭借其良好的血脑屏障透过性，穿心莲内酯在阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血再灌注损伤及抑郁症等动物模型中表现出神经保护潜力，主要通过抗炎、抗氧化和抗凋亡途径实现。

作用机制与分子靶点

穿心莲内酯的多重药理活性源于其与细胞内多个关键信号通路和分子靶点的相互作用，其作用机制具有多靶点、网络调控的特点。

1. 核心抗炎机制：抑制NF-κB通路：穿心莲内酯被公认为一种天然的NF-κB抑制剂。其α, β-不饱和内酯环能够通过迈克尔加成反应，共价修饰NF-κB p50亚基上的半胱氨酸残基（如Cys62）。这种共价修饰并不典型地阻止IκBα的降解或p50/p65复合物的核转位，而是直接抑制了NF-κB与DNA的结合能力，从而阻断了TNF-α、IL-6、COX-2、iNOS等一系列下游炎症基因的转录激活。这是其发挥广谱抗炎和部分抗肿瘤作用的基石。

2. 改善胰岛素抵抗与代谢调节的靶点网络：针对胰岛素抵抗，穿心莲内酯作用于一个复杂的靶点网络：

   • 激活Nrf2/ARE通路：穿心莲内酯能激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2），促进其核转位，进而上调醌氧化还原酶1（NQO1）、血红素加氧酶-1（HO-1）等II相解毒酶和抗氧化酶的转录表达，增强细胞的抗氧化防御能力，减轻代谢性氧化应激。
   • 调节蛋白酪氨酸磷酸酶与激酶：它可能通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTPN1/PTP1B）的活性，增强胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，从而正向调节胰岛素信号通路。同时，它对蛋白激酶C（PRKCA， PRKCD）的调节也可能参与改善胰岛素敏感性。
   • 影响信号转导与转录激活因子3（STAT3）：穿心莲内酯可抑制STAT3的异常持续激活，而STAT3的过度活化与慢性炎症和胰岛素抵抗密切相关。
   • 调控去乙酰化酶与核受体：穿心莲内酯可上调沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达，SIRT1通过去乙酰化作用调节PGC-1α等因子，影响线粒体生物合成和能量代谢。此外，它对法尼醇X受体（NR1H4/FXR）和性激素结合球蛋白（SHBG）的调节也可能参与脂质和葡萄糖稳态。
   • 影响细胞周期与转运蛋白：对细胞分裂周期25B磷酸酶（CDC25B）的抑制可能影响细胞增殖与代谢。对P-糖蛋白（ABCB1/MDR1）的调节可能影响其自身的药代动力学及其他药物的处置。

3. 其他机制：其抗病毒作用可能与干扰病毒与宿主细胞的结合、抑制病毒复制酶活性或调节宿主抗病毒免疫应答有关。诱导肿瘤细胞凋亡则涉及激活 caspase 级联反应、调节Bcl-2/Bax比例、诱导线粒体膜电位去极化等。

成药性评价与药代动力学

尽管穿心莲内酯药理活性卓越，但其成药性，特别是药代动力学性质，存在一定挑战，是制约其向现代药物转化的关键因素。

• 吸收与生物利用度：穿心莲内酯口服吸收迅速，但绝对生物利用度较低（动物研究中约2-10%）。这主要归因于其较差的水溶性和在肠道中的首过代谢。其在肠道中可能发生水解、还原和结合反应。
• 分布：穿心莲内酯在体内分布广泛，能快速分布到心、肝、肺、肾等多个组织，且如前所述，能透过血脑屏障进入中枢神经系统，这为其治疗神经系统疾病提供了优势。
• 代谢：肝脏是其主要代谢器官。细胞色素P450酶系（尤其是CYP2C9和CYP2C19）参与其I相代谢，生成去甲基、羟基化等代谢产物。随后与葡萄糖醛酸或硫酸结合的II相结合反应是其主要的消除途径。穿心莲内酯本身及其代谢产物（如14-去氧-12-羟基穿心莲内酯硫酸盐）可能均具有生物活性。
• 排泄：主要经肾脏通过尿液排泄，胆汁排泄也是重要途径。
• 成药性优化策略：为提高其生物利用度和疗效，研究者们采用了多种策略：
  • 结构修饰：对其羟基、双键、内酯环等进行化学修饰，合成了一系列衍生物（如穿心莲内酯磺酸盐、氨基酸酯衍生物等），部分衍生物的水溶性、稳定性和活性显著提高。
  • 制剂技术：开发了包括固体分散体、环糊精包合物、脂质体、纳米粒、微乳、自微乳给药系统等新型递药系统。这些技术能有效提高其溶解度和溶出速率，保护其免受胃肠道环境破坏，增强肠道吸收和淋巴转运，从而大幅提升口服生物利用度。
  • 前药设计：将穿心莲内酯制备成前药，以改善其理化性质和靶向性。

临床应用前景与展望

穿心莲内酯的临床应用前景广阔，但目前主要仍以穿心莲提取物或含穿心莲内酯的复方制剂形式应用于临床，作为单一成分的创新药物尚在研发阶段。

1. 当前应用与开发阶段：穿心莲提取物制剂在部分国家已用于缓解普通感冒和上呼吸道感染的症状。在中国，含有穿心莲内酯的注射剂（如穿心莲内酯磺化物注射液）已用于治疗病毒性肺炎和上呼吸道感染。目前，针对穿心莲内酯及其衍生物的新药研发正聚焦于更明确的适应症，如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病、类风湿性关节炎、炎症性肠病以及特定类型的癌症辅助治疗。

2. 未来研究方向与挑战：

   • 机制深度挖掘：需进一步利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子探针）系统鉴定其直接作用靶点，绘制更精确的“化合物-靶点-通路-疾病”互作网络图谱，阐明其多效性的深层逻辑。
   • 衍生物与制剂创新：继续设计和筛选活性更强、毒性更低、药代动力学性质更优的新型衍生物。同时，开发具有智能响应、组织靶向（如炎症部位、肿瘤微环境）的新型纳米递送系统，是实现精准治疗的关键。
   • 临床转化研究：推动高质量、大样本的随机对照临床试验（RCT），以获得其治疗代谢性疾病、自身免疫病等适应症的坚实循证医学证据。明确其最佳治疗窗、长期用药安全性以及与其他药物的相互作用。
   • 多组分协同研究：穿心莲中除穿心莲内酯外，还含有新穿心莲内酯、去氧穿心莲内酯等多种二萜内酯，研究这些成分之间的协同或相加作用，开发标准化多组分药物，可能比单一成分更具优势。

结语

穿心莲内酯作为一种源自传统草药的天然二萜内酯化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点、多通路的药理作用机制，在现代药理学研究中焕发出夺目光彩。从经典的抗炎、抗病毒到前沿的改善胰岛素抵抗和代谢综合征，其广泛的生物活性展示了天然产物在应对复杂性疾病方面的巨大潜力。尽管其在成药性，尤其是口服生物利用度方面面临挑战，但通过结构修饰、新型递药系统等现代药学策略，这些障碍正被逐步克服。未来，随着对其分子机制更深入的解析和临床研究的不断推进，穿心莲内酯极有可能从一种前景广阔的候选分子，成功转化为治疗炎症性、代谢性乃至肿瘤性疾病的创新药物，成为连接传统医学智慧与现代科学发现的典范。