14-去氧穿心莲内酯

产品名称: 14-去氧穿心莲内酯
英文名: 14-Deoxyandrographolide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 4176-97-0
产品编码:BP1811
分子式: C₂₀H₃₀O₄
分子量: 334.456
来源: Andrographis paniculata
物理性状: Cryst.
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

脓毒症（Sepsis）是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征，其病理生理过程涉及失控的炎症反应、免疫紊乱、凝血功能障碍及组织损伤，是全球重症监护病房患者死亡的主要原因之一。尽管抗感染治疗与生命支持技术不断进步，脓毒症的病死率依然居高不下，开发新型、高效、多靶点的治疗药物是当前研究的迫切需求。在此背景下，从传统药用植物中发掘具有抗脓毒症潜力的活性天然产物，成为药物研发的重要策略。穿心莲（Andrographis paniculata）作为一种广泛应用于亚洲传统医学体系的草本植物，其主要的活性二萜类成分穿心莲内酯（Andrographolide）的抗炎、免疫调节作用已被广泛研究。14-去氧穿心莲内酯（14-Deoxyandrographolide, 14-DAG，CAS号：4176-97-0）作为穿心莲内酯的结构类似物，近年来因其独特的药理活性，特别是在抗炎、免疫调节及器官保护方面的突出表现，尤其是在脓毒症相关模型中展现出的多靶点干预潜力，正日益受到药理学界的关注。本文旨在系统综述14-去氧穿心莲内酯的化学特性、植物来源、药理活性，并重点围绕其在脓毒症治疗中涉及的关键靶点与信号通路，深入探讨其作用机制，同时对其成药性进行评价，以期为该化合物的深入研究和临床转化提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

14-去氧穿心莲内酯是一种劳丹脂型二萜内酯化合物。其分子式为C20H30O4，分子量为334.4560。其核心结构与穿心莲内酯相似，均具有一个十氢化萘骨架、一个α,β-不饱和γ-内酯环以及多个羟基取代基。与穿心莲内酯最显著的结构差异在于其C-14位缺少羟基（-OH）取代，故名“14-去氧”。这一结构修饰对其分子的极性、空间构象及与靶蛋白的相互作用产生了深远影响。

在理化性质方面，14-去氧穿心莲内酯的脂水分配系数（LogP）为2.5335，表明其具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和生物利用度。其拓扑极性表面积（TPSA）为66.7600 Ų，相对较低，进一步印证了其较好的膜渗透性。水溶性参数为0.1424，属于微溶至难溶范畴，这提示在制剂开发中可能需要通过成盐、环糊精包合或纳米化等技术改善其溶解性。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，预示着其可能具备治疗中枢神经系统相关并发症（如脓毒症相关性脑病）的潜力。在早期安全性筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险；Ames试验结果为0.0，初步表明其无致突变性，为其安全性提供了初步支持。

植物来源与提取方法

14-去氧穿心莲内酯主要来源于爵床科植物穿心莲（Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees）的全草。穿心莲在中医中被称为“苦胆草”，性寒味苦，具有清热解毒、凉血消肿之功效，常用于治疗感冒发热、咽喉肿痛、痈肿疮疡等症，其药理基础与所含的多种二萜内酯类成分密切相关。

在穿心莲植物体内，14-去氧穿心莲内酯通常与穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯等共存，但其含量相对较低。其提取分离方法与其他穿心莲内酯类化合物类似，主要流程如下：首先将干燥的穿心莲全草粉碎，采用甲醇、乙醇或含水乙醇等极性溶剂进行回流提取或超声辅助提取。所得粗提物经减压浓缩后，利用石油醚、乙酸乙酯等溶剂进行液-液萃取初步富集二萜类成分。进一步的纯化常采用柱层析技术，以硅胶为固定相，以不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯混合溶剂进行梯度洗脱。结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）监测，收集含有目标成分的流份。为获得高纯度单体，常需经过反复柱层析或制备型高效液相色谱（prep-HPLC）进行最终纯化。现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其高效、避免吸附损失等优点被应用于此类化合物的分离。提取工艺的优化，如溶剂选择、温度、时间以及结合酶解或微波辅助提取等，旨在提高目标化合物的得率和纯度。

药理活性研究

14-去氧穿心莲内酯展现出广泛且显著的药理活性，其研究焦点已从早期的平滑肌效应扩展到复杂的抗炎、免疫调节和细胞保护领域。

1. 心血管与平滑肌系统活性：早期研究即发现该化合物具有钙通道阻断活性，能松弛子宫平滑肌，这为其解痉作用提供了机制解释。后续研究提示，其对血管平滑肌也可能有类似作用，可能有益于改善微循环障碍。
2. 抗炎与免疫调节活性：这是14-去氧穿心莲内酯最核心的药理特性。在多种急慢性炎症动物模型（如角叉菜胶致大鼠足肿胀、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高、棉球肉芽肿模型）中，它表现出强大的抗炎效果。其抗炎作用不仅限于抑制水肿和炎性渗出，更体现在对关键炎性介质（如TNF-α、IL-1β、IL-6、NO、PGE2）产生的强力抑制上。
3. 抗脓毒症活性：在盲肠结扎穿孔（CLP）或脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型中，14-去氧穿心莲内酯预处理或治疗后，能显著提高动物存活率，减轻全身炎症反应综合征（SIRS），改善多器官（如肺、肝、肾）的组织病理损伤，降低血浆中炎性细胞因子风暴水平。其保护作用与调节免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）功能、抑制过度炎症反应密切相关。
4. 肝脏保护活性：研究显示，14-去氧穿心莲内酯能通过诱导肿瘤坏死因子受体1（TNFRSF1A，即TNFR1）的释放，使肝细胞对TNF-α介导的凋亡产生“脱敏”作用。这一独特机制使其在TNF-α过量产生导致的肝损伤（如脓毒症肝损伤、急性肝衰竭）中具有潜在的治疗价值。
5. 内皮功能调节：该化合物能刺激人内皮细胞释放一氧化氮（NO）。NO是重要的内源性血管舒张因子和抗炎介质，其释放有助于维持血管张力、抑制血小板聚集和白细胞粘附，对于脓毒症中内皮功能障碍的修复具有积极意义。

作用机制与分子靶点

14-去氧穿心莲内酯的抗脓毒症及多器官保护作用，源于其对多个关键信号通路的网络化调控。根据提供的靶点信息，其核心作用机制可梳理如下：

1. 抑制TLR4/NF-κB经典炎症通路：脓毒症启动的关键环节是病原相关分子模式（如LPS）识别Toll样受体4（TLR4）。14-去氧穿心莲内酯被证实能干扰TLR4的活化或下游信号转导，从而抑制核因子κB（NF-κB，由NFKB1编码）的激活。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，其抑制导致下游众多促炎因子（TNF、IL-1β、IL-6）、诱导型一氧化氮合酶（NOS2）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）的基因表达下调，从源头遏制“细胞因子风暴”。

2. 调节MAPK与PI3K/Akt信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，如MAPK1/ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt，涉及PIK3CA和AKT1）通路是TLR4下游重要的信号分支，共同调控炎症、细胞存活与凋亡。14-去氧穿心莲内酯能够调节这些通路的磷酸化水平。一方面，抑制MAPK过度活化以减少促炎介质产生；另一方面，可能通过激活PI3K/Akt通路，发挥抗凋亡和细胞保护作用，尤其是在器官实质细胞中。

3. 干预细胞焦亡与凋亡：脓毒症中，细胞焦亡（一种促炎性程序性细胞死亡）由炎症小体激活半胱天冬酶-1（CASP1）介导。14-去氧穿心莲内酯被报道可抑制CASP1的活化，从而减少IL-1β、IL-18的成熟与释放，并减轻细胞焦亡相关的组织损伤。同时，如前所述，通过上调TNFR1的可溶性形式，中和TNF-α或干扰死亡信号传导，使肝细胞等对TNF-α诱导的凋亡脱敏。

4. 调控GSK-3β活性：糖原合成酶激酶-3β（GSK3B）是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与炎症、凋亡和线粒体功能的调控。在脓毒症中，GSK-3β活性增强通常促进炎症和凋亡。研究表明，14-去氧穿心莲内酯可能通过抑制GSK-3β的活性，或促进其抑制性磷酸化，从而发挥抗炎和器官保护作用，这一效应可能与Akt对GSK-3β的调控有关。

5. 多靶点协同效应：综上所述，14-去氧穿心莲内酯并非作用于单一靶点，而是同时作用于TLR4、NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、CASP1、GSK-3β等构成的复杂信号网络。这种多靶点特性使其能够从病原识别、信号转导、转录激活、介质释放到细胞死亡等多个层面，对脓毒症的病理进程进行系统性干预，这正符合当前针对复杂疾病开发多靶点治疗策略的趋势。

成药性评价与药代动力学

基于其理化参数和初步生物学数据，14-去氧穿心莲内酯展现出一定的成药潜力，但也面临挑战。

优势方面：
- 良好的膜渗透性与BBB穿透性：适中的LogP和较低的TPSA预示其口服吸收可能较好，且高BBB穿透性为其治疗神经炎症相关疾病提供了独特优势。
- 初步安全性良好：无hERG抑制和Ames致突变性警报，为其临床前安全性研究奠定了基础。
- 明确的体外活性与多靶点机制：在细胞和分子水平具有明确的活性浓度和作用靶点，机制研究较为深入。

挑战方面：
- 水溶性差：这是其制剂开发面临的主要障碍。需要探索合适的药物递送系统，如固体分散体、脂质体、纳米粒或前药策略，以提高其溶出度和生物利用度。
- 药代动力学数据缺乏：目前关于14-去氧穿心莲内酯的系统药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，ADME）公开报道较少。其体内代谢途径、主要代谢产物、半衰期、组织分布特性（尽管BBB穿透性预测高）等关键参数亟待阐明。穿心莲内酯的相关研究表明，二萜内酯类化合物在体内代谢较快，可能存在首过效应，14-去氧穿心莲内酯可能面临类似问题。
- 潜在代谢与相互作用：需要研究其是否为细胞色素P450酶系的底物、诱导剂或抑制剂，以评估潜在的药物-药物相互作用风险。

未来的成药性优化工作应集中于：1）开展系统的临床前药代动力学研究；2）开发新型制剂以提高其生物利用度；3）进行全面的毒理学评价，包括长期毒性、生殖毒性等。

临床应用前景与展望

14-去氧穿心莲内酯的临床应用前景主要聚焦于脓毒症及其并发症的防治，并可能扩展到其他过度炎症相关疾病。

1. 脓毒症及脓毒性休克：作为一款具有多靶点抗炎、免疫调节和器官保护特性的候选药物，它有望成为脓毒症的辅助治疗药物，与抗生素、液体复苏等手段联用，旨在控制过度炎症、保护器官功能、降低病死率。其抑制细胞焦亡和抗凋亡的特性尤其具有吸引力。
2. 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与多器官功能障碍综合征（MODS）：作为脓毒症常见的严重并发症，14-去氧穿心莲内酯在实验模型中显示的肺、肝、肾保护作用，为其用于ARDS和MODS的防治提供了依据。
3. 自身免疫性与慢性炎症性疾病：其调节T细胞反应、抑制促炎细胞因子的作用，暗示其在类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病中可能有应用潜力。
4. 心血管疾病：基于其钙通道阻断、促进NO释放的特性，可能对高血压、动脉粥样硬化等伴有内皮功能障碍的疾病有积极影响。
5. 神经系统炎症性疾病：其高BBB穿透性使其成为治疗脓毒症相关性脑病、脑缺血再灌注损伤、阿尔茨海默病等神经炎症疾病的潜在候选分子。

展望未来，针对14-去氧穿心莲内酯的研究应从以下几个方面深入：
- 机制深度挖掘：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟）精确鉴定其直接作用靶点蛋白，绘制更清晰的药理作用网络图谱。
- 结构优化：以其为先导化合物，进行结构修饰与构效关系研究，旨在提高活性、改善水溶性和药代动力学性质，开发更优的衍生物或前药。
- 临床前开发：完成符合新药临床前研究指导原则的药效学、药代动力学和毒理学评价，为其申报临床试验提供完整数据包。
- 联合用药研究：探索其与现有抗感染药物、免疫抑制剂或其他靶向药物的联合治疗方案，以期产生协同效应，提高疗效并可能降低各自剂量及副作用。

结语

14-去氧穿心莲内酯作为源自传统药用植物穿心莲的天然二萜内酯，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在抗炎、免疫调节及器官保护领域展现出巨大的潜力，尤其在应对脓毒症这一全球性重大健康挑战方面，提供了新的干预思路和候选分子。其通过调控TLR4/NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、GSK-3β等关键信号通路，抑制细胞焦亡与凋亡，从多层面对抗脓毒症的复杂病理过程。尽管在成药性方面面临水溶性等挑战，但其良好的膜渗透性、BBB穿透性及初步的安全性特征为其进一步开发奠定了良好基础。未来研究需着力于克服其药学短板、阐明系统药代动力学行为，并推进规范的临床前与临床研究。随着研究的不断深入，14-去氧穿心莲内酯有望从实验室走向临床，为脓毒症等重大疾病治疗提供一种源于天然、作用机制明确的新型治疗选择，彰显中药现代化与国际化的科学价值。