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20(R)-人参皂苷Rh2

Name: 20(R)-人参皂苷Rh2
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP0042

CAS号: 112246-15-8

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 人参

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
139.84
LogP
（油水分配系数的对数）
4.40
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
4.40
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.00
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.72
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.28
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
81.29
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
5.34
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
否
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

脂质代谢障碍是一类以胆固醇、甘油三酯等脂质合成、转运或分解异常为特征的代谢性疾病，是动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝病、肥胖及2型糖尿病等重大慢性疾病的共同病理基础。其发病机制复杂，涉及多基因、多靶点的调控网络失调，现有治疗药物如他汀类、贝特类等虽有效，但仍存在疗效不足、副作用或耐药性等问题。因此，从天然产物中探寻多靶点、高效低毒的活性成分，已成为新药研发的重要方向。

人参作为传统名贵中药，其核心活性成分人参皂苷的药用价值已被广泛证实。20(R)-人参皂苷Rh2（20(R)-Ginsenoside Rh2， CAS: 112246-15-8）是原人参二醇型皂苷在肠道代谢或特定加工过程中产生的稀有次级皂苷，相较于其同分异构体20(S)-构型，其生物活性研究近年来备受关注。大量研究表明，20(R)-Rh2在调节脂质代谢、抗肿瘤、抗炎及神经保护等方面展现出显著潜力，尤其在干预脂质代谢紊乱及其相关疾病方面，显示出独特的多靶点调控优势。本文旨在系统综述20(R)-Rh2的化学特性、药理活性，特别是围绕其调节脂质代谢的核心靶点与分子机制，并对其成药性及临床应用前景进行深入探讨，以期为该天然产物的深度开发提供科学依据。

化学结构与理化性质

20(R)-人参皂苷Rh2的分子式为 C₃₆H₆₂O₈，分子量为 622.8840。其化学结构属于达玛烷型四环三萜皂苷，是原人参二醇（PPD）的衍生物。其结构特征在于：苷元为20(R)-原人参二醇，在C-3位连接有一个β-D-吡喃葡萄糖基。其与常见的20(S)-人参皂苷Rh2的关键区别在于C-20位手性中心的立体构型不同（R型与S型），这种微小的立体化学差异往往导致其生物活性、与靶蛋白的亲和力以及药代动力学行为产生显著区别。

从成药性相关理化参数分析，20(R)-Rh2的脂水分配系数（LogP）为4.4047，表明其具有较强的亲脂性。其拓扑极性表面积（TPSA）为139.84 Å²，反映了糖基带来的极性特征。综合其LogP与TPSA值，该化合物符合类药五规则中的四项，但较高的LogP值提示其水溶性较差，计算水溶性仅为0.0042 mg/mL，这可能是其口服生物利用度的主要限制因素之一。在安全性初步预测方面，其Ames试验结果为阴性（0.0），提示无直接遗传毒性风险；hERG抑制性预测为“否”，表明其潜在的心脏毒性风险较低。此外，其血脑屏障透过性预测为“低”，提示其可能不易进入中枢神经系统，这对于主要针对外周代谢疾病的治疗而言，或可减少中枢副作用，但也限制了其用于中枢神经系统相关疾病的潜力。

植物来源与提取方法

20(R)-人参皂苷Rh2并非人参、西洋参等五加科植物中的原生皂苷，其在原植物中含量极微。它主要是通过以下两种途径获得：

生物转化与代谢产物：这是最主要的天然来源途径。原型人参皂苷（如人参皂苷Rb1、Rc、Rd等）在口服后，经人体或动物肠道菌群的逐步脱糖基化代谢，最终可生成20(R)-原人参二醇（PPD）及20(R)-Rh2等稀有皂苷。因此，20(R)-Rh2被认为是人参皂苷在体内发挥药理作用的真正活性形式之一。
加工炮制与化学转化：通过对人参原料进行特定的加工处理（如蒸制、黑参制备工艺）或温和的酸碱水解，可以使原生皂苷的糖链断裂，并伴随C-20位构型的部分转化，从而富集20(R)-构型的稀有皂苷，包括20(R)-Rh2。

在实验室及工业化制备中，提取与分离方法主要包括：
* 提取：常采用乙醇或甲醇回流提取、超声辅助提取等方法从人参根、茎叶或人参培养物中获取总皂苷。
* 转化：利用酶解法（特定糖苷酶）或温和化学水解法，将含量丰富的原型皂苷定向转化为目标稀有皂苷。
* 分离纯化：结合大孔吸附树脂柱层析、硅胶柱层析、反相高效液相色谱（RP-HPLC）及制备型液相色谱等技术进行分离纯化。其中，手性分离技术对于区分20(R)与20(S)构型至关重要。
* 合成：已有研究通过半合成或微生物合成途径，以丰富的皂苷为前体，制备20(R)-Rh2，为获取足量纯品供研究提供了可行方案。

药理活性研究

20(R)-Rh2展现出广泛的药理活性，其中在调节脂质代谢及相关疾病方面的作用尤为突出。

1. 调节脂质代谢与抗动脉粥样硬化
在多种高脂饮食诱导的动物模型中，20(R)-Rh2能显著降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。它能减轻肝脏脂肪变性，抑制脂质在肝脏和主动脉壁的沉积，减缓动脉粥样硬化斑块的形成。其作用强度常与阳性药（如他汀）相当或具有协同效应。

2. 抗肿瘤活性
20(R)-Rh2对多种肿瘤细胞（如肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等）具有显著的增殖抑制和诱导凋亡作用。研究显示，其抗肿瘤活性有时优于其20(S)-异构体。它能将细胞周期阻滞于G1期或S期，并通过线粒体途径和死亡受体途径诱导细胞凋亡。

3. 抗炎与免疫调节
20(R)-Rh2能抑制脂多糖（LPS）等诱导的巨噬细胞产生一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）及促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）。它通过调节NF-κB、MAPK等炎症信号通路发挥抗炎作用，并对免疫细胞功能具有双向调节能力。

4. 神经保护作用
尽管血脑屏障透过性低，但部分研究提示其可能通过改善外周代谢间接影响中枢，或存在低浓度入脑的可能。在阿尔茨海默病模型中，它显示出减轻β-淀粉样蛋白毒性和tau蛋白过度磷酸化的潜力。

5. 其他活性
还包括改善胰岛素抵抗、保护心肌缺血再灌注损伤、抗血小板聚集等。

作用机制与分子靶点

20(R)-Rh2对脂质代谢障碍的改善作用，源于其对多个关键靶点与信号通路的协同调控。根据提供的靶点信息，其核心作用机制可归纳如下：

1. 调控脂质合成、摄取与转运
* 靶向SREBP通路与肝X受体（LXR）：20(R)-Rh2能激活SIRT1（去乙酰化酶1），进而通过去乙酰化抑制SREBPs（固醇调节元件结合蛋白）的转录活性，下调脂肪酸和胆固醇合成相关基因（如FAS, HMGCR）的表达。同时，它可能作为NR1H3（LXRα）和NR1H2（LXRβ）的调节剂，影响胆固醇逆向转运和脂肪酸合成，但其具体是激动还是拮抗作用可能依赖于细胞环境和代谢状态。
* 抑制肠道胆固醇吸收：通过下调肠道上皮细胞中NPC1L1（尼曼-匹克C1型类似蛋白1）的表达，竞争性抑制饮食胆固醇的吸收，这是他汀类药物所不具备的作用机制。

2. 改善胰岛素抵抗与能量代谢
* 调节胰岛素信号通路：通过抑制GSK3β（糖原合成酶激酶3β）的活性，促进糖原合成，并增强胰岛素信号传导。同时，调控MAPK1（ERK2）信号，影响细胞生长、分化与代谢适应。
* 激活AMPK通路：SIRT1的激活常与AMPK（AMP激活的蛋白激酶）通路相互促进，共同上调脂肪酸氧化、抑制合成，改善能量代谢稳态。

3. 抑制炎症与氧化应激
* 抑制NF-κB与HIF-1α通路：通过抑制HIF1A（缺氧诱导因子-1α）的稳定性和转录活性，减少其在代谢应激下的有害作用。同时，通过SIRT1等途径抑制NF-κB的激活，从上游阻断炎症级联反应。
* 调节Notch信号：NOTCH1信号通路在代谢炎症和细胞命运决定中起关键作用。20(R)-Rh2可能通过调节Notch信号，影响巨噬细胞极化和脂肪细胞分化，从而改善代谢性炎症。

4. 影响药物转运与凝血
* 调节ABCB1（P-gp）：作为多药耐药蛋白P-糖蛋白的底物或调节剂，可能影响自身及其他药物的肠道吸收和分布，这与药代动力学行为密切相关。
* 潜在抗凝血作用：靶点F2（凝血酶原）提示其可能通过影响凝血级联反应，对动脉粥样硬化血栓形成并发症产生干预潜力。

综上所述，20(R)-Rh2通过作用于SIRT1、NR1H3、NPC1L1、GSK3β、NOTCH1等核心靶点，形成了一个覆盖脂质合成、吸收、转运、氧化、炎症反应及胰岛素信号的多维调控网络，这是其发挥综合抗脂质代谢障碍作用的分子基础。

成药性评价与药代动力学

尽管20(R)-Rh2药理活性明确，但其成药性仍面临挑战，主要集中于其较差的溶解性和口服生物利用度。

吸收：由于其低水溶性和可能是P-gp（ABCB1）底物的特性，其口服吸收有限且不规则。研究表明，其在肠道吸收可能涉及被动扩散和主动转运，但首过效应显著。
分布：具有亲脂性，在脂肪、肝脏等组织中有一定分布，但血脑屏障透过性低，主要分布于外周组织。血浆蛋白结合率较高，影响其游离药物浓度。
代谢：主要在肝脏通过细胞色素P450酶系（如CYP3A4）进行羟基化、脱氢等I相代谢，也可能发生II相结合反应。其代谢产物（如去糖基化产物PPD）可能仍具活性。
排泄：原型药物及代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，肾脏排泄较少。
剂型策略：为提高其生物利用度，目前研究聚焦于新型给药系统，如：纳米制剂（脂质体、纳米乳、聚合物纳米粒）、固体分散体、磷脂复合物、环糊精包合物等。这些技术能有效增加其溶解度和溶出速率，改善肠道渗透性，并可能逃避P-gp的外排作用，从而大幅提升口服生物利用度和药效。

临床应用前景与展望

20(R)-人参皂苷Rh2在以下领域具有广阔的开发前景：

代谢性疾病的防治：作为多靶点调节剂，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、混合型高脂血症、肥胖及相关代谢综合征的预防和治疗中潜力巨大，尤其适用于对他汀类药物不耐受或疗效不佳的患者，可作为单药或联合用药。
抗肿瘤辅助治疗：其抗肿瘤活性及可能的增敏、逆转多药耐药作用，使其有望开发为肿瘤化学预防剂或与化疗药联用的辅助治疗药物，减轻化疗副作用，提高疗效。
功能性食品与保健品：基于其调节免疫、抗疲劳、改善代谢的温和特性，可作为高端功能性食品或膳食补充剂的活性成分。
联合用药开发：与现有降脂药（如他汀）联用，可能产生协同效应，降低各自用量和副作用，为“多靶点、低剂量”的联合治疗方案提供新选择。

未来的研究应着重于：
* 深入机制探索：利用蛋白质组学、代谢组学及基因编辑技术，进一步阐明其核心靶点间的网络互作关系。
* 构效关系与优化：在明确20(R)构型优势的基础上，进行合理的结构修饰，在保留活性的同时改善其水溶性和药代性质。
* 先进递送系统研发：加速推进其纳米制剂等新型剂型的临床前与临床研究，解决递送瓶颈。
* 大规模临床研究：开展设计严谨的临床试验，确证其在人体中的有效性和安全性，明确其治疗窗。

结语

20(R)-人参皂苷Rh2作为一种具有独特立体构型的稀有天然人参皂苷，凭借其多靶点、多通路协同调节脂质代谢、抗炎、抗肿瘤的卓越药理活性，已成为天然产物药物研发领域的一颗明星分子。它从化学结构、作用机制到生物活性，均展现出与常见20(S)-构型不同的特性，这为精准药物开发提供了新的切入点。尽管其固有的水溶性差、口服生物利用度低等成药性挑战亟待解决，但现代药剂学与纳米技术的发展为此提供了有力的工具。随着对其分子机制认识的不断深化和递送技术的突破，20(R)-Rh2有望从实验室走向临床，发展成为治疗脂质代谢障碍及其相关慢性疾病的新型候选药物，充分体现从传统中药宝库中发掘现代治疗价值的巨大潜力。