1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖

产品名称: 1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖
英文名: 1,3,4,6-Tetra-O-galloylglucose
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 26922-99-6
产品编码:BP5406
分子式: C₃₄H₂₈O₂₂
分子量: 788.576
来源:
化合物类型: 多酚类(Polyphenols)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖的核磁图谱

1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。多酚类化合物，尤其是水解单宁及其前体，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多天然多酚中，1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖（1,3,4,6-Tetra-O-galloylglucose，简称TGG）作为一种具有代表性的没食子酰葡萄糖衍生物，近年来在天然产物药理学领域引起了研究者的浓厚兴趣。TGG的化学结构由一个β-D-葡萄糖核心与四个没食子酰基（galloyl group）分别在其1、3、4、6位羟基上通过酯键连接而成。这种独特的“核心-臂”结构赋予了TGG丰富的化学性质和卓越的生物活性。

TGG广泛存在于多种药用植物中，特别是在漆树科（Anacardiaceae）、蓼科（Polygonaceae）和桃金娘科（Myrtaceae）等富含鞣质的植物中含量丰富。传统医学中，富含TGG的植物提取物常被用于治疗炎症、氧化应激相关疾病及代谢紊乱。现代药理学研究证实，TGG具有显著的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗菌及保肝等多种药理活性。其中，其抗氧化活性尤为突出，被认为是其发挥多种生物学效应的核心机制之一。TGG能够通过直接清除自由基、螯合过渡金属离子以及激活内源性抗氧化防御系统（如核因子E2相关因子2，Nrf2通路）来发挥抗氧化作用。此外，TGG对酪氨酸酶（TYR）、基质金属蛋白酶（MMPs）等关键靶点的调控作用，也为其在皮肤美白、抗衰老及抗肿瘤转移等领域的应用提供了科学依据。

尽管TGG展现出巨大的药用潜力，但其作为候选药物或功能性食品成分的开发仍面临诸多挑战。其分子量大、极性高、水溶性相对较差（0.0874 mg/mL）、口服生物利用度低以及体内代谢不稳定等问题，严重制约了其临床转化。因此，深入理解TGG的化学结构、药理活性、作用机制及成药性特征，对于推动其从实验室研究走向临床应用具有重要的理论价值和现实意义。本文旨在系统综述TGG在化学、植物化学、药理学、分子机制及成药性评价等方面的研究进展，并探讨其未来的临床应用前景与面临的挑战，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖（TGG）的化学本质是β-D-葡萄糖的四个羟基（C1、C3、C4、C6位）与没食子酸（3,4,5-三羟基苯甲酸）通过酯键缩合形成的衍生物。其分子式为C₃₄H₂₈O₂₂，分子量为788.5760 Da。从结构上看，TGG属于没食子酰葡萄糖家族，是更复杂的可水解鞣质（如五没食子酰葡萄糖、鞣花鞣质等）生物合成途径中的关键中间体。其核心的葡萄糖环提供了刚性骨架，而四个没食子酰基则如同“触手”般向外伸展，形成了富含酚羟基的分子表面。这些酚羟基（每个没食子酰基含有三个酚羟基，共计十二个）是TGG发挥抗氧化活性的主要结构基础，它们能够作为氢原子供体，有效中和自由基。

在理化性质方面，TGG呈现出典型的多酚类化合物特征。其脂水分配系数（LogP）为1.2252，表明其具有一定的亲脂性，但总体偏向于亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达377.42 Ų，远高于口服药物通常的阈值（<140 Ų），这预示着其膜通透性较差。水溶性实验数据为0.0874 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性与其庞大的分子量和众多的极性基团有关，但也限制了其在生物体内的溶解和吸收。TGG在固态下通常为无定形或结晶性粉末，颜色从浅黄色至棕褐色不等，具体取决于纯度和来源。它对光、热和碱性环境较为敏感，在碱性条件下酯键易发生水解，生成没食子酸和葡萄糖。此外，TGG具有极强的金属离子螯合能力，特别是对Fe²⁺、Cu²⁺等过渡金属离子，这既是其抗氧化机制的一部分，也可能影响其在体内的稳定性与分布。在血脑屏障穿透性评估中，TGG被判定为“低”穿透性，这限制了其在中枢神经系统疾病治疗中的应用，但也减少了潜在的神经毒性风险。hERG抑制评估结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有微弱的遗传毒性，需要进一步评估。

植物来源与提取方法

1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖在自然界中分布广泛，主要存在于富含鞣质的高等植物中。其最著名的来源之一是五倍子（Rhus chinensis Mill. 或 Rhus potaninii Maxim. 等漆树科植物虫瘿），五倍子中鞣质含量极高，TGG是其中重要的组成成分之一。此外，TGG也大量存在于其他药用植物中，例如：
- 漆树科：盐肤木（Rhus chinensis）、火炬树（Rhus typhina）、黄连木（Pistacia chinensis）等。
- 蓼科：掌叶大黄（Rheum palmatum）、药用大黄（Rheum officinale）等。
- 桃金娘科：桉树（Eucalyptus spp.）、千层树（Melaleuca spp.）等。
- 使君子科：诃子（Terminalia chebula）、榄仁树（Terminalia catappa）等。
- 大戟科：叶下珠（Phyllanthus urinaria）等。
- 其他：芍药（Paeonia lactiflora）、牡丹（Paeonia suffruticosa）等植物的根皮中也含有TGG。

TGG的提取方法通常遵循天然多酚类化合物的经典提取流程，核心目标是高效、选择性地从植物基质中分离出目标化合物，同时最大限度地减少其氧化和水解。常用的提取方法包括：
1. 溶剂提取法：这是最传统的方法。由于TGG极性较大，通常选用水、甲醇、乙醇、丙酮或其混合溶剂作为提取剂。例如，采用70%丙酮水溶液或50%乙醇水溶液在室温或加热条件下（40-60°C）进行浸提或渗漉提取，可以获得较高的提取率。提取前对植物材料进行脱脂处理（如用石油醚或正己烷）有助于去除脂溶性杂质。
2. 超声波辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质扩散，可显著缩短提取时间，提高提取效率，并降低提取温度，有利于保护热敏性的TGG。
3. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，使植物细胞内部温度迅速升高，压力增大，导致细胞壁破裂，从而快速释放目标化合物。该方法效率高，但需注意控制功率和时间以避免TGG降解。
4. 酶辅助提取：通过添加纤维素酶、果胶酶等细胞壁降解酶，温和地破坏植物细胞壁结构，从而提高TGG的溶出率。该方法条件温和，环境友好，但成本相对较高。

提取后的粗提物含有大量杂质，需要进行纯化。常用的纯化方法包括：
- 液-液萃取：利用不同溶剂（如乙酸乙酯、正丁醇）对TGG的选择性分配进行初步分离。
- 柱层析：这是最核心的纯化手段。常用的固定相包括大孔吸附树脂（如D101、HPD100）、聚酰胺树脂、硅胶、Sephadex LH-20凝胶等。大孔树脂和聚酰胺树脂常用于粗分离，通过不同浓度的乙醇水溶液梯度洗脱，可以富集TGG。Sephadex LH-20凝胶柱层析则能根据分子大小和吸附作用进行精细分离，是获得高纯度TGG的常用方法。
- 制备型高效液相色谱：对于要求极高纯度的研究或应用，制备型HPLC是最终的选择。通常采用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水体系为流动相进行等度或梯度洗脱。

药理活性研究

近年来，大量体外和体内研究揭示了1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖（TGG）具有广泛而显著的药理活性，其中抗氧化活性是其最核心和基础的功能。

1. 抗氧化活性
TGG的抗氧化能力是其最受瞩目的特性。其分子中富含的邻位酚羟基（没食子酰基结构）是高效的氢原子供体，能够直接清除多种自由基，包括1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）自由基、羟基自由基（•OH）、超氧阴离子自由基（O₂⁻•）和过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）。多项研究表明，TGG的DPPH自由基清除能力甚至强于经典抗氧化剂维生素C和没食子酸。此外，TGG还能通过螯合Fe²⁺、Cu²⁺等过渡金属离子，抑制Fenton反应等金属催化的氧化过程，从而间接发挥抗氧化作用。更重要的是，TGG能够激活细胞内源性抗氧化防御系统，通过上调核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游靶基因如血红素加氧酶-1（HMOX1）、超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）等的表达，增强细胞抵抗氧化应激的能力。这种直接和间接的双重抗氧化机制，使TGG在保护细胞免受氧化损伤方面表现出色。

2. 抗炎活性
氧化应激与炎症反应密切相关。TGG的抗氧化活性为其抗炎作用奠定了基础。研究表明，TGG能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关，从而减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的释放。

3. 抗肿瘤活性
TGG在多种肿瘤细胞系中显示出抗增殖和诱导凋亡的活性。例如，在肝癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等细胞中，TGG能够抑制细胞增殖，将细胞周期阻滞在G0/G1或G2/M期，并通过激活caspase级联反应诱导细胞凋亡。此外，TGG的抗肿瘤作用还与其抑制肿瘤细胞侵袭和转移的能力有关。基质金属蛋白酶（MMPs），特别是MMP1和MMP3，在肿瘤侵袭和转移过程中起关键作用。研究发现，TGG能够抑制MMP1和MMP3的表达和活性，从而减弱肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

4. 皮肤保护与美白活性
TGG对酪氨酸酶（TYR）的抑制作用使其在皮肤美白领域具有应用潜力。酪氨酸酶是黑色素合成的关键限速酶。TGG能够直接抑制酪氨酸酶的活性，从而减少黑色素的生成。同时，其抗氧化活性可以保护皮肤细胞免受紫外线（UV）引起的氧化损伤和光老化。通过抑制MMP1（胶原酶）的表达，TGG还能减少胶原蛋白的降解，有助于维持皮肤弹性和延缓皱纹产生。

5. 其他活性
除了上述活性，TGG还被报道具有抗菌（特别是对金黄色葡萄球菌和某些真菌）、抗病毒（如抗流感病毒、单纯疱疹病毒）、保肝（通过抗氧化和抗炎机制减轻化学性肝损伤）、降血糖（抑制α-葡萄糖苷酶活性）和心血管保护（改善内皮功能）等作用。

作用机制与分子靶点

TGG的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

1. 抗氧化应激的核心通路：Nrf2/ARE信号通路
TGG激活Nrf2信号通路是其发挥细胞保护作用的核心机制之一。在正常生理状态下，Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）结合，处于被抑制状态。当细胞受到氧化应激或亲电试剂（如TGG或其代谢产物）刺激时，Keap1的构象发生改变，导致Nrf2解离并稳定化。随后，Nrf2转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列下游保护性基因的转录，包括：
- SOD1, SOD2：编码超氧化物歧化酶，催化超氧阴离子转化为过氧化氢。
- CAT：编码过氧化氢酶，将过氧化氢分解为水和氧气。
- GPX1：编码谷胱甘肽过氧化物酶，利用谷胱甘肽还原过氧化氢和有机过氧化物。
- HMOX1：编码血红素加氧酶-1，催化血红素降解，产生具有抗氧化活性的胆绿素和一氧化碳。
通过上调这些抗氧化酶的表达，TGG显著增强了细胞清除活性氧（ROS）和抵抗氧化损伤的能力。

2. 对基质金属蛋白酶（MMPs）的调控
MMPs是一类锌离子依赖的内肽酶，负责降解细胞外基质（ECM）。MMP1（间质胶原酶）和MMP3（溶基质素-1）在皮肤光老化、肿瘤侵袭和关节炎等病理过程中发挥关键作用。TGG能够通过多种途径抑制MMPs的活性：
- 直接抑制：TGG可能通过螯合MMPs活性中心的Zn²⁺离子，或与酶蛋白发生非共价相互作用，直接抑制其催化活性。
- 间接抑制：TGG通过抑制上游信号通路如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，包括ERK、JNK、p38）和NF-κB的活化，从而减少MMP1和MMP3的基因转录和蛋白表达。此外，TGG还能上调金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的表达，TIMPs是MMPs的内源性抑制剂。

3. 对酪氨酸酶（TYR）的抑制作用
酪氨酸酶是黑色素合成过程中的关键酶，催化酪氨酸羟化为多巴（DOPA），并进一步氧化为多巴醌。TGG对酪氨酸酶具有抑制作用，其机制可能包括：
- 竞争性抑制：TGG的酚羟基结构与酪氨酸酶的底物（酪氨酸、多巴）相似，可能竞争性地与酶的活性位点结合。
- 螯合铜离子：酪氨酸酶的活性中心含有两个铜离子，TGG的邻位酚羟基能够螯合这些铜离子，使酶失活。
- 还原作用：TGG可能将黑色素合成过程中的中间产物（如多巴醌）还原，从而阻断黑色素的生成。

4. 其他潜在靶点与通路
除了上述主要靶点，TGG还可能通过以下机制发挥作用：
- 调控NF-κB通路：抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位和促炎基因的表达。
- 调控PI3K/Akt/mTOR通路：在肿瘤细胞中，TGG可能通过抑制PI3K/Akt信号通路，进而抑制mTOR的活性，诱导细胞自噬和凋亡。
- 与细胞周期蛋白相互作用：通过下调细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）等，将细胞周期阻滞于G0/G1期。

成药性评价与药代动力学

尽管TGG在体外和体内药理学研究中展现出巨大潜力，但其作为口服药物的开发面临着严峻的成药性挑战。基于其理化性质和初步的药代动力学研究，可以对其成药性进行系统评价。

1. 理化性质与类药性
根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），TGG的分子量（788.58 Da）远大于500，氢键供体数（12个酚羟基）远大于5，氢键受体数（22个氧原子）远大于10，LogP（1.2252）虽然在可接受范围内，但其他指标严重超标。这表明TGG不符合口服药物的基本类药性特征。其极高的TPSA（377.42 Ų）和低水溶性（0.0874 mg/mL）预示着其口服吸收将非常差，生物利用度极低。此外，Ames试验结果为0.6，提示其可能存在一定的遗传毒性风险，需要进一步通过体内实验进行确认。

2. 吸收、分布、代谢与排泄（ADME）
- 吸收：TGG的口服吸收极差。其大分子、高极性和低水溶性的特点使其难以被动扩散通过肠道上皮细胞。此外，它可能被肠道上皮细胞表面的外排转运体（如P-糖蛋白）识别并泵回肠腔。因此，TGG的口服生物利用度通常低于1%。其可能通过肠道微生物群代谢，产生更易吸收的代谢产物（如没食子酸、焦棓酚等），这些代谢产物可能是体内发挥药效的主要形式。
- 分布：由于分子量大、极性高，TGG在体内的分布容积可能较小，主要分布在血液和细胞外液中。其与血浆蛋白（特别是白蛋白）的结合率可能很高。血脑屏障穿透性低，限制了其对中枢神经系统疾病的治疗应用。
- 代谢：TGG在体内经历广泛的代谢。主要代谢途径包括：① 酯键水解：在肠道和肝脏中，酯酶可将其水解为没食子酸和葡萄糖。没食子酸可进一步被代谢为焦棓酚、间苯三酚等。② 甲基化：没食子酸上的酚羟基可被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）甲基化。③ 葡萄糖醛酸化和硫酸化：TGG及其代谢产物上的酚羟基可与葡萄糖醛酸或硫酸结合，形成更易排泄的结合物。
- 排泄：TGG及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量大，胆汁排泄可能是其主要清除途径。

3. 成药性优化策略
鉴于TGG本身的成药性缺陷，未来的研究应聚焦于以下策略以改善其药代动力学特性：
- 前药设计：将TGG的酚羟基进行酯化或醚化修饰，制备成前药，以提高其脂溶性和膜通透性。前药在体内经酶解释放出活性母体药物。
- 纳米递药系统：利用脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等载体包裹TGG，可以显著提高其水溶性、稳定性和口服生物利用度，并实现靶向递送。
- 结构简化与优化：研究TGG的药效团，尝试合成结构更简单、分子量更小、类药性更好的类似物，保留其关键药理活性，同时改善ADME性质。
- 联合用药：与吸收增强剂（如表面活性剂）或P-糖蛋白抑制剂联合使用，可能提高TGG的口服吸收。

临床应用前景与展望

尽管面临成药性挑战，1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖（TGG）独特的药理活性谱使其在多个治疗领域展现出诱人的临床应用前景。

1. 皮肤护理与美容领域
这是TGG最具现实应用潜力的领域。其强大的抗氧化、抑制酪氨酸酶和抑制MMP1的活性，使其成为开发新型美白、抗衰老和防晒化妆品的理想候选活性成分。通过将其包裹于脂质体或纳米乳液中，可以解决其稳定性和透皮吸收问题，开发出具有实际功效的护肤产品。与合成美白剂（如氢醌）相比，TGG作为天然产物，安全性更高，更易被消费者接受。

2. 氧化应激相关疾病的辅助治疗
氧化应激是多种慢性疾病的共同病理基础，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和慢性肾病等。TGG作为强效的Nrf2激活剂，有望作为膳食补充剂或辅助治疗药物，用于预防或延缓这些疾病的发生发展。例如，对于NAFLD患者，TGG可能通过减轻肝脏氧化应激和炎症，改善肝功能。对于糖尿病患者，其抗氧化和α-葡萄糖苷酶抑制活性可能有助于控制血糖和预防并发症。

3. 抗肿瘤辅助治疗
TGG的抗肿瘤活性，特别是其抑制肿瘤细胞侵袭和转移的能力，使其有潜力作为化疗或放疗的辅助用药。联合使用TGG可能增强常规治疗的效果，同时通过其抗氧化活性减轻化疗药物（如阿霉素、顺铂）引起的正常组织损伤（如心脏毒性、肾毒性）。然而，需要警惕的是，TGG的抗氧化活性在理论上也可能干扰某些依赖ROS产生的化疗药物的疗效，因此需要进行严谨的联合用药研究。

4. 抗炎与免疫调节
基于其抑制NF-κB通路和促炎因子的能力，TGG在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）方面具有潜力。局部应用（如灌肠或凝胶剂）可能是规避其口服吸收差、实现局部高浓度的有效途径。

未来展望
未来TGG的研究应聚焦于以下几个方向：
1. 深入阐明体内药效物质基础：明确TGG口服后，是原型药物还是其肠道代谢产物（如没食子酸、焦棓酚）在体内发挥主要药效。这需要结合药代动力学-药效动力学（PK-PD）研究。
2. 开发高效的递药系统：重点研究纳米技术（如聚合物胶束、介孔二氧化硅纳米粒）如何提高TGG的口服生物利用度，并实现靶向递送（如肝靶向、肿瘤靶向）。
3. 结构-活性关系研究：系统合成TGG的系列类似物，如改变没食子酰基的数量、位置或取代基，以寻找活性更强、类药性更好的先导化合物。
4. 安全性评价：进行系统的长期毒性、生殖毒性和遗传毒性研究，特别是针对Ames试验提示的潜在遗传毒性进行深入评估。
5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，谨慎开展小规模的临床试验，首先从局部外用制剂（如皮肤护理）或安全性较高的膳食补充剂开始，逐步探索其在特定疾病中的治疗价值。

结语

1,3,4,6-四没食子酰葡萄糖（TGG）作为天然多酚家族中的一颗璀璨明珠，以其独特的化学结构和卓越的抗氧化活性为核心，展现出抗炎、抗肿瘤、皮肤保护等多方面的药理潜力。其通过激活Nrf2/ARE通路、抑制MMPs和酪氨酸酶等多靶点机制，在氧化应激相关疾病、皮肤美容和肿瘤防治等领域显示出重要的应用前景。然而，TGG的临床转化之路并非坦途。其作为典型的多酚类化合物，面临着口服生物利用度低、代谢不稳定、水溶性差等严峻的成药性挑战。这些“天然产物之殇”是制约其从实验室走向临床应用的主要瓶颈。

尽管如此，随着现代药物化学、纳米技术和药代动力学研究的不断深入，通过前药设计、纳米递药系统、结构优化等策略，有望克服TGG的固有缺陷，释放其巨大的治疗潜力。未来的研究应更加注重多学科的交叉融合，在深入理解其体内药效物质基础和作用机制的同时，着力于开发高效、安全的递送策略，并系统评估其长期安全性。我们有理由相信，在科研工作者的不懈努力下，这一古老的天然产物终将焕发新的生机，为人类健康事业做出其应有的贡献。对TGG的深入研究，不仅是对一个具体化合物的探索，更是对天然产物药物开发共性难题的攻克，其经验和教训将为其他类似天然产物的研究提供宝贵的借鉴。