3"-O-甲基表没食子儿茶素没食子酸酯

产品名称: 3"-O-甲基表没食子儿茶素没食子酸酯
英文名: (-)-Epigallocatechin-3-(3''-O-methyl) gallate
中文别名:
英文别名: Epigallocatechin gallate 3''-O-Me;(-)-EGCG-3''-O-Me
Cas 号: 83104-87-4
产品编码:BP3000
分子式: C₂₃H₂₀O₁₁
分子量: 472.402
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类疾病防治史上扮演着不可替代的角色。其中，茶叶来源的多酚类化合物，特别是儿茶素类，因其广泛的生物活性而备受关注。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）作为绿茶儿茶素中最主要且研究最深入的活性成分，其抗氧化、抗炎、抗肿瘤等药理作用已被广泛报道。然而，EGCG在体内稳定性较差、生物利用度低等缺陷限制了其临床应用潜力。在此背景下，EGCG的甲基化衍生物逐渐进入研究视野。3"-O-甲基表没食子儿茶素没食子酸酯（(-)-Epigallocatechin-3-(3''-O-methyl) gallate，简称3''-Me-EGCG，CAS号：83104-87-4）便是其中一种重要的天然存在或体内代谢产物。与EGCG相比，其B环上3''位羟基的甲基化修饰，不仅改变了其理化性质，更可能赋予其独特的药理特性和更优越的成药性。本文旨在系统综述3''-Me-EGCG的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性，以期为这一具有潜力的天然产物化合物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

3''-O-甲基表没食子儿茶素没食子酸酯是一种儿茶素类黄酮化合物，其分子式为C23H20O11，分子量为472.4020。从结构上看，它属于表儿茶素类，核心结构为2-苯基苯并二氢吡喃（黄烷-3-醇）。其具体结构特征在于：
1. 立体化学：C-2和C-3位为顺式构型（“表式”），且均为R构型，属于(-)-异构体。
2. 取代基：
* A环：类似于EGCG，在5, 7位为两个酚羟基。
* B环：这是其与EGCG最显著的区别所在。B环为连苯三酚（没食子儿茶素）结构，但在3''位（即B环上第三个羟基）的氢原子被甲基（-CH3）取代，形成甲氧基（-OCH3），故命名为3''-O-甲基。
* C环：C-3位羟基与没食子酸通过酯键连接，形成没食子酸酯基团。

这种甲基化修饰深刻影响了其理化性质。计算和实验数据表明，其脂水分配系数（LogP）约为2.19，相较于EGCG（LogP约0.5-1.0）更具亲脂性。拓扑极性表面积（TPSA）为186.37 Ų，表明分子极性依然较强，但甲基化可能略微降低了分子间氢键作用。其水溶性参数约为0.3339，提示其在水中的溶解度有限，但优于许多完全非极性化合物。这些性质共同决定了其在生物体内的吸收、分布和代谢行为。

植物来源与提取方法

3''-Me-EGCG并非茶叶中的主要儿茶素，其含量远低于EGCG、ECG等。它主要存在于特定品种的茶树（Camellia sinensis）叶片中，尤其是经过一定加工工艺的茶叶。研究表明，在乌龙茶、部分绿茶以及茶树新梢中可检测到该成分。此外，它也是EGCG在体内（包括人体和动物）经儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化代谢的主要甲基化产物之一。因此，其来源既包括直接从植物中提取，也包括通过生物转化或化学合成获得。

从茶叶中提取和分离3''-Me-EGCG是一项挑战性工作，主要因其含量低且与结构类似物（如EGCG、4''-Me-EGCG等）难以分离。常规提取流程通常包括：
1. 溶剂提取：使用甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶剂对茶叶粉末进行浸提或超声辅助提取。
2. 初步富集：利用乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液萃取，初步富集儿茶素类物质。
3. 色谱分离：这是获得高纯度单体的关键步骤。常采用多种色谱技术联用：
* 柱色谱：使用硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）等填料进行粗分。Sephadex LH-20柱色谱利用分子排阻和吸附双重原理，对儿茶素类分离效果良好，是常用手段。
* 高效液相色谱：制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）是最终纯化的核心。通常采用反相C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水（常含少量甲酸或乙酸调节pH）为流动相进行梯度洗脱，根据保留时间的细微差异实现3''-Me-EGCG与其异构体及类似物的分离。
4. 鉴定：分离得到的化合物需通过质谱（MS）、核磁共振（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR）等技术进行结构确证。

近年来，高速逆流色谱等制备色谱技术也被应用于此类结构高度相似化合物的分离纯化中。

药理活性研究

大量体外和体内研究表明，3''-Me-EGCG保留了EGCG的多种生物活性，并在某些方面展现出独特或更强的效应。

1. 抗氧化与抗炎活性：作为多酚化合物，其核心活性之一是清除自由基和抗氧化。虽然3''位甲基化可能略微降低其直接电子供给能力，但研究显示其仍具有显著的DPPH自由基、ABTS自由基阳离子清除能力及铁离子还原力。在细胞模型中，它能有效抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞产生一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，表明其具有明确的抗炎作用。

2. 抗肿瘤活性：这是其研究最深入的领域之一。3''-Me-EGCG对多种癌细胞系表现出生长抑制和凋亡诱导作用，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肝癌等。其作用强度有时与EGCG相当甚至更强，这可能与其更高的细胞摄取率或代谢稳定性有关。例如，在肝癌细胞中，它能通过线粒体途径和死亡受体途径激活caspase级联反应，诱导细胞凋亡。

3. 代谢性疾病调节作用：研究提示其对代谢综合征相关指标有改善作用。在动物模型中，它显示出降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重增加、改善胰岛素抵抗、降低血糖和血脂水平的潜力。其机制可能与调节脂肪生成、脂肪酸氧化相关基因表达以及激活AMPK信号通路有关。

4. 神经保护作用：尽管其血脑屏障透过性被预测为“低”，但一些研究仍发现其具有神经保护潜力。在阿尔茨海默病细胞模型中，它能减少β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性。其机制可能涉及抑制氧化应激和炎症反应，而非直接作用于中枢神经系统。

5. 皮肤保护作用：由于其抗氧化和抗炎特性，以及可能更高的皮肤渗透性（得益于适中的LogP值），3''-Me-EGCG在化妆品和皮肤药理学中受到关注。研究表明它能抑制紫外线（UVB）诱导的皮肤细胞损伤、炎症和胶原蛋白降解，对皮肤光老化有防护作用。

作用机制与分子靶点

3''-Me-EGCG的药理作用通过多靶点、多通路机制实现，部分机制与EGCG共享，但也存在差异。

1. 直接相互作用与受体结合：

   • 细胞表面受体：与EGCG类似，它可能通过与细胞膜上的层粘连蛋白受体（67LR）结合，介导其抗肿瘤等多种效应。67LR被鉴定为EGCG的高亲和力受体，甲基化修饰可能影响但未必完全阻断这种相互作用。
   • 酶抑制：它能抑制多种酶的活性。例如，抑制COX-2和iNOS发挥抗炎作用；抑制脂肪酸合酶（FAS）影响脂质代谢；抑制基质金属蛋白酶（MMPs，尤其是MMP-2和MMP-9）从而影响肿瘤侵袭和转移。
   • 表观遗传调控：有研究提示，儿茶素类可能抑制DNA甲基转移酶（DNMT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），3''-Me-EGCG是否具有类似活性值得探究。

2. 信号通路调控：

   • MAPK通路：它能调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员，如抑制ERK1/2的过度激活，或激活JNK和p38，这些变化与细胞周期阻滞和凋亡诱导相关。
   • PI3K/Akt通路：在许多癌细胞中，它能抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）这条关键的生存信号通路，促进凋亡。
   • NF-κB通路：通过抑制IκB激酶（IKK）活性，阻止核因子-κB（NF-κB）的核转位，从而下调其调控的多种促炎、抗凋亡和促转移基因的表达，这是其抗炎和抗肿瘤的核心机制之一。
   • Nrf2/ARE通路：它能激活核因子E2相关因子2（Nrf2），促进其下游抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因（如HO-1, NQO1）表达，增强细胞的抗氧化防御能力。

3. 代谢稳定性的影响：3''位甲基化使其对COMT催化的甲基化代谢产生抵抗，因为该位点已被占据。这可能导致其在体内的半衰期长于EGCG，从而有更长时间与靶点相互作用，这可能是其某些体内活性更优的化学基础。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对3''-Me-EGCG的成药性初步评价如下：

1. 吸收、分布、代谢、排泄：

   • 吸收：适中的LogP值（2.19）预示其可能具有比EGCG更好的肠道被动扩散吸收能力。但其较大的TPSA和分子量可能限制其透膜效率。口服生物利用度预计仍不高，但可能优于EGCG。
   • 分布：预测其血脑屏障透过性低，这与大多数多酚化合物一致，主要作用于外周系统。其组织分布特征有待体内研究明确。
   • 代谢：作为EGCG的甲基化代谢物，其自身代谢途径可能主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应（针对剩余的酚羟基），而非进一步的O-甲基化。这使其在体内相对稳定。
   • 排泄：主要经肾脏和胆汁排泄。

2. 安全性初步评估：

   • hERG抑制：预测为“否”，提示其引起心脏QT间期延长的潜在风险较低，这是一个有利的安全性特征。
   • 遗传毒性：Ames试验结果为0.0，提示在本测试体系下无致突变性，但需更全面的遗传毒性测试确认。
   • 一般毒性：作为茶叶成分的衍生物，预期其急性毒性较低。但高剂量长期使用的慢性毒性需系统评估。

3. 成药性挑战：

   • 水溶性：虽然有一定水溶性，但仍属难溶，可能影响制剂开发，需要考虑固体分散体、环糊精包合、纳米制剂等增溶技术。
   • 化学稳定性：儿茶素类在碱性、高温和富氧环境中易发生差向异构化和氧化聚合。甲基化可能略微改善其化学稳定性，但仍需在制剂工艺中加以控制。
   • 系统暴露量：尽管有改善，但口服绝对生物利用度可能依然有限，可能需要探索其他给药途径（如经皮、注射用脂质体等）或开发前药。

临床应用前景与展望

3''-Me-EGCG展现出多方面的生物活性，为其在多个领域的应用提供了可能。

1. 潜在治疗领域：

   • 癌症辅助治疗与预防：凭借其抗肿瘤活性及可能的代谢稳定性，可作为功能性食品成分或辅助治疗药物，用于特定癌症（如肝癌、前列腺癌）的化学预防或与常规化疗/放疗的联合治疗，以增强疗效、减轻副作用。
   • 代谢性疾病：在肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的预防和管理中具有潜力，可作为营养补充剂或植物药开发。
   • 皮肤疾病与化妆品：在防治紫外线引起的皮肤光老化、炎症性皮肤病（如皮炎）以及作为高端护肤品的活性成分方面，市场前景广阔。
   • 神经退行性疾病：尽管BBB透过性差，但其外周抗炎作用可能间接对神经炎症产生影响，或可通过制剂学手段改善入脑能力，值得探索。

2. 未来研究方向：

   • 深入机制研究：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接、CRISPR筛选等）系统鉴定其直接作用靶点蛋白网络。
   • 结构优化：以其为母核，进行更系统的结构修饰（如酯化、糖苷化、制备前药），以进一步提高活性、选择性和成药性。
   • 先进递送系统开发：针对其溶解性、稳定性和靶向性不足的问题，开发基于纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒、金属有机框架）的靶向递送系统。
   • 临床前与临床研究：开展规范的药效学、药代动力学和安全性评价的临床前研究，并在此基础上推动早期临床试验，验证其人体有效性和安全性。

3. 挑战与机遇：主要挑战在于如何克服其固有的理化性质限制，实现高效、稳定、靶向的递送。同时，作为天然衍生物，其多靶点特性既是优势（多效性），也可能带来不可预知的副作用，需要精细的机制研究和临床设计。机遇在于，随着对EGCG研究的深入及其局限性的认识，其优化衍生物如3''-Me-EGCG正获得越来越多关注，结合现代药物化学和制剂学技术，有望将其从一种活性天然产物转化为真正的候选药物或高价值功能原料。

结语

3"-O-甲基表没食子儿茶素没食子酸酯作为EGCG的一种天然甲基化衍生物，不仅是一种重要的体内代谢产物，更是一个具有独特药理特性和改良成药性潜力的天然产物分子。其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、代谢调节等方面的显著活性，部分归因于其增强的代谢稳定性和可能改变的生物利用度。尽管在溶解性、稳定性和系统暴露方面仍面临挑战，但通过深入的分子机制解析、合理的结构优化以及创新的药物递送策略，3''-Me-EGCG有望在癌症化学预防、代谢性疾病管理及皮肤健康等领域实现从实验室到临床应用的跨越。它代表了从传统药用植物（茶）中挖掘和优化先导化合物的成功范例，也为基于天然产物的创新药物研发提供了有价值的思路。未来的研究应聚焦于将其多靶点、多效性的生物学特征转化为明确、可控的治疗优势，最终造福人类健康。