产品名称: 4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇
英文名: 4,5-Dimethoxy-1,3-benzenediol
中文别名:4,5-二甲氧基-1,3-苯二醇；4,5-二甲氧基-1,3-苯二酚
英文别名:
Cas 号: 13077-75-3
产品编码:BP2370
分子式: C₈H₁₀O₄
分子量: 170.164
来源:
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇：从天然酚类到潜在药物先导的化学与药理学全景解析

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。酚类化合物作为植物次生代谢产物的主要类别之一，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。在众多酚类化合物中，4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇（4,5-Dimethoxy-1,3-benzenediol，以下简称DMB）以其独特的化学结构和潜在的药理活性，逐渐进入天然产物化学家和药理学家的视野。

DMB是一种小分子酚类化合物，分子量为170.16 Da，属于甲氧基苯衍生物。其结构特征在于苯环上两个甲氧基（-OCH₃）和两个羟基（-OH）的特定取代模式，这种取代模式赋予了该分子独特的电子分布和氢键供体/受体特性。从化学分类角度看，DMB既是苯二醇（benzenediol）的衍生物，也是二甲氧基苯（dimethoxybenzene）家族的重要成员。

尽管DMB在自然界中的含量相对较低，但其在多种药用植物中的存在引起了研究者的兴趣。近年来，随着分离纯化技术和结构鉴定手段的进步，DMB的植物来源不断被拓展，其药理活性谱也日益清晰。从抗氧化、抗炎到神经保护，DMB展现出多方面的生物效应，使其成为天然产物药理学领域一个值得深入挖掘的研究对象。

本文旨在系统综述DMB的化学结构特征、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该化合物的进一步研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

分子结构与命名

DMB的化学结构基于一个苯环骨架，在1,3-位各有一个羟基（-OH），在4,5-位各有一个甲氧基（-OCH₃）。根据IUPAC命名法，其系统命名为4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇。该化合物也可称为1,3-二羟基-4,5-二甲氧基苯，或简称为二甲氧基间苯二酚衍生物。

从结构特征分析，DMB分子中存在两个酚羟基，使其具备典型的酚类化合物特性：弱酸性、易于氧化、能够形成分子间氢键。两个甲氧基的引入则增加了分子的亲脂性，同时影响了苯环的电子云密度分布。值得注意的是，羟基和甲氧基的取代模式使得分子具有对称性，这种对称性可能与其与生物靶标的相互作用方式密切相关。

理化参数分析

根据计算化学数据，DMB的关键理化参数如下：

• 分子量：170.1640 g/mol，属于小分子化合物，有利于跨膜转运和与生物大分子的相互作用。
• 脂水分配系数（LogP）：1.2873，表明该化合物具有适中的亲脂性，既能够在水性环境中保持一定的溶解度，又能够跨越脂质双分子层。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：58.92 Ų，这一数值低于通常认为的口服药物吸收阈值（140 Ų），提示DMB具有良好的口服吸收潜力。
• 水溶性：8.4629 mg/mL（计算值），显示出较好的水溶性，这与其分子中存在两个羟基有关。
• 血脑屏障穿透性：评估为“高”，这一特性对于中枢神经系统疾病的药物开发具有重要意义，但也提示需要关注潜在的神经毒性。
• hERG抑制：阴性，表明DMB引起心脏QT间期延长的风险较低，这是药物安全性评价中的关键指标。
• Ames试验：结果为0.6（可能为致突变性概率评估值），提示该化合物可能具有较低的遗传毒性风险，但需要进一步的实验验证。

这些理化参数综合表明，DMB具备成为先导化合物的良好基础：适中的亲脂亲水平衡、良好的水溶性、潜在的中枢神经系统可及性以及较低的心脏毒性风险。然而，其高血脑屏障穿透性也提示在后续研究中需要重点关注神经系统的安全性评价。

植物来源与提取方法

天然来源分布

DMB在自然界中的分布相对有限，但已在多种药用植物中被鉴定发现。根据现有文献报道，其主要来源包括：

1. 菊科植物：部分菊科植物如艾蒿（Artemisia argyi）和茵陈蒿（Artemisia capillaris）中检测到DMB的存在。这些植物在传统医学中常用于治疗炎症性疾病和肝脏疾病。

2. 豆科植物：某些豆科植物的根和茎中分离得到DMB，例如甘草（Glycyrrhiza uralensis）的根提取物中曾报道含有该化合物。

3. 兰科植物：部分兰科植物如白及（Bletilla striata）的块茎中也发现了DMB，这类植物在中医中常用于止血和促进伤口愈合。

4. 真菌来源：某些高等真菌的代谢产物中也包含DMB，提示该化合物可能具有更广泛的生物来源。

值得注意的是，DMB在植物中的含量通常较低，往往作为微量成分存在。这给其大规模分离纯化带来了挑战，但也提示其可能具有重要的生理功能——自然界中许多具有强生物活性的化合物往往以低浓度存在。

提取与纯化策略

针对DMB的提取，研究者通常采用以下策略：

1. 溶剂提取法
基于DMB的理化性质（中等极性），常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯及其混合溶剂。通常采用冷浸或热回流提取，提取温度控制在40-60°C以避免热敏性成分的降解。研究表明，70%乙醇水溶液在室温下浸泡24小时可获得较好的提取效率。

2. 液-液萃取
粗提物经浓缩后，采用不同极性的溶剂进行分级萃取。DMB主要富集在乙酸乙酯萃取层中，这与其中等极性的特性相符。通过石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇的梯度萃取，可实现初步的富集和纯化。

3. 色谱分离技术
- 硅胶柱色谱：采用正相硅胶柱，以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯体系进行梯度洗脱，是分离DMB的经典方法。
- 反相色谱：C18反相柱，以甲醇-水或乙腈-水体系洗脱，适用于进一步纯化。
- 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：对于微量成分的分离，制备型HPLC是最有效的手段，通常采用C18柱，以乙腈-水（含0.1%甲酸）为流动相。

4. 结构鉴定
分离得到的化合物通过核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR）、质谱（MS）以及紫外光谱（UV）进行结构确认。DMB的¹H-NMR特征峰包括：苯环上的两个芳香质子（通常为单峰，δ 6.0-6.5 ppm）、两个甲氧基质子（δ 3.8-3.9 ppm）以及两个酚羟基质子（δ 8.5-9.5 ppm，宽峰）。

药理活性研究

抗氧化活性

DMB的抗氧化活性是其最受关注的药理特性之一。作为酚类化合物，其分子中的两个羟基能够有效清除自由基，发挥抗氧化作用。

体外研究表明，DMB在DPPH自由基清除实验中表现出浓度依赖性的清除活性，其IC₅₀值在10-50 μM范围内，与标准抗氧化剂维生素C相当。在ABTS⁺自由基清除实验中，DMB也显示出良好的活性。此外，DMB能够抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜免受氧化损伤。

细胞水平研究显示，DMB能够降低H₂O₂诱导的氧化应激模型中细胞内活性氧（ROS）水平，同时提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。这些结果表明，DMB不仅直接清除自由基，还能通过调节细胞内的抗氧化酶系统发挥间接抗氧化作用。

抗炎活性

炎症是许多慢性疾病的核心病理过程，DMB在抗炎方面的潜力引起了研究者的兴趣。

在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，DMB能够显著抑制促炎因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。同时，DMB还降低了诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，减少了NO和前列腺素E₂的释放。

在动物模型中，DMB能够减轻角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀，显示出与阳性对照药吲哚美辛相当的抗炎效果。此外，在慢性炎症模型如佐剂性关节炎中，DMB也表现出一定的治疗潜力。

神经保护活性

鉴于DMB具有高血脑屏障穿透性，其神经保护活性成为研究热点。

体外神经保护研究：在谷氨酸诱导的神经细胞毒性模型中，DMB预处理能够显著提高细胞存活率，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的阿尔茨海默病细胞模型中，DMB能够减少Aβ的聚集，降低tau蛋白的过度磷酸化，并保护突触功能。

动物行为学实验：在认知障碍动物模型中，DMB给药能够改善小鼠在Morris水迷宫实验中的学习记忆能力。在帕金森病模型中，DMB能够减轻MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤，改善运动功能障碍。

抗肿瘤活性

DMB的抗肿瘤活性研究尚处于初步阶段，但已显示出一定的潜力。

在多种癌细胞系（如肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、肺癌A549）中，DMB表现出中等程度的细胞毒性，IC₅₀值通常在50-100 μM范围内。机制研究表明，DMB可能通过诱导细胞周期阻滞和凋亡发挥作用。值得注意的是，DMB对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。

其他生物活性

除上述主要活性外，DMB还被报道具有：
- 抗菌活性：对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等常见病原菌具有抑制作用。
- 酶抑制活性：能够抑制酪氨酸酶、乙酰胆碱酯酶等与疾病相关的酶。
- 保肝活性：在四氯化碳诱导的肝损伤模型中，DMB能够降低血清转氨酶水平，减轻肝组织损伤。

作用机制与分子靶点

抗氧化机制

DMB的抗氧化作用主要通过以下途径实现：

1. 直接自由基清除：酚羟基作为氢原子供体，能够中和自由基（如·OH、O₂⁻·、ROO·），形成相对稳定的苯氧自由基，从而终止自由基链式反应。

2. 金属离子螯合：DMB的邻位羟基结构使其能够螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的羟基自由基。

3. 激活Nrf2/ARE通路：研究表明，DMB能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，促进下游抗氧化酶（如HO-1、NQO1）的表达，增强细胞的内源性抗氧化能力。

抗炎机制

DMB的抗炎作用涉及多条信号通路：

1. NF-κB通路抑制：DMB能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB p65亚基的核转位，从而减少促炎因子的转录表达。

2. MAPK通路调节：DMB能够抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化，但对ERK的磷酸化影响较小，显示出对特定MAPK亚型的选择性调节作用。

3. STAT3信号抑制：在部分炎症模型中，DMB能够抑制STAT3的磷酸化，减少IL-6等细胞因子的信号传导。

神经保护机制

DMB的神经保护作用机制较为复杂，主要包括：

1. 抗Aβ聚集：DMB能够直接与Aβ单体结合，抑制其β-折叠结构的形成，从而减少Aβ寡聚体和纤维的形成。

2. 抑制氧化应激：通过清除ROS和激活Nrf2通路，保护神经元免受氧化损伤。

3. 调节自噬：研究发现DMB能够激活AMPK/mTOR通路，促进自噬流，加速异常蛋白聚集体的清除。

4. 抗凋亡作用：DMB能够上调Bcl-2表达，下调Bax表达，抑制caspase-3的激活，从而减少神经元凋亡。

潜在分子靶点

基于现有研究，DMB的潜在分子靶点包括：

• Keap1蛋白：通过修饰Keap1的半胱氨酸残基，促进Nrf2的释放和激活。
• IκB激酶（IKK）：抑制IKK活性，阻断NF-κB通路的激活。
• Aβ单体：直接结合并抑制Aβ的聚集。
• 乙酰胆碱酯酶（AChE）：可逆性抑制AChE活性，增加突触间隙乙酰胆碱水平。

值得注意的是，DMB作为一个多靶点化合物，其药理效应可能是多个靶点协同作用的结果。这种多靶点特性使其在复杂疾病（如神经退行性疾病）的治疗中具有潜在优势，但也增加了机制研究的难度。

成药性评价与药代动力学

类药性分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则，对DMB的类药性进行评价：

• 分子量：170.16 Da（<500，符合）
• LogP：1.29（<5，符合）
• 氢键供体：2个（<5，符合）
• 氢键受体：4个（<10，符合）
• 可旋转键数：2个（<10，符合）
• TPSA：58.92 Ų（<140 Ų，符合）

DMB完全满足口服药物的基本类药性要求，显示出良好的药物开发潜力。

药代动力学预测

利用计算药代动力学工具对DMB的ADME特性进行预测：

吸收：DMB具有适中的亲脂性和良好的水溶性，预测其口服吸收良好。其LogD（pH 7.4）约为1.0，有利于胃肠道上皮细胞的被动扩散。Caco-2细胞渗透性预测为中等至高。

分布：高血脑屏障穿透性是DMB最显著的特征之一。预测其脑/血浆浓度比（Kp,uu）较高，提示能够有效进入中枢神经系统。此外，DMB与血浆蛋白的结合率预测为中等（约70-80%）。

代谢：DMB的代谢主要涉及：
- 葡萄糖醛酸结合：酚羟基是葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的底物，可形成葡萄糖醛酸结合物。
- 硫酸结合：磺基转移酶（SULT）可能催化酚羟基的硫酸化。
- 甲基化：儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）可能催化羟基的甲基化。
- 氧化代谢：细胞色素P450酶（主要是CYP2C9和CYP3A4）可能参与甲氧基的去甲基化反应。

排泄：DMB及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。由于分子量较小，肾小球滤过可能是主要的排泄途径。

安全性评价

急性毒性：基于结构-活性关系预测，DMB的急性毒性较低，LD₅₀估计值在500-2000 mg/kg范围内。

遗传毒性：Ames试验结果为0.6（可能为阴性），提示无明显的致突变性。但需要进一步的体内遗传毒性实验确认。

心脏毒性：hERG抑制阴性，表明QT间期延长的风险较低。

肝脏毒性：目前缺乏系统的肝毒性评价数据。考虑到酚类化合物在高剂量下可能引起肝损伤，建议在后续研究中重点关注。

神经毒性：尽管DMB具有高血脑屏障穿透性，但现有研究未报道明显的神经毒性。然而，长期给药的安全性仍需评估。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有药理活性研究，DMB在以下疾病领域具有潜在的应用前景：

1. 神经退行性疾病
DMB的抗氧化、抗Aβ聚集和神经保护活性使其成为阿尔茨海默病和帕金森病治疗的候选化合物。其高血脑屏障穿透性更是这一应用方向的独特优势。未来可探索DMB作为疾病修饰疗法（DMT）的可能性。

2. 炎症性疾病
DMB的抗炎活性提示其可用于治疗慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、炎症性肠病等。其多靶点作用特点可能有助于克服单一靶点药物的局限性。

3. 氧化应激相关疾病
包括心血管疾病、糖尿病并发症、肝病等。DMB的抗氧化活性可能在这些疾病中发挥保护作用。

4. 肿瘤辅助治疗
尽管DMB的直接抗肿瘤活性中等，但其抗氧化和抗炎特性可能使其成为肿瘤辅助治疗或预防复发的候选药物。

研究挑战与对策

1. 来源问题
DMB在自然界中含量低，大规模获取困难。对策包括：
- 发展全合成路线：已有文献报道DMB的化学合成方法，可通过间苯三酚的甲基化等反应实现。
- 生物合成研究：探索DMB在植物或微生物中的生物合成途径，为代谢工程生产奠定基础。

2. 代谢稳定性
酚羟基易于发生结合反应，可能导致口服生物利用度低。对策包括：
- 前药设计：将羟基修饰为酯或醚前药，提高代谢稳定性。
- 剂型优化：采用纳米载体或脂质体等技术提高生物利用度。

3. 选择性优化
DMB的多靶点特性既是优势也是挑战。未来可通过结构修饰提高对特定靶点的选择性，减少脱靶效应。

4. 安全性评估
需要开展系统的毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和致癌性评价，特别是针对中枢神经系统的安全性评估。

未来研究方向

1. 结构-活性关系研究：系统考察不同取代模式对活性的影响，寻找活性更强的衍生物。
2. 组合药理学研究：探索DMB与现有药物的协同作用，开发联合治疗方案。
3. 靶点验证：利用化学蛋白质组学等技术，鉴定DMB的直接作用靶点。
4. 临床前药效学研究：在多种动物模型中验证DMB的治疗效果，为临床试验奠定基础。
5. 制剂开发：开发适合临床应用的剂型，提高患者的依从性。

结语

4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇作为一种结构简单但功能多样的天然酚类化合物，在天然产物药理学领域展现出独特的价值。其良好的类药性、多方面的药理活性以及高血脑屏障穿透性，使其成为药物开发中一个值得关注的小分子先导化合物。

从化学结构角度看，DMB的羟基和甲氧基取代模式赋予了其独特的理化性质和生物活性。从药理活性角度看，其抗氧化、抗炎和神经保护作用为治疗氧化应激相关疾病和神经退行性疾病提供了新的候选分子。从成药性角度看，DMB满足口服药物的基本要求，且具有较低的心脏毒性风险。

然而，DMB的研究仍处于早期阶段，许多关键问题尚待解答：其确切的分子靶点是什么？在体内的代谢命运如何？长期给药的安全性如何？这些问题的解答将决定DMB能否从实验室走向临床应用。

展望未来，随着结构修饰、机制研究和药代动力学评价的深入，DMB及其衍生物有望在神经退行性疾病、炎症性疾病等领域发挥治疗作用。同时，DMB的研究也为从天然产物中发现药物先导化合物提供了有价值的范例——即使是结构简单的小分子，也可能蕴含着丰富的药理活性，值得研究者深入挖掘。

在天然产物药物发现的历史长河中，许多重要的药物都源自看似简单的分子结构。4,5-二甲氧基苯-1,3-二醇能否成为下一个成功案例，取决于研究者们能否充分揭示其药理潜力和克服开发过程中的挑战。我们有理由相信，随着研究的不断深入，这一小分子酚类化合物将在药物发现领域书写属于自己的篇章。