红杉双黄酮

产品名称: 7-O-甲基穗花杉双黄酮
英文名: Sequoiaflavone
中文别名: 7-O-甲基穗花杉双黄酮；穗花杉双黄酮 7-甲基醚；阿曼托黄酮 7-甲基醚
英文别名: 7-O-Methylamentoflavone; Amentoflavone 7-methyl ether; Sequoiaflavone; Sequojaflavone
Cas 号: 21763-71-3
产品编码:BP2326
分子式: C₃₁H₂₀O₁₀
分子量: 552.491
来源:
化合物类型: 双黄酮类(Biflavones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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红杉双黄酮的核磁图谱

红杉双黄酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，双黄酮类化合物因其独特的化学结构和广泛的生物活性，一直是天然药物化学与药理学研究的热点。双黄酮由两分子黄酮单元通过C-C或C-O-C键连接而成，其结构复杂性赋予了它们超越单体黄酮的多样药理活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒及神经保护等。

红杉双黄酮（Sequoiaflavone，CAS号：21763-71-3）是一种天然存在的双黄酮类化合物，最早从杉科植物——尤其是巨杉（Sequoiadendron giganteum）和北美红杉（Sequoia sempervirens）中分离鉴定。其名称直接来源于其原始植物来源。近年来，随着对天然抗肿瘤活性成分筛选的深入，红杉双黄酮因其在胶质瘤（Glioma）相关多靶点调控中展现出的潜力而受到特别关注。胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度侵袭性、易复发和预后极差的特点。尽管手术、放疗和替莫唑胺化疗等标准治疗方案有所进步，但患者中位生存期仍不足15个月。因此，寻找能够有效穿透血脑屏障、靶向胶质瘤关键信号通路的新型治疗药物是当前神经肿瘤学领域的迫切需求。

红杉双黄酮的分子结构使其具备与多个与胶质瘤发生发展密切相关的蛋白靶点（如IDH1、PIK3CA、EGFR、TP53、NFKB1、AKT1、CASP3、PTEN、PDGFRA、VEGFA）相互作用的潜力。这些靶点涵盖了代谢重编程、生长因子信号传导、细胞周期调控、凋亡执行、炎症通路及血管生成等多个关键生物学过程。本文旨在系统综述红杉双黄酮的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性特征及其在胶质瘤治疗中的潜在应用前景，以期为该天然产物的深入开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

红杉双黄酮属于双黄酮类化合物，其基本骨架由两个黄酮母核通过特定方式连接而成。根据现有文献，红杉双黄酮的结构通常被描述为芹菜素（Apigenin）的二聚体，两个芹菜素单元通过C-C键连接。具体而言，其结构特征在于一个芹菜素单元的C-8位与另一个芹菜素单元的C-3′位相连，形成一种不对称的双黄酮结构。这种连接方式赋予了分子独特的空间构象和电子分布，是其与多种生物靶点发生特异性相互作用的结构基础。

从理化性质来看，红杉双黄酮的分子式为C₃₀H₁₈O₁₀，分子量为552.4910 g/mol。其脂水分配系数（LogP）为3.7999，表明该化合物具有中等程度的亲脂性，这有助于其跨过细胞膜磷脂双分子层，但也可能影响其在水相环境中的溶解度。其拓扑极性表面积（TPSA）为170.8000 Ų，这一数值相对较高，通常意味着分子具有较多的氢键供体和受体，有利于与靶点蛋白形成氢键相互作用，但同时也可能是其难以高效穿透血脑屏障（BBB）的原因之一。事实上，现有成药性参数明确指出其血脑屏障穿透能力为“低”，这对其在中枢神经系统疾病（如胶质瘤）中的应用构成了一个关键挑战。

水溶性方面，红杉双黄酮的预测水溶性值仅为0.0029 mg/mL，属于难溶性化合物。这种低水溶性是许多多环多酚类天然产物的共性，也是限制其生物利用度和临床开发的主要障碍之一。此外，hERG抑制预测结果为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低，这是一个积极的成药性指标。Ames试验预测值为0.6，提示其可能具有一定的遗传毒性风险，需要在后续开发中进行严格的毒理学评估。综合来看，红杉双黄酮具备一定的类药性特征，但其低水溶性和低血脑屏障穿透性是亟待解决的核心问题。

植物来源与提取方法

红杉双黄酮最初是从杉科（Taxodiaceae）植物中发现的。其主要来源包括巨杉（Sequoiadendron giganteum）和北美红杉（Sequoia sempervirens），这两种植物均为高大的乔木，原产于北美西海岸。在这些植物中，红杉双黄酮主要存在于叶片、树皮及心材中，作为植物次生代谢产物，可能参与抵御病原微生物和紫外线辐射等环境胁迫。此外，在其他一些双黄酮含量丰富的植物属，如卷柏属（Selaginella）和银杏（Ginkgo biloba）中，也偶有报道发现类似结构的双黄酮，但红杉双黄酮作为特定结构异构体，其最典型的来源仍是红杉属植物。

提取红杉双黄酮的传统方法主要依赖于有机溶剂萃取。通常，将干燥的植物材料粉碎后，使用极性适中的溶剂如甲醇、乙醇或丙酮进行冷浸或热回流提取。提取液经浓缩后，通过液-液萃取（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂分级萃取）进行初步分离。由于双黄酮类化合物通常具有多个酚羟基，其在乙酸乙酯或正丁醇萃取部位中富集较多。

进一步的纯化则需要借助现代色谱技术。硅胶柱层析是最常用的方法，通过调整洗脱剂（如氯仿-甲醇或石油醚-丙酮系统）的极性梯度，可以将红杉双黄酮与其它黄酮、双黄酮及杂质分离开来。此外，聚酰胺柱层析因其对酚羟基的特殊吸附作用，也常用于双黄酮的纯化。高效液相色谱（HPLC）或制备型液相色谱（Prep-HPLC）则可用于获得高纯度的单体化合物。近年来，随着绿色化学理念的推广，一些新型提取技术如超声波辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取也开始被尝试用于双黄酮类化合物的提取，旨在提高提取效率、缩短时间并减少有机溶剂的使用。然而，由于红杉双黄酮在植物中的含量通常较低，且其分离纯化难度较大，获取足量的高纯度化合物用于系统药理学研究仍是一项具有挑战性的工作。

药理活性研究

现有研究揭示了红杉双黄酮具有多种药理活性，尤其在抗肿瘤领域展现出显著潜力。

抗肿瘤活性：红杉双黄酮对多种肿瘤细胞系表现出增殖抑制作用。在胶质瘤细胞（如U87MG、U251等）中，红杉双黄酮能够以剂量和时间依赖性方式抑制细胞活力，诱导细胞周期阻滞和凋亡。研究表明，其抗胶质瘤活性与调控多个关键信号通路有关。此外，红杉双黄酮对乳腺癌、肺癌和肝癌等实体瘤细胞也显示出一定的细胞毒性，但其选择性指数和对正常细胞的毒性尚需进一步评估。

抗炎与抗氧化活性：作为多酚类化合物，红杉双黄酮具有较强的自由基清除能力，能够降低细胞内活性氧（ROS）水平。在炎症模型中，它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，下调促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的表达。其抗炎机制部分归因于对NF-κB信号通路的抑制。

神经保护活性：鉴于其双黄酮骨架与一些已知的神经保护剂结构相似，红杉双黄酮也被探索用于神经退行性疾病。初步研究显示，它可能通过抗氧化和抗凋亡机制保护神经元免受氧化应激损伤。然而，其低BBB穿透性限制了其在脑内的实际浓度，因此其体内神经保护效果仍有待验证。

其他活性：少数研究还报道了红杉双黄酮具有抗病毒（如抗流感病毒）和抗菌活性，但这些领域的证据尚不充分。

作用机制与分子靶点

红杉双黄酮的药理活性，特别是其抗胶质瘤作用，源于其对多个分子靶点的调控。这些靶点涵盖了胶质瘤发生发展的核心通路：

1. 生长因子受体与下游信号通路：胶质瘤中常伴有EGFR和PDGFRA的过表达或突变。红杉双黄酮可能通过直接结合或干扰受体二聚化，抑制EGFR和PDGFRA的磷酸化激活，从而阻断下游PI3K/AKT和RAS/MAPK信号级联。PIK3CA（编码PI3K催化亚基α）的突变或扩增在胶质瘤中常见，红杉双黄酮对PI3K/AKT通路的抑制是其抗增殖作用的关键。AKT1作为该通路的核心节点，其活性被抑制后，会导致下游mTOR和GSK-3β等效应分子失活，进而抑制蛋白质合成和细胞周期进程。

2. 细胞周期与凋亡调控：TP53是重要的肿瘤抑制基因，在胶质瘤中常发生突变导致功能丧失。红杉双黄酮可能通过非依赖p53的方式诱导细胞周期阻滞。同时，它能够激活CASP3（半胱天冬酶3），这是凋亡执行阶段的关键酶，从而启动线粒体途径或死亡受体途径的凋亡。此外，PTEN作为PI3K/AKT通路的负调控因子，其表达或活性上调也会增强红杉双黄酮对AKT的抑制作用，促进凋亡。

3. 炎症与代谢通路：NFKB1编码NF-κB转录因子，是炎症和细胞存活的核心调控者。红杉双黄酮能够抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB核转位，从而下调其靶基因（如抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和促炎因子）的表达。IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）在胶质瘤中频发突变（如R132H），导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）积累，进而引起DNA和组蛋白甲基化异常，促进肿瘤发生。红杉双黄酮是否直接抑制IDH1突变体活性，或通过影响其代谢产物水平发挥作用，是当前研究的一个有趣方向。

4. 血管生成：VEGFA是肿瘤血管生成的主要驱动因子。红杉双黄酮可能通过抑制HIF-1α的稳定性或直接干扰VEGF受体信号，减少VEGFA的表达和分泌，从而抑制胶质瘤诱导的血管新生，限制肿瘤的营养供应和生长。

综上所述，红杉双黄酮通过“多靶点、多通路”的网络调控模式发挥抗胶质瘤作用。它同时作用于生长因子信号、凋亡、炎症、代谢和血管生成等多个关键环节，这种多靶点特性使其不易产生单一靶点药物常见的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

从成药性角度看，红杉双黄酮既有优势也面临显著挑战。

优势：
- 多靶点作用模式，有利于应对肿瘤异质性和耐药性。
- 无hERG抑制风险，心脏毒性较低。
- 分子量（552 Da）虽略超“类药五规则”的500 Da上限，但仍处于可接受范围，且其LogP（3.8）符合要求。

挑战：
- 低水溶性：0.0029 mg/mL的溶解度严重限制了其口服吸收和静脉给药的可能性。这需要采用制剂技术（如纳米粒、脂质体、环糊精包合物、磷脂复合物等）来改善其溶出度和生物利用度。
- 低血脑屏障穿透性：这是其用于胶质瘤治疗的最大障碍。高TPSA和多个极性酚羟基使其难以被动扩散通过BBB。未来的研究必须探索如何通过结构修饰（如前药设计、分子封装于靶向纳米载体）或利用BBB上的转运体（如葡萄糖转运体、氨基酸转运体）来实现脑内递药。
- 潜在的遗传毒性：Ames试验阳性提示需进行深入的遗传毒理学研究，以评估其长期用药的安全性。

药代动力学特征：目前关于红杉双黄酮体内药代动力学的数据非常有限。根据其理化性质推测，其口服吸收差，首过效应可能显著，导致绝对生物利用度很低。分布方面，由于与血浆蛋白的高结合率，其分布容积可能较小。代谢上，其多个酚羟基易发生II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化），导致快速清除。半衰期可能较短。这些都需要通过系统的动物实验来阐明。

临床应用前景与展望

尽管红杉双黄酮在抗胶质瘤方面展现出令人鼓舞的体外活性，但从实验室到临床应用仍面临漫长而艰巨的转化过程。

近期研究方向：
1. 药物递送系统：开发能够高效跨越BBB并靶向胶质瘤细胞的纳米递送系统是当务之急。例如，将红杉双黄酮包载于可被BBB上受体（如转铁蛋白受体、低密度脂蛋白受体）介导内吞的纳米粒中，或利用胶质瘤微环境特有的pH、酶等条件设计智能响应型载体。
2. 结构优化与构效关系：通过对红杉双黄酮的酚羟基进行选择性修饰（如甲基化、乙酰化），或引入特定官能团，旨在提高其水溶性、BBB穿透性和代谢稳定性，同时保持或增强其药理活性。系统性的构效关系研究将指导先导化合物的发现。
3. 联合用药策略：鉴于其多靶点特性，红杉双黄酮与标准治疗药物（如替莫唑胺）或靶向药物（如EGFR抑制剂、PI3K抑制剂）的联合应用可能产生协同效应，并降低单一药物的剂量和毒性。体内联合用药的疗效和机制需要深入探索。
4. 深入的机制研究：利用CRISPR-Cas9基因编辑、蛋白质组学和代谢组学等技术，全面阐明红杉双黄酮在细胞内的直接靶点、结合模式及其对胶质瘤干细胞、肿瘤微环境（如免疫细胞、血管）的影响。

远期展望：
如果上述问题能够得到有效解决，红杉双黄酮或其衍生物有望发展成为一种新型的、具有中国自主知识产权的抗胶质瘤候选药物。其独特的双黄酮骨架也可能成为开发新一代多靶点抗肿瘤药物的模板。此外，其在抗炎、神经保护等其他领域的潜力也值得探索，尤其是在与胶质瘤相关的认知功能障碍和放射性脑损伤的辅助治疗中。

结语

红杉双黄酮作为一种源自珍稀植物的天然双黄酮，凭借其独特的化学结构和多靶点调控能力，在胶质瘤治疗领域展现出独特的应用潜力。它能够同时作用于IDH1、EGFR、PI3K/AKT、NF-κB、CASP3、VEGFA等多个与胶质瘤恶性表型密切相关的关键靶点，体现了天然产物“多靶点、多通路”协同作用的优势。然而，其极低的水溶性、较差的生物利用度以及难以穿透血脑屏障的固有缺陷，构成了其临床转化的主要瓶颈。未来的研究应聚焦于创新药物递送系统的开发、基于构效关系的结构优化以及联合用药策略的探索。只有克服这些成药性障碍，红杉双黄酮才能从实验室的“潜力分子”真正走向临床，为胶质瘤患者带来新的治疗希望。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于挖掘传统植物的药用价值，也为现代药物发现提供了宝贵的化学空间和生物学灵感。