米格鲁他(麦格司他)

产品名称: 米格鲁他; 麦格司他
英文名: Miglustat
中文别名: 麦格司他; 米格鲁司他；米格鲁特；美格鲁特；N-丁基脱氧野尻霉素；N-丁基-1-脱氧野尻霉素

英文别名: N-Butyldeoxynojirimycin
Cas 号: 72599-27-0
产品编码:BP5229
分子式: C₁₀H₂₁NO₄
分子量: 219.281
来源:
化合物类型: 生物碱类(Alkaloids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。


米格鲁他（麦格司他）是由OxfordGlycoSciences公司开发，Actelion公司上市的药物，主要用于治疗I型戈谢病(GD1)。作为1-脱氧野尻霉素的N烷基化衍生物在医药领域得到越来越多的关注。戈谢病(GauchersdiseaChemicalbookse)是遗传性的糖脂过剩病，由于缺乏特异性β-葡萄糖苷酶，从而使体内的葡萄糖基神经酰胺不能顺利地降解，临床主要的症状有骨痛、贫血等。

米格鲁他对葡萄糖基神经酰胺合成酶有强力抑制作用，己于2003年获准在欧洲上市，用于治疗戈谢病。Miglustat(OGT918)是葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂,可作用于I型戈谢病。
麦格司他通常在市场上的商品名为Zavesca，是一种用于治疗戈谢病的药物。它能抑制葡萄糖甘油酰胺合成酶，这是合成大多数糖磷脂的重要酶。该药仅用于无法使用酶替代疗法治疗的患者。米格鲁司他是目前第一种也是唯一一种获准用于治疗 C 型尼曼-皮克病（NP-C）患者的药物。最近，欧盟、巴西和韩国已批准该药用于治疗成人和儿童患者的进行性神经症状。

米格鲁他的HPLC图谱

米格鲁他的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

溶酶体贮积症（Lysosomal storage diseases, LSDs）是一类由溶酶体水解酶缺陷或功能异常所导致的遗传性代谢疾病，其病理特征在于特定底物（如鞘脂、糖胺聚糖、糖蛋白等）在溶酶体内异常蓄积，进而引发细胞功能障碍、组织损伤及多系统临床表现。传统的LSDs治疗策略主要包括酶替代疗法（Enzyme replacement therapy, ERT）和底物减少疗法（Substrate reduction therapy, SRT）。其中，SRT通过抑制底物合成的关键酶，减少蓄积底物的生成，从而达到治疗目的。米格鲁他（Miglustat，商品名Zavesca®），化学名为N-丁基-1-脱氧野尻霉素（N-Butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ），是一种口服有效的、可逆的神经酰胺葡萄糖基转移酶（Ceramide glucosyltransferase, GlcCer synthase）抑制剂，是首个被批准用于治疗I型戈谢病（Gaucher disease type I）的SRT药物。米格鲁他的成功开发不仅为戈谢病患者提供了非注射给药的治疗选择，也为其他溶酶体贮积症（如尼曼-匹克病C型、庞贝病等）的SRT研究开辟了新的方向。本文将从化学结构、理化性质、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景等方面，对米格鲁他进行系统的综述。

化学结构与理化性质

米格鲁他（Miglustat）的化学名为N-丁基-1-脱氧野尻霉素，其核心结构为1-脱氧野尻霉素（1-Deoxynojirimycin, DNJ），这是一种天然存在的多羟基哌啶生物碱，结构上与D-葡萄糖相似。DNJ分子中的羟基取代基构型与葡萄糖的C-2、C-3、C-4、C-5位羟基构型一致，因此DNJ及其衍生物能够模拟葡萄糖的过渡态结构，竞争性地抑制α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶等糖苷水解酶。米格鲁他在DNJ的N原子上引入了一个丁基侧链，这一结构修饰显著增强了其对神经酰胺葡萄糖基转移酶（GlcCer synthase）的抑制活性，同时降低了其对其他葡萄糖苷酶的抑制作用，提高了选择性。

米格鲁他的分子式为C₁₀H₂₁NO₄，分子量为219.28 g/mol。其结构式为：一个六元哌啶环，环上带有四个羟基（分别位于C-2、C-3、C-4、C-5位），N原子上连接一个正丁基链。该分子含有多个氢键供体（羟基和仲胺）和受体（羟基氧和氮原子），因此具有较高的极性。其计算脂水分配系数（LogP）为-0.533，表明其亲水性较强，不易透过血脑屏障（BBB）。拓扑极性表面积（TPSA）为84.16 Ų，符合口服药物的一般要求（通常<140 Ų）。水溶性较高（115.55 mg/mL），有利于口服制剂的开发。米格鲁他呈白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。其在酸性水溶液中稳定，但在碱性条件下可能发生降解。其pKa值约为7.0（哌啶环上的仲胺），在生理pH条件下部分质子化，有助于其与靶蛋白的相互作用。

植物来源与提取方法

米格鲁他本身并非天然产物，而是基于天然产物1-脱氧野尻霉素（DNJ）进行结构修饰得到的半合成化合物。DNJ是一种天然存在的生物碱，主要存在于桑科植物（如桑树Morus alba）的根皮、叶、茎以及部分微生物（如链霉菌Streptomyces spp.）的发酵产物中。DNJ在传统中药桑叶中含量较高，具有显著的降血糖活性，其作用机制为竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收。然而，天然DNJ对神经酰胺葡萄糖基转移酶的抑制活性较弱，且选择性不佳。为了获得更具选择性和更强效的GlcCer synthase抑制剂，研究者对DNJ的N位进行了烷基化修饰，最终筛选出N-丁基衍生物——米格鲁他。

目前，米格鲁他的工业化生产主要采用化学合成法，而非从植物中直接提取。合成路线通常以DNJ为起始原料，通过还原胺化反应引入丁基侧链。具体步骤包括：将DNJ与正丁醛在还原剂（如氰基硼氢化钠）存在下反应，生成N-丁基-1-脱氧野尻霉素。该合成路线成熟，产率高，成本可控。尽管植物提取法（如从桑叶中提取DNJ后再进行化学修饰）在理论上可行，但由于DNJ在植物中含量较低（通常为干重的0.1%-0.5%），且提取纯化过程复杂，难以满足大规模生产的需求。因此，化学合成法是目前米格鲁他原料药生产的主流方法。此外，也有研究探索利用微生物发酵法生产DNJ，再通过酶促或化学法转化为米格鲁他，但尚未实现商业化应用。

药理活性研究

米格鲁他作为神经酰胺葡萄糖基转移酶（GlcCer synthase）的可逆抑制剂，其核心药理活性在于减少葡萄糖神经酰胺（Glucosylceramide, GlcCer）的合成。GlcCer是多种鞘脂（如神经节苷脂、球苷脂等）的前体分子，其合成受阻将导致下游鞘脂的生成减少。在I型戈谢病患者中，由于β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺陷，GlcCer无法被正常降解而大量蓄积于巨噬细胞的溶酶体中，形成典型的“戈谢细胞”。米格鲁他通过抑制GlcCer的从头合成，降低细胞内GlcCer的负荷，从而减轻细胞损伤和器官肿大。

体外研究表明，米格鲁他能够有效抑制多种细胞系（如人成纤维细胞、巨噬细胞）中GlcCer的合成，其IC₅₀值在微摩尔级别（约1-10 μM）。在戈谢病患者来源的成纤维细胞中，米格鲁他处理可显著降低细胞内GlcCer的蓄积水平。此外，米格鲁他对其他糖苷酶（如α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶）的抑制作用较弱，显示出良好的选择性。值得注意的是，米格鲁他还能抑制鞘糖脂（Glycosphingolipids, GSLs）的合成，这一特性使其在多种GSL蓄积相关的疾病（如尼曼-匹克病C型、GM1神经节苷脂贮积症、GM2神经节苷脂贮积症等）中展现出潜在的治疗价值。

体内药效学研究在戈谢病小鼠模型（如GBA基因敲除或突变小鼠）中进行。口服米格鲁他后，可观察到肝脏和脾脏中GlcCer水平显著下降，肝脾肿大得到改善，骨髓中戈谢细胞数量减少。在尼曼-匹克病C型（NPC）小鼠模型中，米格鲁他治疗可延缓神经退行性病变的进展，改善运动功能，延长生存期。这些结果提示米格鲁他可能通过减少GSL的合成，影响细胞膜脂筏的组成和功能，进而调节细胞内信号转导、自噬和炎症反应等病理过程。

作用机制与分子靶点

米格鲁他的主要分子靶点是神经酰胺葡萄糖基转移酶（GlcCer synthase，由UGCG基因编码），该酶位于高尔基体膜上，催化神经酰胺（Ceramide）与UDP-葡萄糖反应生成葡萄糖神经酰胺（GlcCer）。这是鞘糖脂（GSLs）从头合成的第一步，也是关键限速步骤。米格鲁他作为GlcCer的类似物，通过竞争性结合酶的活性位点，可逆地抑制该酶的活性。其抑制动力学表现为混合型抑制，即既能与游离酶结合，也能与酶-底物复合物结合。米格鲁他的N-丁基侧链增强了其与酶疏水口袋的相互作用，而多羟基哌啶环则模拟了葡萄糖基的过渡态结构，从而提高了抑制效力。

除了直接抑制GlcCer合成，米格鲁他还能间接影响多个与溶酶体功能相关的分子靶点。例如，通过减少GSL的合成，米格鲁他可改变细胞膜脂筏的组成，影响膜蛋白（如受体、离子通道、转运体）的定位和功能。在NPC疾病模型中，米格鲁他处理可降低胆固醇在溶酶体中的蓄积，部分恢复溶酶体功能。此外，米格鲁他还被报道能够调节自噬通路。自噬是细胞清除受损细胞器和蛋白质聚集体的重要机制，而溶酶体是自噬过程的终端。在GBA缺陷细胞中，自噬流受损，米格鲁他可通过减少GSL蓄积，恢复自噬体与溶酶体的融合，促进自噬底物的降解。这一作用可能与降低GSL对自噬相关蛋白（如ATG家族成员）的异常修饰有关。

米格鲁他对其他靶点的影响也值得关注。例如，它可抑制α-葡萄糖苷酶I和II，但亲和力较低。在临床剂量下，这种抑制作用通常不显著。然而，在高浓度或长期使用时，可能会影响糖蛋白的加工和成熟。此外，米格鲁他还能抑制某些组织蛋白酶（如CTSB、CTSD）的活性，这可能与其对溶酶体pH或膜稳定性的间接影响有关。总体而言，米格鲁他的主要作用机制是通过抑制GlcCer synthase减少GSL合成，进而缓解LSDs中的底物蓄积，并间接调节自噬、炎症和细胞信号通路。

成药性评价与药代动力学

米格鲁他具有良好的成药性，符合口服药物的基本要求。其分子量（219.28 Da）小于500 Da，LogP为-0.533，表明亲水性强，水溶性高（115.55 mg/mL），有利于口服吸收。TPSA为84.16 Ų，低于140 Ų，提示其具有较好的口服生物利用度。hERG抑制试验结果为阴性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示无致突变性。这些数据支持米格鲁他作为口服药物的安全性。

在药代动力学方面，米格鲁他口服后吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为2-3小时。绝对生物利用度约为70-80%，食物可轻微影响其吸收速率，但不影响总吸收量。米格鲁他在体内分布广泛，但因其极性较高，不易透过血脑屏障（BBB），脑脊液中的药物浓度仅为血浆浓度的10-20%。这一特性限制了其在中枢神经系统（CNS）相关LSDs（如NPC、GM2神经节苷脂贮积症）中的疗效，但也减少了CNS相关副作用。米格鲁他几乎不被肝脏代谢，主要以原形经肾脏排泄。其血浆半衰期（t₁/₂）约为6-7小时，每日需给药三次（100 mg/次）。肾功能不全患者需调整剂量。米格鲁他的药代动力学呈线性，在治疗剂量范围内无显著蓄积。

常见的不良反应包括胃肠道症状（如腹泻、腹胀、腹痛、恶心）和体重减轻，这些反应与米格鲁他抑制肠道α-葡萄糖苷酶导致碳水化合物吸收不良有关。此外，部分患者可能出现震颤、周围神经病变等神经系统症状，但发生率较低。总体而言，米格鲁他的安全性良好，耐受性可接受，但需监测胃肠道反应和神经系统功能。

临床应用前景与展望

米格鲁他于2002年首次在欧盟获批用于I型戈谢病（GD1）的成人患者，作为ERT的替代或辅助治疗。对于无法接受ERT或ERT效果不佳的GD1患者，米格鲁他提供了一种口服治疗选择。临床研究显示，米格鲁他能够稳定或改善GD1患者的肝脾肿大、贫血和血小板减少等症状，降低血浆中壳三糖苷酶（一种疾病活动标志物）水平。然而，其对骨骼病变的改善作用有限。目前，米格鲁他主要用于轻中度GD1患者，或作为ERT的联合用药。

除了GD1，米格鲁他在其他LSDs中的应用也受到广泛关注。在尼曼-匹克病C型（NPC）中，米格鲁他已被批准用于治疗进行性神经系统症状。尽管其BBB透过率低，但部分患者仍能从中获益，这可能与药物在脑内低浓度下仍能部分抑制GSL合成有关。此外，米格鲁他还在庞贝病（Pompe disease）、GM1/GM2神经节苷脂贮积症、法布里病（Fabry disease）等疾病的临床前或临床研究中进行了探索。例如，在庞贝病小鼠模型中，米格鲁他联合ERT可减少自噬障碍，改善肌肉功能。然而，这些适应症的临床证据尚不充分，需要更多随机对照试验来验证。

未来，米格鲁他的研究方向可能包括：1）开发新一代具有更高CNS穿透性的GlcCer synthase抑制剂，以更好地治疗NPC等CNS受累的LSDs；2）探索米格鲁他与其他药物（如ERT、分子伴侣、抗炎药）的联合治疗方案，以提高疗效、降低副作用；3）利用米格鲁他作为工具分子，深入研究GSL在细胞信号、自噬、免疫调节等过程中的功能；4）评估米格鲁他在非LSDs疾病（如癌症、神经退行性疾病）中的潜在应用，因为GSL代谢异常与这些疾病也密切相关。例如，有研究提示米格鲁他可抑制某些肿瘤细胞的生长和转移，但其机制尚不明确。

结语

米格鲁他作为首个获批的口服底物减少疗法药物，在溶酶体贮积症的治疗中具有里程碑意义。其通过可逆抑制神经酰胺葡萄糖基转移酶，减少鞘糖脂的合成，有效缓解了I型戈谢病和尼曼-匹克病C型患者的临床症状。米格鲁他的成功开发不仅验证了SRT策略的可行性，也为其他LSDs的药物研发提供了重要参考。尽管存在胃肠道副作用和CNS穿透性不足等局限性，但米格鲁他仍是一种重要的治疗选择。未来，随着对鞘糖脂生物学功能的深入理解以及新药研发技术的进步，有望开发出更高效、更安全的GlcCer synthase抑制剂，为更多LSDs患者带来福音。米格鲁他的研究历程，充分体现了从天然产物到创新药物的转化医学思路，也为天然产物药理学领域提供了宝贵的经验。