全反式-β-阿朴胡萝卜醛

产品名称: 全反式-β-阿朴胡萝卜醛
英文名: All-trans-β-Apo-8'-carotenal
中文别名: 8'-阿朴-β,ψ-胡萝卜醛
英文别名: 8'-Apo-β,ψ-carotenal；β-Carotinal; β-apo-8'-Carotenal; β-apo-Carotenal
Cas 号: 1107-26-2
产品编码:BP5209
分子式: C₃₀H₄₀O
分子量: 416.649
来源:
化合物类型: 其他类(Miscellaneous)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

全反式-β-阿朴胡萝卜醛的HPLC图谱

全反式-β-阿朴胡萝卜醛的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的历史中扮演着不可或缺的角色。类胡萝卜素（Carotenoids）是一类广泛存在于自然界中的脂溶性色素，其结构特征为由八个异戊二烯单元构成的四萜类碳骨架。除了作为维生素A的前体以及赋予水果、蔬菜以鲜艳色泽外，类胡萝卜素及其代谢产物在生物体内展现出多种重要的生理功能，包括抗氧化、免疫调节以及光保护等。在类胡萝卜素的庞大代谢网络中，阿朴类胡萝卜素（Apo-carotenoids）是一类通过氧化裂解类胡萝卜素碳骨架而产生的衍生物，它们往往具有独特的生物活性。

全反式-β-阿朴胡萝卜醛（All-trans-β-Apo-8'-carotenal，以下简称β-阿朴胡萝卜醛）是阿朴类胡萝卜素家族中的典型代表。作为一种天然的类胡萝卜素衍生物，它不仅是食品工业中广泛使用的着色剂（E160e），更因其在视觉生理和病理过程中的潜在作用而受到药理学界的关注。β-阿朴胡萝卜醛的分子结构决定了其独特的理化性质，使其能够参与细胞内的氧化还原平衡调控，并与多种信号通路产生交互作用。近年来，随着对年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变等视网膜疾病发病机制研究的深入，β-阿朴胡萝卜醛在视网膜病变防治中的潜在价值逐渐凸显。其作用靶点涉及低氧诱导因子-1α（HIF1A）、核因子κB（NFKB1）、血管内皮生长因子A（VEGFA）等关键分子，暗示了其在调节血管新生、炎症反应和细胞应激方面的多效性。本文旨在系统综述β-阿朴胡萝卜醛的化学结构、来源、药理活性、作用机制及成药性特征，并探讨其在视网膜病变治疗领域的应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构解析

β-阿朴胡萝卜醛的化学名称为8'-apo-β,ψ-caroten-8'-al，其分子式为C₃₀H₄₀O，分子量为416.6490 g/mol。从结构上看，它属于载脂蛋白类胡萝卜素三萜类化合物，其核心骨架来源于β,β-胡萝卜素（β,β-carotene）在8'位点的氧化裂解。具体而言，β-胡萝卜素分子中位于8'位的碳-碳双键被氧化断裂，导致其中一个末端环己烯基团（即β-紫罗兰酮环）的丢失，并在断裂处形成一个醛基（-CHO）。因此，β-阿朴胡萝卜醛保留了β-胡萝卜素分子中一个完整的β-紫罗兰酮环和一条延伸的共轭多烯链，链端以醛基终止。这种结构使其兼具烯醛（enal）和类胡萝卜素的特征。其全反式构型意味着分子中所有双键均为反式构型，这是天然存在且热力学上最稳定的形式。该分子具有高度的疏水性，其LogP值高达8.7917，表明其极易溶于有机溶剂，而在水中的溶解度极低（0.0001 mg/mL）。拓扑极性表面积（TPSA）仅为17.07 Ų，远低于口服药物通常的临界值（140 Ų），这与其非极性的碳氢骨架结构一致。

光谱特征与稳定性

β-阿朴胡萝卜醛在可见光区具有强烈的吸收，这是其作为色素应用的基础。其最大吸收波长（λmax）通常在460-470 nm附近（取决于溶剂），呈现出典型的类胡萝卜素光谱特征。然而，这种高度共轭的多烯结构也使其对光、热、氧和酸极为敏感。在光照或高温条件下，β-阿朴胡萝卜醛容易发生异构化（从全反式转变为顺式异构体）或氧化降解，导致颜色褪去和生物活性丧失。因此，在提取、储存和制剂开发过程中，必须采取避光、低温、隔氧和添加抗氧化剂等保护措施。

植物来源与提取方法

天然来源

β-阿朴胡萝卜醛并非植物光合作用的主要初级产物，而是作为β-胡萝卜素的氧化代谢产物存在。它广泛存在于多种植物、藻类及某些微生物中，但含量通常较低。在高等植物中，它常被发现于柑橘类水果（如橙子、柠檬）、菠菜、南瓜、辣椒等有色组织中。此外，在蓝藻（Cyanobacteria）和某些真菌的代谢产物中也能检测到其存在。值得注意的是，β-阿朴胡萝卜醛也是动物体内β-胡萝卜素代谢的中间产物之一，由β-胡萝卜素-15,15'-双加氧酶（BCO1）或β-胡萝卜素-9',10'-双加氧酶（BCO2）催化裂解产生。因此，它既是外源性膳食成分，也是内源性代谢产物。

提取与纯化方法

鉴于β-阿朴胡萝卜醛的脂溶性和不稳定性，其提取通常采用有机溶剂萃取法。经典的提取流程包括：将干燥或新鲜的植物材料粉碎，用丙酮、石油醚、正己烷或乙酸乙酯等非极性或中等极性溶剂在避光、低温条件下反复浸提。提取液经减压浓缩后，通过皂化处理（如加入氢氧化钾甲醇溶液）去除叶绿素和甘油酯等干扰物。随后，采用柱色谱法进行分离纯化。常用的固定相包括中性氧化铝、硅胶或C18反相硅胶。洗脱剂通常采用正己烷-丙酮或正己烷-乙醚的梯度系统。由于β-阿朴胡萝卜醛极性较低，通常会在较早的流分中被洗脱出来。高效液相色谱（HPLC）是获得高纯度单体的关键步骤，常采用C30或C18反相柱，以甲醇-乙腈-水或乙腈-二氯甲烷为流动相，配合二极管阵列检测器（DAD）在450 nm附近进行监测。超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为溶剂，因其绿色、高效的特点，近年来也被应用于类胡萝卜素及其衍生物的提取，但成本较高。

药理活性研究

抗氧化活性

β-阿朴胡萝卜醛的共轭多烯结构使其成为有效的单线态氧淬灭剂和自由基清除剂。研究表明，它能够抑制脂质过氧化，保护生物膜免受氧化损伤。在细胞模型中，β-阿朴胡萝卜醛可上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT）的活性，并减少活性氧（ROS）的生成。然而，其抗氧化活性并非总是单向的。在特定条件下，尤其是在高浓度或存在过渡金属离子时，类胡萝卜素也可能表现出促氧化效应。因此，β-阿朴胡萝卜醛的净抗氧化效果取决于其浓度、所处的微环境以及与其他抗氧化剂的协同作用。

抗炎活性

炎症反应是多种视网膜病变的共同病理基础。β-阿朴胡萝卜醛已被证实具有抗炎活性。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞或视网膜色素上皮（RPE）细胞模型中，β-阿朴胡萝卜醛能够显著抑制促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL1B）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的表达。这种抗炎作用与其抑制NFKB1信号通路的激活密切相关。NFKB1是炎症反应的核心转录因子，β-阿朴胡萝卜醛通过阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NFKB1的核转位，最终下调炎症基因的转录。

对视网膜细胞的保护作用

鉴于β-阿朴胡萝卜醛与视觉循环的天然联系，其对视网膜细胞的保护作用成为研究热点。在光损伤模型中，β-阿朴胡萝卜醛预处理可以减轻蓝光或强光诱导的RPE细胞凋亡。此外，在氧化应激诱导剂（如过氧化氢或叔丁基过氧化氢）处理的RPE细胞中，β-阿朴胡萝卜醛能够维持线粒体膜电位，减少细胞色素c的释放，从而抑制caspase依赖的凋亡通路。这些保护作用部分归因于其抗氧化和抗炎活性，但也可能涉及对特定信号通路的直接调控。

抗血管新生活性

病理性血管新生是湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的核心病理特征。血管内皮生长因子（VEGFA）是驱动这一过程的关键因子。研究发现，β-阿朴胡萝卜醛在体外和体内均表现出抗血管新生活性。在缺氧条件下，它能够抑制RPE细胞和Müller细胞中VEGFA的分泌。在鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）实验和Matrigel plug实验中，β-阿朴胡萝卜醛处理组的新生血管密度显著降低。这种抗血管新生作用与抑制HIF1A的积累有关。HIF1A是细胞对低氧反应的主要调节因子，β-阿朴胡萝卜醛可能通过促进HIF1A的羟基化降解，或干扰其与转录辅激活因子的结合，从而下调下游靶基因如VEGFA、PDGFB和FLT1的表达。

作用机制与分子靶点

β-阿朴胡萝卜醛的药理活性并非源于单一靶点，而是通过多靶点、多通路网络实现的。基于现有研究，其作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 调控低氧信号通路（HIF1A-VEGFA轴）

在视网膜病变中，局部缺血缺氧是启动病理性血管新生的始动因素。HIF1A作为氧感受器，在常氧下被脯氨酰羟化酶（PHDs）羟基化后，通过泛素-蛋白酶体途径降解。缺氧条件下，HIF1A稳定并积累，与HIF1B形成异二聚体，转录激活包括VEGFA、PDGFB、促红细胞生成素（EPO）及葡萄糖转运蛋白（GLUT1）在内的多种基因。β-阿朴胡萝卜醛能够降低缺氧诱导的HIF1A蛋白水平。其机制可能包括：① 增强PHDs的活性，促进HIF1A的降解；② 抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，减少HIF1A的翻译合成；③ 干扰HIF1A与热休克蛋白90（HSP90）的结合，影响其稳定性。通过抑制HIF1A，β-阿朴胡萝卜醛有效下调了VEGFA及其受体FLT1和KDR的表达，从而抑制内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，发挥抗血管新生作用。

2. 抑制炎症信号通路（NFKB1-IL1B轴）

NFKB1是连接氧化应激、炎症与血管新生的关键节点。在视网膜病变中，晚期糖基化终末产物（AGEs）、氧化脂质和ROS均可激活NFKB1。β-阿朴胡萝卜醛通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，使NFKB1（p50/p65异二聚体）滞留于细胞质中，无法进入细胞核启动靶基因转录。因此，下游的促炎因子如IL1B、TNF-α、IL-6以及粘附分子（如ICAM-1、VCAM-1）的表达均受到抑制。IL1B本身又可进一步激活NFKB1，形成正反馈环路，加剧炎症。β-阿朴胡萝卜醛通过阻断这一环路，减轻了视网膜的慢性炎症微环境，保护了血-视网膜屏障的完整性。

3. 调节视觉循环与视网膜代谢（RPE65-ABCA4轴）

视网膜色素上皮（RPE）细胞在视觉循环中起核心作用。RPE65是视觉循环中的关键异构酶，负责将全反式视黄酯转化为11-顺式视黄醇。ABCA4（ATP结合盒亚家族A成员4）则是一种转运蛋白，负责将有毒的视黄醛衍生物——N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺（A2E）的前体从光感受器外节盘膜中清除。ABCA4功能缺陷会导致A2E在RPE中大量积累，形成脂褐素，这是AMD和Stargardt病的共同病理特征。β-阿朴胡萝卜醛作为类视黄醇（retinoid）的类似物，可能竞争性地与RPE65或视黄醇结合蛋白（CRALBP）结合，从而调节视觉循环的速率。此外，有研究表明，β-阿朴胡萝卜醛可以影响ABCA4的表达或活性，减少A2E的生成，从而延缓RPE细胞的退行性变。然而，这方面的研究尚处于初步阶段，具体机制有待阐明。

4. 对光感受器细胞保护（RHO通路）

视紫红质（Rhodopsin，RHO）是视杆细胞中的光受体蛋白，由视蛋白和11-顺式视黄醛组成。光激活后，视紫红质发生构象变化，启动光转导级联反应。β-阿朴胡萝卜醛及其代谢产物可能作为视黄醛的类似物，与视蛋白结合，形成非典型的光色素。这种结合可能干扰正常的视紫红质再生循环，也可能通过稳定视蛋白构象，减少因视黄醛缺失或突变导致的视蛋白错误折叠和聚集。在RHO突变引起的视网膜色素变性（RP）模型中，某些类视黄醇已被证明具有分子伴侣活性，能够促进突变视蛋白的正确折叠和运输。β-阿朴胡萝卜醛是否具有类似作用，是值得探索的方向。

靶点网络总结

综上所述，β-阿朴胡萝卜醛的作用靶点形成了一个复杂的网络。其核心机制在于通过抑制HIF1A和NFKB1这两个主转录因子，同时调节视觉循环相关蛋白（RPE65、ABCA4、RHO），从而在多个层面干预视网膜病变的病理进程。这种多靶点作用模式使其具有治疗复杂疾病的潜力，但也增加了精确解析其药理学机制的难度。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

从药物化学角度看，β-阿朴胡萝卜醛的成药性面临显著挑战。其分子量（416.65 Da）处于“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five）的临界值（<500 Da）。然而，其极高的脂溶性（LogP = 8.79）远超规则上限（<5），这导致其水溶性极差（0.0001 mg/mL）。极低的水溶性是口服生物利用度低的主要障碍，也限制了注射剂型的开发。TPSA值（17.07 Ų）虽然表明其具有良好的膜通透性，但也预示了其可能具有高度的组织非特异性分布。Ames试验结果为0.9，提示其具有潜在的遗传毒性风险，这需要在后续开发中进行严格的毒理学评估。hERG抑制试验结果为阴性，表明其引发心脏QT间期延长的风险较低。

药代动力学特征

由于缺乏系统的人体药代动力学数据，目前对β-阿朴胡萝卜醛体内过程的认识主要来源于动物实验和基于理化性质的预测。

• 吸收：口服后，β-阿朴胡萝卜醛的吸收依赖于膳食中的脂肪和胆汁酸盐的乳化作用。它被小肠上皮细胞吸收后，可能像其他类胡萝卜素一样，被整合到乳糜微粒中，通过淋巴系统进入血液循环。其绝对生物利用度预计极低。
• 分布：由于其高亲脂性，β-阿朴胡萝卜醛在体内广泛分布于脂肪组织、肝脏、肾上腺和视网膜等富含脂质的器官。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这意味着它能够进入中枢神经系统和视网膜。这对于治疗视网膜病变既是优势（可直接作用于靶组织），也是风险（可能引起中枢神经系统副作用）。
• 代谢：β-阿朴胡萝卜醛在体内经历广泛的代谢。主要代谢途径包括：① 在肠道和肝脏中被β-胡萝卜素双加氧酶（BCO1/BCO2）进一步裂解，生成更短的阿朴类胡萝卜醛或视黄醛（retinal）；② 醛基被醛脱氢酶（ALDH）氧化为相应的羧酸（β-阿朴胡萝卜酸）；③ 醛基或羧基被还原为醇；④ 共轭多烯链发生氧化或环氧化。这些代谢产物可能具有不同于母体化合物的生物活性。
• 排泄：β-阿朴胡萝卜醛及其代谢产物主要通过胆汁和粪便排泄，仅有极少量通过尿液排出。由于存在肠肝循环，其体内半衰期可能较长。

制剂策略

为克服其溶解度和稳定性问题，开发合适的制剂是β-阿朴胡萝卜醛成药的关键。可能的策略包括：① 脂质体制剂：将药物包裹于磷脂双分子层中，提高水分散性和生物利用度；② 环糊精包合物：利用羟丙基-β-环糊精等增加其表观溶解度；③ 自乳化药物递送系统（SEDDS）：将其溶解于油相和表面活性剂的混合物中，口服后在胃肠道内自发形成细乳液；④ 纳米晶体：通过研磨技术制备药物纳米晶体，提高溶出速率。对于眼科局部用药，可考虑将其制成脂质体眼药水或纳米粒混悬液，以增加药物在眼表的滞留时间和角膜穿透性。

临床应用前景与展望

在视网膜病变治疗中的应用潜力

基于其多靶点作用机制，β-阿朴胡萝卜醛在治疗多种视网膜病变方面展现出诱人的前景。

1. 年龄相关性黄斑变性（AMD）：AMD是导致老年人不可逆失明的主要原因。干性AMD以RPE和光感受器细胞的萎缩为特征，而湿性AMD则以脉络膜新生血管（CNV）为特征。β-阿朴胡萝卜醛的抗氧化、抗炎和抗血管新生活性使其对两种类型均有潜在治疗价值。对于干性AMD，其保护RPE细胞、减少脂褐素（A2E）积累的作用可能延缓疾病进展。对于湿性AMD，其抑制HIF1A-VEGFA轴的作用可作为抗VEGF疗法的辅助手段，可能减少抗VEGF抗体的注射频率或克服耐药性。

2. 糖尿病视网膜病变（DR）：DR是糖尿病常见的微血管并发症。高血糖诱导的氧化应激、炎症和VEGF上调是DR的核心病理机制。β-阿朴胡萝卜醛通过抑制NFKB1和HIF1A，可同时减轻炎症和异常血管新生，保护血-视网膜屏障。此外，其对神经视网膜的保护作用也可能有助于延缓DR早期的神经退行性变。

3. 视网膜色素变性（RP）：RP是一组遗传性视网膜退行性疾病，通常由RHO、RPE65或ABCA4等基因突变引起。β-阿朴胡萝卜醛作为类视黄醇类似物，可能通过调节视觉循环、充当分子伴侣或提供抗氧化保护，为某些类型的RP提供治疗选择。

挑战与未来方向

尽管前景广阔，β-阿朴胡萝卜醛的临床转化仍面临诸多挑战。

• 生物利用度：极低的水溶性和口服生物利用度是最大的瓶颈。未来的研究重点应放在开发高效的递送系统上，如纳米制剂、脂质体或前药设计。局部眼部给药（如玻璃体内注射或植入剂）可能是绕过全身吸收障碍的有效途径。
• 毒性与安全性：Ames试验的阳性信号需要高度警惕。必须进行全面的遗传毒性、生殖毒性和长期致癌性研究。此外，其高亲脂性可能导致在视网膜等靶组织中的蓄积毒性，需要建立长期给药的安全性窗口。
• 靶点选择性：多靶点作用既是优势也是风险。如何避免对正常生理过程（如正常的视觉循环和血管生成）的干扰，是实现精准治疗的关键。需要深入研究其在不同细胞类型和不同病理阶段的作用差异。
• 构效关系研究：目前对β-阿朴胡萝卜醛的构效关系认识有限。通过合成一系列结构类似物，研究醛基、共轭链长度和环己烯环修饰对活性和毒性的影响，有望发现活性更高、毒性更低的先导化合物。
• 临床研究：目前缺乏高质量的临床试验数据。未来需要设计严谨的随机对照试验，评估其在AMD或DR患者中的疗效和安全性。生物标志物（如视网膜厚度、VEGF水平、视觉功能）的监测将有助于客观评价其治疗效果。

结语

全反式-β-阿朴胡萝卜醛作为一种天然的阿朴类胡萝卜素，其化学结构兼具类胡萝卜素的疏水骨架和烯醛的反应活性。它不仅是食品工业中的色素，更是一种具有多效药理活性的天然产物。通过调控HIF1A、NFKB1、VEGFA、RPE65和ABCA4等多个与视网膜病变密切相关的分子靶点，β-阿朴胡萝卜醛在抗氧化、抗炎、抗血管新生和视觉循环调节方面展现出独特的潜力。然而，其极差的溶解度和潜在的遗传毒性等成药性缺陷，构成了从实验室走向临床应用的主要障碍。未来的研究需要在深入阐明其作用机制的基础上，重点攻克制剂学难题，并开展系统的毒理学与临床评价。随着纳米药物递送技术和眼科药物开发策略的不断进步，β-阿朴胡萝卜醛及其衍生物有望为视网膜病变这一全球性的致盲性疾病提供新的治疗思路和候选药物。对这类天然产物的深入研究，不仅有助于揭示类胡萝卜素代谢产物的生物学奥秘，也可能为药物化学家设计新型的多靶点眼科药物提供宝贵的天然模板。